溶栓的风险管理培训教材

溶栓的风险管理主要内容溶栓继发脑出血的分类和影响因素使用爱通立溶栓的利益和风险降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理主要内容溶栓继发脑出血的分类和影响因素使用爱通立溶栓的利益和风险降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理与溶栓相关的继发出血的分类表面出血（很常见），常为穿刺部位或血管损伤处出血。内出血为胃肠道（常见）、泌尿生殖道（常见）、后腹膜（不常见）、中枢神经系统（常见）或实质脏器出血（罕见）。>10%很常见不常见罕见<=0.01%非常罕见常见10%1%0.01%0.1%症状性颅内出血是有害的颅内出血的分类：症状性颅内出血（SICH)

可以出现新的神经功能缺损表现，病情加重，住院时间延长，导致残疾和死亡。

无症状性颅内出血(aSICH)颅内出血无明显不良影响，不影响患者预后状况。症状性颅内出血和无症状性颅内出血ECASSI试验中的出血定义：

HII型：梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血，无占位效应

HIII型：在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血，无占位效应

PHI型：不超过梗塞面积的30％的团块样出血，有轻度的占位效应

PHII型：超过梗塞面积的30％的较浓密的团块样出血，有显著的占位效应PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究显示，仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关脑梗塞病人发生自发性脑出血的特点时间：多出现在梗塞发生的5天以后。脑栓塞(ECI)继发自发性HI是在一周～二周。性状：多为斑点状或片状（多为梗塞后期），少数为血肿型（多为梗塞早期）。发生率：自发性出血转化约为5％脑梗塞病人发生自发性脑出血的可能原因闭塞血管再通：

ECI患者20天时血管自然再通率达到94.9%,第3，7，14天是再通率35％，60％，77％。早在1951年Fisher发现，栓塞比血栓形成更宜形成再通。

侧枝循环形成：

可能的解释：

脑梗塞，特别是大面积脑梗塞，以及脑水肿，使得梗塞周围毛细血管血管受压，缺血坏死，血管内皮细胞损伤，梗塞组织内的血管也有类似表现，待水肿消退，侧枝循环开放，闭塞血管再通，发生再灌注，已经发生坏死的血管暴露于正常的血压下，就会破裂出血。其他：梗塞的面积、部位、残存血流量、血压升高、高血糖应用溶栓剂后，

继发颅内出血风险增加的潜在因素血糖升高糖尿病病史(>22.2mmol/l)基线症状严重高龄治疗时间延迟既往有阿司匹林服药史既往有充血性心力衰竭病史纤溶酶原激活物抑制剂活性降低违背了NINDS协议

强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处。2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南继发性性脑出出血相相关因因素NIHSS评分分高———病病情严严重(>25)血小板板计数数低<100××106/l血管再再通所所需时时间较较长血糖水水平较较高>22.2mmol/lKidwellCS,etal.Stroke,2002,33:717-724继发性性脑出出血相相关因因素治疗前前早期期CT检查查已经经有低低密度度改变变的1高血压压2：SBP>180mmHg或或DBP>100mmHg年龄1：>75岁岁，症症状性性脑出出血随随年龄龄增加加而增增加，，年龄龄每增增加10岁岁，危危险性性增加加1.6倍倍。（说明明书上上是80岁岁）高血糖糖3：血糖糖增高高1mmol/l，，出血血转化化发生生率增增加7％1.TanneD,etal.Circulation,2002,105:1679-16852.WahlgrenN,etal.Stroke,2008,39;3316-33223.HackeW,etal.Lancet,2004,363:768-774继发性性脑出出血相相关因因素--溶溶栓药药物选选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA*2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗。（III类建议，证据水平C)中国脑血管病防治指南经过严格选择的<3H的AIS,应积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代继发性脑脑出血相相关因素素3~6h6h6~8h出血率<10%25%53%----------------------------------------------------------------------------剂量<0.95mg/kg，并并发严重重脑出血血的危险险较低，，随剂量增增加，出出血率增增加(说明书书上是0.9mg/kg计算算用量)LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297爱通立的的溶栓时时间和剂剂量主要内容容溶栓继发发脑出血血的分类类和影响响因素使用爱通通立溶栓栓的利益益和风险险降低溶栓栓后出血血和常见见症状恶恶化的相相关处理理爱通立溶溶栓会增增加出血血吗？所有的溶溶栓治疗疗都会增增加出血血的风险险(抗凝治治疗也是是如此））爱通立的的出血风风险要低低于尿激激酶4/22(18%)、链链激酶尽管爱通通立比安安慰剂有有更多的的症状性性出血率率，但是是没有增增加病死死率。同同时恢复复良好的的比率要要高于安安慰剂组组。3小时时间窗Placebor-tPADelta 症状性颅内出血1.1% 5.8% +4.7%恢复良好（mRS0,1)

