抗胆碱药-drugs课件

第二节抗胆碱药

Anticholinergicdrugs胆碱受体拮抗剂作用

－－阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗

－－胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态抗胆碱药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂（N1）神经肌肉阻断剂（N2）神经节阻断剂在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体

－－稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递

－－降低血压治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）神经肌肉阻断剂与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合

－－阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递

－－骨骼肌松弛作用

－－（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药一、M受体拮抗剂分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物

硫酸阿托品

合成M受体拮抗剂

溴丙胺太林历史历史悠久的药物（毒物）

－－颠茄

－－曼陀罗

－－莨菪（天仙子）1831年分离1880年阐明结构硫酸阿托品AtropineSulphate

具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。莨菪烷（Tropine）椅式构象船式构象有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。莨菪碱（－）－莨菪碱（天仙子胺）

－－即（－）－莨菪酸与莨菪醇形成的酯外消旋体Atropine是莨菪碱的外消旋体

－－莨菪碱在分离提取过程中极易消旋化抗胆碱活性主要来自S（－）－莨菪碱托品酸的立体化学托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。抗胆碱活性主要来源于S(－)－莨菪碱左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大。所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。Atropine全合成理化性质1.碱性2.水解性3.鉴别反应阿托品水解性碱性时易水解

－－成莨菪醇和消旋莨菪酸

－－遇碱性药物（如硼砂）可引起分解酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定

－－pH3.5～4.0最稳定鉴别反应1.Vitali反应2.重铬酸钾氧化3.生物碱显色剂和沉淀剂阿托品的半合成类似物

溴甲阿托品

异丙托溴铵atropinemethobromideipratropiumbromide后马托品homatropine季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳东莨菪碱的类似物甲溴东莨菪碱氧托溴胺丁溴东莨菪碱噻托溴胺2.合成M受体拮抗剂药理作用广泛，常引起多种不良反应对阿托品结构改造的目标

－－寻找选择性高、作用强、毒性低

－－具有新适应症的合成抗胆碱药药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式阿托品合成M受体拮抗剂的构效关系R1和R2为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵

奥芬溴铵合成M受体拮抗剂的构效关系X是酯键-COO-，氨基醇酯类

X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类

X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类合成M受体拮抗剂的构效关系氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。M胆碱受体拮抗剂的共同特征分子一端有正离子基团另一端为较大的环状基团两者被一个一定长度的结构单元连接特定位置上的羟基，增加与受体的结合M受体拮抗剂与激动剂的比较通过含氮的正离子部分与受体的负离子部位结合分子中其它部分与受体附加结合产生拮抗性与激动性的区别代表药物：溴丙胺太林季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林的合成3.M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕

otenzepad喜巴辛himbacineM2

，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂索利那新solifenacin达非那新darifenacinM3

，治疗尿频、尿失禁咪达那新

imidafenacin二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。琥珀酰胆碱用于气管插管、气管镜、食管镜等短时的小手术，也可作全麻时的辅助药，使在较浅麻醉下骨骼肌完全松弛，从而减少全麻药的用量，以提高外科手术的安全性。肌松药在临床麻醉中的作用麻醉的深度达三期一级时，肌肉张力正常；达三期二级时，开始松弛；只有达到三期三级时，方可显著地松弛，以满足气管插管的需要；而深达三期四级时，才能完全松弛。避免了深全麻带来的危害，扩大了对麻醉药的选择，提高了控制呼吸的质量。非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。右旋氯筒箭毒碱第一个非去极化型肌松药，作用较强

－－全麻辅助用药、胸腹部手术和气管插管等-——麻痹呼吸肌注射液多用于腹部外科手术

－－重症肌无力和支气管哮喘者忌用

－－应用前须做好急救准备合成N2胆碱受体拮抗剂四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。非去极化型肌松作用强度高，起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。结构特点分子内对称双季铵结构季铵氮原子的位上有吸电子基团取代以两个酯键相连接阿曲库铵的主要代谢方式a:Hofmann消除反应b:酯水解反应软药药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被成为“软药”。避免对肝、肾酶代谢的依赖性解决了蓄积中毒的问题阿曲库铵的同型药物Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺顺阿曲库铵（CisatracuriumBesilate）活性最强，为AtracuriumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。阿曲库铵的同型药物多库氯铵（doxacuriumchloride）和米库氯铵（mivacuriumchloride），前者起效稍慢（4~6min），维持长（90~120min），为一长效药物；而后者起效快（2~4min），维持短（12~18min），为一短效药物。两者均较安全。泮库溴铵PancuroniumBromide结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。肌松作用较高，起效时间（4~6min），持续时间（120~180min），无神经节阻滞作用，不促进组