2022狼疮肾炎的诊治现状与展望(全文)

2022狼疮肾炎的诊治现状与展望（全文）系统性红斑狼疮（SLE）是一种以机体广泛免疫异常和多器官损伤为特征的自身免疫疾病，而狼疮肾炎（LN）是SLE的常见且严重的并发症。在我国SLE的患病率约为30~70/10万人，近50%的SLE患者并发LN，肾活检则发现90%以上并发LN。LN的好发年龄在20~40岁，30岁左右为发病高峰。尽管目前我国LN治疗的完全缓解率已超过70%，但复发率仍较高，且有30%左右的患者会进展为终末期肾脏病（ESRD），同时LN也是SLE患者死亡的重要原因之一。因此，LN给患者的身心健康、日常生活以及家庭带来巨大影响。LN的诊治症状随着对SLE/LN病因及发病机制认识的深入，最近30年来，我国LN患者的预后得到了极大改善，LN患者的完全缓解率不断升高。来自中国国家肾脏疾病临床医学研究中心的回顾性研究结果显示，1994~1998年，LN患者的完全肾脏缓解率为37.4%，而2005~2010年期间则达到了72.9%；在此期间，LN患者的治疗方式也发生了一定变化。数据显示，使用吗替麦考酚酯（MMF）（10.6%Vs.20.9%）和多靶点（0.0%Vs.22.2%）的患者比例也增多了。然而，LN患者的长期预后仍不尽如人意。研究显示，不同LN病理分型患者的ESRD发生风险不同，其中V型的发生率最低，为3.3%，IV型的发生率最高，为14.9%，IV+V型的发生率也较高，为13.4%。同时，研究也发现患者的10年累积肾脏复发率仍然超过50%。而在世界范围内，LN患者确诊5年内进展至ESRD的比例在近30年期间无明显改善。英国数据显示，1986~2015年期间LN患者的死亡率有上升趋势，从1986~1995年的4.0%上升至2006~2015年的6.3%。此外，与不伴LN的SLE患者相比，LN患者激素和免疫抑制剂的使用比例较高，剂量也较大。激素和免疫抑制剂治疗有可能导致各种并发症，尤其是继发感染的风险明显增加，有数据表明，感染已经成为LN患者死亡的首要原因，特别是诱导治疗开始的前3个月是感染的高发期，临床需特别注意防治感染。关于SLE/LN诊断的更新历史上曾经有多个SLE的分类标准。2019年EULAR/ACR推出了目前最新的SLE分类标准，该标准包括10个分级域，22个不同权重的标准，总分达10分以上即可考虑诊断SLE，其敏感性达96.1%，特异性93.4%，是目前比较可靠的标准。关于LN的诊断，肾活检仍然是“金标准”。由于LN病理表现的多样性、可变性、临床与病理的不一致性、对治疗的反应性和治疗决策的影响以及可能存在的特殊病理改变，LN的肾活检非常重要。2021年KDIGO指南也指出，肾活检有助于确认诊断，评估活动性和慢性指数，为决策和预后提供信息。此外，及时的肾活检可加快治疗决策，从而降低不可逆肾脏损伤的风险。重复肾活检可发现治疗后仍发生肾脏病理进展的患者，指导后续治疗决策，减少肾脏复发。指南建议，对无禁忌症有肾损害的SLE患者应尽快行肾活检，必要时可以重复肾活检，以帮助诊断和治疗、减少复发、改善肾脏结局。LN的病理分型目前普遍采用的是2003年ISN/RPS的分型标准，2018年进行了修订，并参考NIH关于LN的活动和慢性化指数评分系统进行评分。需要注意的是，某些LN的特殊病理改变（如狼疮足细胞病、TMA、小管间质性肾炎、新月体性肾炎等）并不包括在该分型中，应重视并给予相应的处理。LN治疗各阶段中的临床需求在2022年1月至2月期间开展的一项线上调研在全国范围内招募了从事LN治疗的主任医师、副主任医师或5年以上治疗经验的主治医师（n=50），对中国肾内科医师的LN诊疗观念进行了调研分析。结果发现，不论是诱导治疗（首次确诊）、维持治疗还是再次诱导（复发）治疗，医生对现有治疗的总体满意度均不到50%。诱导治疗的总体满意度为28%，未满足的需求包括：在疾病控制（肾脏缓解）的同时，帮助医师尽快减少激素的使用剂量；能够保护肾脏，阻止或延缓肾功能恶化。