NINDS(<3h)

ECASSIII(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%合计＋20.2％＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%所有的继继发性脑脑出血都都和爱通通立有关关吗？溶栓继发发的症状状型颅内内出血多多发生在在最初的的4小时内内溶栓36小时后后，继发发溶栓出出血的可可能极低低(ECASSIII显示示SICH大多多发生在在12～～36小小时）自发性出出血转化化各个大型型临床试试验2007美国国成人缺血性性卒中早期治疗指南南爱通立溶栓中中的继发性脑脑出血比率NINDSCHSICHmortalityrtPA10.58%6.4%17%Placebo3.53%0.64%21%---------------------------------------------------------------------------SITS-mostCHSICHmortalityrtPA?8.5%15.5%Rct?8.6%17.3%SITS-most按按试验方案的的定义SICH为1.7%；Cochrane/NINDS定义，7天时SICH7.3％---------------------------------------------------------------------------ECASSIIICHSICHmortalityrtPA27.0%2.4%7.7%Placebo17.6%0.2%8.4%爱通立溶栓栓中的继发发性脑出血血比率STARS试验：美美国57个医疗中中心,389名名患者，SICH：：3.3％--------------------------------------------------------------------------------------CASES试验：加加拿大60个医学学中心,1132名患者：：SICH：4.6％--------------------------------------------------------------------------------------2008年年美美国国缺缺血血性性卒卒中中的的抗抗栓栓治治疗疗和和溶溶栓栓治治疗疗：：关于于临临床床实实践践中中使使用用tPA的的最最大大的的多多中中心心报报告告指指出出：：用用前前瞻瞻性性和和回回顾顾性性调调查查分分析析1205名名患患者者的的症症状状性性颅颅内内出出血血发发生生率率为为6％％-------------------------------------------------------------------------------------------------中华华神神经经科科杂杂志志，，2006，，39卷卷，，10期期：：679－－683CHSICHmortalityrtPA0.9mg/kg10.29%1.47%11.76％％rtPA0.7mg/kg7.79%2.60%10.39％％Placebo0018.03％％以TCD监监测测血血管管再再通通情情况况，，以以TIBI标标准准评评价价血血管管再再通通，，评评价价时时间间为为130±±40min，，发发现现应应用用爱爱通通立立溶溶栓栓的的患患者者，，血血管管完完全全再再通通4/113(3.5%)和和部部分分再再通通4/109(4%)的的症症状状性性颅颅内内出出血血发发生生率率比比不不通通18/135(13%)的的患患者者少少。。**TIBI共共0－－5分分，0－1表示示无血血流－－微小小血流流，对对应于于MCA主主干完完全的的梗阻阻。2－－3，，表示示园钝钝型－－衰减减型，，对应应于MI-MCA远远端的的梗阻阻，4，，表示示狭窄窄型，，在远远期再再通中中的狭狭窄.5，，表示示正常常血流流。**M.saqqur,etal.SymptomaticintracerebralhemorrhageandrecanalizationAfterIVrtPA.Neurology,2008,71:17;1304-1321多元回回归统统计分分析显显示:早期和和完全全的血血管再再通患患者有有着低低的症症状型型脑出出血发发生率率。主要内内容溶栓继继发脑脑出血血的分分类和和影响响因素素使用爱爱通立立溶栓栓的利利益和和风险险降低溶溶栓后后出血血和常常见症症状恶恶化的的相关关处理理如何减减少继继发性性脑出出血血液学学检查查:凝凝血血功能能；血血常规规：血血小板板计数数正常常；肝肝功能能；肾肾功能能；血血糖病情严严重程程度评评价：：NHISS>25分或或昏迷迷为禁禁忌年龄应应该<75岁剂量不不能超超过0.9mg/kg称体重重，准准确计计算所所需药药量溶栓后后24小时时内不不用抗抗血小小板药药物和和抗凝凝药物物询问相相关病病史，，排除除ACT禁禁忌症症(一一)出血性性药物物服用用史：如华华法林林，肝肝素严重的的肝、、肾病史：包括肝肝功能能衰竭竭、肝肝硬变变、门门静脉脉高压压(食食管静静脉曲曲张)及活活动性性肝炎炎出血性性疾病病史：目目前或或近期期有严严重的的或危危险的的出血血；已已知出出血体体质；；脑出出血史史；蛛蛛网膜膜下腔腔出血血史；；最近近3个个月有有胃肠肠溃疡疡史，，食管管静脉脉曲张张、动动脉瘤瘤或动动脉/静脉脉畸形形史；；出出血倾倾向的的肿瘤瘤；；中枢枢神经经系统统病变变史(如肿肿瘤、、动脉脉瘤））；尽尽管CT扫扫描未未显示示异常常，仍仍怀疑疑蛛网网膜下下腔出出血；；泌尿道出出血史，，出血性性视网膜膜炎外伤、手手术、动动脉穿刺刺史：

颅内内或椎管管内手术术；最近近(10天内)曾进行行有创的的心外按按压、分分娩或非非压力性性血管穿穿刺(如如锁骨下下或颈静静脉穿刺刺)；最最近3个个月内有有严重的的创伤或或大手术术询问相关关病史，，排除ACT禁禁忌症(二)炎症性疾疾病史：急性胰胰腺炎，，细菌性性心内膜膜炎，心心包炎，，活动性性肝炎脑卒中情情况：脑卒中发发作时伴伴随癫痫痫发作；；有脑脑卒中史史并伴有有糖尿病病；近近3个月月内有脑脑卒中发发作；实验室检检查：

血小小板计数数低于100××109/L；；SBP>185mmHg或或DBP110mmHg，或或需要强强力(静静脉内用用药)治治疗手段段以控制制血压；；血糖低低于2.8mmol/L(50mg/dl)或或高于22.2mmol/L(400mg/dl)；CT扫扫描显示示有颅内内出血迹迹象；年龄：不能用用于18岁以下下及80岁以上上对阿替普普酶或其其他组分分过敏溶栓时间间：时间窗窗>3小小时；或无法确确知症状状发作时时间怀疑为TIA或或严重的的脑梗塞塞：

开始始静脉滴滴注治疗疗前神经经学指征征不足或或症状迅迅速改善善；经临临床(NIHSS>25)和和/或影影像学检检查评定定为严重重脑卒中中溶栓中的的特殊情情况心源性栓栓塞不是是禁忌症症。据报道*用rt-PA和尿激激酶治疗疗的心源源性栓塞塞患者与与非心源源性栓塞塞患者相相比，完完全再通率(TIMI3)偏低低（22%Vs.44%)。。3月时时预后不不良(mRS≧≧3）患患者增加加（59％VS.37%)，出血血转化的的发生率率增加（（44％％VS.23%)。*CharacteristicsofCardioembolicstrokeinresponsetothrombolytictreatment.stroke,2008,39,abstrP116月经期妇女女——相对对禁忌症(天坛医院院经验)妊娠和哺乳乳期妇女———绝对禁禁忌症(天天坛医院经经验)如何减少其其他出血事事件开放肘正中中静脉两条输液通道，，静脉留置置针；切忌忌为取血化化验反复穿穿刺密切监测血血压溶栓后24小时尽量量避免中心心静脉置管管和动脉穿穿刺溶栓后24小时尽量量避免留置置鼻饲管溶栓时或结结束后30分钟内尽尽量避免留留置导尿管管静脉或动脉脉穿刺点出出血－压迫迫止血血压升升高－－颅内内出血血可能能血压下下降，，伴休休克－－胃肠肠道/腹腔内内出血血可能能症状性性颅内内出血血处理理：输输血，，凝血血功能能检查查，请请神经经外科科和血血液科科会诊诊，凝凝血功功能障障碍获获得纠纠正后后才可可以考考虑外外科手手术，，否则则按原原发性性脑出出血处处理输血治治疗：：可以以输4单位的的袋装装红细细胞；；4单位的的冷沉沉淀或或新鲜鲜冷冻冻血浆浆（每每袋100毫升，，提前前40分钟通通知血血库，，需解解冻））；