维持性治疗的总体满意度为48%，未满足的需求包括：降低病死率，提高患者长期生存率；保护肾脏，阻止或延缓肾功能恶化。再次诱导的总体满意度为45%，未满足的需求包括：降低肾脏复发风险，降低复发率；保护肾脏，阻止或延缓肾功能恶化；持久控制临床症状和疾病活动。SLE/LN管理建议及治疗方案近年来强调SLE的达标治疗，已形成全球共识，LN治疗目标有5点：①控制疾病活动；②减少药物副作用；③减少器官损伤；④预防和减少复发；⑤提高患者生活质量。2021KDIGO指南对LN提出了5条建议，分别为：①对LN患者进行肾活检；②力求在诱导期尽早达到完全肾脏缓解；③长期维持治疗，预防复发和不良肾脏结局；④达到肾脏缓解后尽快减停药物，减少药物相关不良反应；⑤推荐常规治疗基础上加用生物制剂作为活动性增殖型LN患者的初始治疗方案。研究显示，不论是完全缓解还是部分缓解或者低疾病活动度，都能显著改善SLE患者的预后。2021年KDIGO指南指出，应争取在6~12个月内使LN患者达到完全肾脏缓解。诱导期达到完全缓解的LN患者，其10年生存率、肾脏存活率以及无ESRD生存率均更高。在达到完全肾脏缓解后，应长期维持治疗，预防复发和不良结局。增生性LN初始免疫抑制治疗+维持免疫治疗的总持续时间不应低于36个月。中国研究证实，若LN的治疗时间＜3年和肾脏复发是肌酐水平倍增、ESRD或死亡的独立危险因素。目前对LN的治疗主要仍是基于类固醇激素与免疫抑制剂的应用，HCQ和ACEI/ARB可以作为大多数LN患者的基础治疗。我国的LN指南强调基于肾脏病理类型选择治疗方案，激素联用免疫抑制剂（CTX、CNI、MMF、AZA、雷公藤、来氟米特等）可用于增殖性LN。对于Ⅳ+Ⅴ型LN，多靶点疗法（激素+MMF+TAC）效果更好。但这样的治疗方案部分患者反应差，且药物副作用严重（表1）。表1LN免疫抑制方案的选择备注：1.TMA：血栓性微血管病；2.MMF：吗替麦考酚酯；3.CNI：神经钙调蛋白抑制剂；4.IV-CYC：静脉注射环磷酰胺；5.TW：雷公藤多苷；6.AZA：硫唑嘌呤。值得注意的是，多靶点诱导和维持治疗有助于提高IV+V型LN的完全缓解率，显著优于经典治疗方案。此外，一些新型钙调蛋白抑制剂（CNI），如伏环孢素有利于LN治疗。在一项纳入了III、IV或V型LN患者的临床研究（n=357）中，伏环孢素组（23.7mg/次，2次/d）的患者在第52周时，达到完全肾脏应答的患者显著多于安慰剂组（41%Vs.23%，P＜0.0001）。SLE/LN发病机制的新认识及生物制剂在LN中的应用近年来，对SLE发病机制的研究取得了较大进展，其中B细胞、浆细胞及相关的细胞因子（如Blys/BAFF、IL-21、APRIL等）在SLE的发生发展中发挥重要作用，针对此类发病机制的治疗也取得了显著疗效。生物制剂的问世为LN的治疗增加了新的选择。目前B细胞靶向生物制剂已经写进了LN指南，如KDIGO指南推荐活动性LN患者可考虑在标准治疗的基础上添加生物制剂。在NOBILITY研究中，随访76周，无论是否可继续检测到B细胞，奥妥珠单抗（Obinutuzumab）治疗患者的完全肾脏缓解率、校正肾脏缓解率和总体肾脏缓解率均高于安慰剂组。BLISS-LN研究发现诱导期加用贝利尤单抗（针对Blys），年持续主要肾脏缓解的概率提高46%、实现肾脏完全缓解的优势比增加74%。但在CALIBRATE和BLISS-BELIEVE研究中，联合两种生物制剂（利妥昔单抗+贝利尤单抗）的治疗方案与单用利妥昔或贝利尤单抗治疗相比，未能显示更大优势，不论是第48周的肾脏缓解率，还是第52周实现疾病控制的患者比例，两种方案之间都无显著差异。泰它西普是一种新型的双靶点生物制剂，可同时靶向APRIL和BLyS。初步研究显示，泰它西普皮下注射240mg/周，在第4周时即可起效，在治疗第48周时，患者尿蛋白水平降低至接近0.5g/24h，并有继续下降的趋势。并且与安慰剂相比，在治疗48周时的SELENA-SLEDAI评分器官受累改善率亦有显著差异