1单位的的血小小板（（特别别是近近期使使用过过抗血血小板板治疗疗的））溶栓后后症状状常见见恶化化及处处理出血转转化脑梗死死复发脑水肿肿原梗死死进展癫痫低血压压感染低血糖糖抗凝/抗血小小板治治疗过敏性性休克克：ABC原则放放在首首位；；肾上上腺素素治疗疗；可可以考考虑使使用激激素和和抗组组胺药药物；；扩容容治疗疗，维维持收收缩压压>110mmHg内出血血：输输血血；输输液；；纠正正凝血血功能能障碍碍，可可以输输全血血或新新鲜冷冷冻血血浆、、冷沉沉淀、、血小小板抗癫痫痫治疗疗静脉输输高张葡萄萄糖脱水治治疗清除自自由基基抗感染染抗休克克评价新新发的的神经经功能能缺损损安排急急诊CT血液学学方面面检查查：凝凝血相相纤维维蛋白白原，，PT，APTT，，血小小板功功能溶栓后后的监监测应用rt-PA溶栓栓下列列情况况，停停止输输注出现：：过敏反反应：：显著的的低血血压,血管管性水水肿导导致部部分气气道梗梗阻约1.3％％发生生舌源源性水水肿服服用用ACEI降压压药的的患者者发生生危险险增加加团团注后后每15分分钟监监测一一次，，注射射结束束后风风险消消失神经功功能恶恶化：：意识水水平下下降(GCS眼眼/运运动评评分下下降2分））病病情加加重（（NHISS评评分增增加4分））血压升升高>185/110mmHg,持续续存在在或伴伴随神神经功功能恶恶化严重的的全身身出血血胃肠道道出血血、腹腹腔内内出血血所有的的溶栓栓治疗疗都会会增加加出血血的风风险溶栓治治疗是是目前前所有有指南南推荐荐的急急性缺缺血性性梗塞塞最有有效的的治疗疗方法法尽管爱爱通立立比安安慰剂剂有更更多的的症状状性颅颅内出出血率率（＋＋4.7%），，但是是没有有增加加病死死率（（－3.0%））。同同时恢恢复良良好的的比率率要高高于安安慰剂剂组(<3小时时,+13％;3-4.5小小时,＋7.2%,合计计＋20.2％％)。。血管再通率率：完全再再通32％％，部分再再通率29％，合计计61％严格遵守方方案和用药药经验对保证正确确的应用和和足够的安安全起重要要作用总结谢谢爱通立®爱通立，快快速可靠的的溶栓剂爱通立，有有效改善神神经功能爱通立，明明显改善脑脑梗塞预后后瞬间溶栓，，生机再现现与溶栓相关关的继发性性出血的分分类及相关关问题爱通立溶栓栓中的继发发性脑出血血比率继发性脑出出血相关因因素如何减少继继发性脑出出血溶栓后症状状恶化的处处理爱通立的作作用机理一种存在于于血管内皮皮的丝氨酸酸蛋白酶有相对的血血栓纤维蛋蛋白亲和性性和选择性性静脉应用时时，在循环环系统中呈呈相对非活活性状态rt-PA重组组织型纤溶酶原激活剂纤溶酶原-----------纤溶酶纤维蛋白特异性爱通立®爱通立对凝凝血系统的的影响到底底有多大100mg循环中纤维蛋白原纤溶酶原α-2-抗纤溶酶减少至60%