沈阳药科大学药剂学第四章固体制剂

第四章固体制剂

第一节

概

述

片剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→药物从小颗粒中溶出──→胃肠液中的药物溶液──→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环──→分布于各个组织器官──→发挥治疗作用对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶囊剂等）来说，下述Noyes－Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt=kSCs（4-1）式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数；S──溶出质点暴露于介质的表面积；Cs──药物的溶解度。①可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。

②制备研磨混合物③制成固体分散物：④吸附于“载体”后压片第二节

散

剂

散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法：①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。散剂具有以下一些特点：①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。散剂的制备

物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存粉碎与过筛

（1）研钵一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，（2）球磨机在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。（3）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。由于粉碎过程中高压气流（170kPa～2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量，混合合与与分分剂剂量量①组组分分的的比比例例②组分分的密密度性性质质相同同、密密度基基本一一致的的二种种药粉粉容易易混匀匀，但但若密密度差差异较较大时时，应应将密密度小小（质质轻））者先先放入入混合合容器器中，，再放放入密密度大大（质质重））者，，这样样可避避免密密度小小者浮浮于上上面或或飞扬扬，密密度大大沉于于底部部而不不易混混匀。。③组分分的吸吸附性性与带带电性性因混合合摩擦擦而带带电的的粉末末常阻阻碍均均匀混混合，，通常常可加加少量量表面面活性性剂克克服，，也有有人用用润滑滑剂作作抗静静电剂剂④含液液体或或易吸吸湿性性的组组分散散剂剂中若若含有有这类类组分分，应应在混混合前前采取取相应应措施施，方方能混混合均均匀。。.如含含结晶晶水（（会因因研磨磨放出出结晶晶水引引起湿湿润）），则则可用用等摩摩尔无无水物物代替替；b.若若是吸吸湿性性很强强的药药物（（如胃胃蛋白白酶等等），，则可可在低低于其其临界界相对对湿度度条件件下，，迅速速混合合，并并密封封防潮潮包装装；c.若若组分分因混混合引引起吸吸湿，，则不不应混混合，，可分分别包包装。。⑤含可可形成成低共共熔混混合物物的组组分将将二种种或二二种以以上药药物按按一定定比例例混合合时，，在室室温条条件下下，出出现的的润湿湿与液液化现现象，，称做做低共共熔现现象。。二、散散剂的的质量量要求求（一））均匀匀度取供试试品适适量置置光滑滑纸上上平铺铺约5cm2，将其其表面面压平平，在在亮处处观察察，应应呈现现均匀匀色泽泽，无无花纹纹、色色斑。。（二））水分分取供试试品照照水分分测定定法测测定，，除另另有规规定外外，不不得超超过9.0%。。（三））装量量差异异（四））吸湿湿性当空气气中的的水蒸蒸气分分压大大于药药物粉粉末本本身产产生的的饱和和水蒸蒸气压压时，，固体体药物物粉末末将吸吸附水水分子子，这这种现现象一一般称称为吸吸湿。。药物的的这种种吸湿湿特性性可用用吸湿湿平衡衡曲线线来表表示，，即先先求出出药物物在不不同湿湿度下下的（（平衡衡）吸吸湿量量，再再以吸吸湿量量对相相对湿湿度作作图，，即可可绘出出吸湿湿平衡衡曲线线图4-1水水溶性性药物物的吸吸湿平平衡曲曲线1-尿素2-枸橼酸酸3-酒石酸酸4-对氨基基水杨杨酸钠钠图4-2非非水溶溶性药药物（（或辅辅料））的吸吸湿平平衡曲曲线1-合合成硅硅酸铝铝2-淀淀粉3-硅酸酸镁4-天然然硅酸酸铝5-氧化化镁6-白陶陶土7-滑滑石如图4-1、图图4-2，，它们们分别别表示示了水水溶性性、非非水溶溶性药药物（（或辅辅料））的吸吸湿平平衡曲曲线。。水溶性性药物物在相相对湿湿度较较低的的环境境下，，几乎乎不吸吸湿，，而当当相对对湿度度增大大到一一定值值时，，吸湿湿量急急剧增增加，，一般般把这这个吸吸湿量量开始始急剧剧增加加的相相对湿湿度称称为临临界相相对湿湿度（（Criticalrelativehumidity，，CRH）），水水溶性性药物物均有有固定定的CRH值几种种水水溶溶性性药药物物混混合合后后，，其其吸吸湿湿性性有有如如下下特特点点：：“混混合合物物的的CRH约约等等于于各各药药物物CRH的的乘乘积积，，即即CRHAB≈CRHA×CRHB，而而与与各各组组分分的的比比例例无无关关””。。此即即所所谓谓Elder假假说说，，它它不不适适用用于于有有相相互互作作用用或或有有共共同同离离子子影影响响的的药药物物。。测定定CRH有有如如下下意意义义：：①CRH值值可可作作为为药药物物吸吸湿湿性性指指标标，，一一般般CRH愈愈大大，，愈愈不不易易吸吸湿湿；；②控控制制生生产产、、贮贮藏藏的的环环境境条条件件，，应应将将生生产产以以及及贮贮藏藏环环境境的的相相对对湿湿度度控控制制在在药药物物CRH值值以以下下以以防防止止吸吸湿湿；；③为为选选择择防防湿湿性性辅辅料料提提供供参参考考，，一一般般应应选选择择CRH值值大大的的物物料料作作辅辅料料。。非水水溶溶性性药药物物吸吸湿湿平平衡衡曲曲线线变变化化缓缓慢慢，，无无特特定定的的CRH值值，，仅是是药药粉粉表表面面吸吸附附水水蒸蒸气气所所致致，，所以以水水不不溶溶性性药药物物组组成成的的混混合合物物料料的的吸吸湿湿量量具具有有加加和和性性。。第三三节节胶囊剂胶囊囊剂剂（（Capsules））系系指指将将药药物物填填装装于于空空心心硬硬质质胶胶囊囊中中或或密密封封于于弹弹性性软软质质胶胶囊囊中中而而制制成成的的固固体体制制剂剂，，构成成上上述述空空心心硬硬质质胶胶囊囊壳壳或或弹弹性性软软质质胶胶囊囊壳壳的的材材料料（（以以下下简简称称囊囊材材））都都是是明明胶胶、、甘甘油油、、水水以以及及其其它它的的药药用用材材料料，，但各各成成分分的的比比例例不不尽尽相相同同，，制制备备方方法法也也不不同同。。①硬硬胶胶囊囊剂剂（（Hardcapsules））是是将将一一定定量量的的药药物物（（或或药药材材提提取取物物））及及适适当当的的辅辅料料（（也也可可不不加加辅辅料料））制制成成均均匀匀的的粉粉末末或或颗颗粒粒，，填填装装于于空空心心硬硬胶胶囊囊中中而而制制成成。。②软软胶胶囊囊剂剂（（Softcapsules））是是将将一一定定量量的的药药物物（（或或药药材材提提取取物物））溶溶于于适适当当辅辅料料中中，，再再用用压压制制法法（（或或滴滴制制法法））使使之之密密封封于于球球形形或或橄橄榄榄形形的的软软质质胶胶囊囊中中。。③肠肠溶溶胶胶囊囊剂剂（（Entericcapsules））它它实实际际上上就就是是硬硬胶胶囊囊剂剂或或软软胶胶囊囊剂剂中中的的一一种种，，只只是是在在囊囊壳壳中中加加入入了了特特殊殊的的药药用用高高分分子子材材料料或或经经特特殊殊处处理理，，所以以它它在在胃胃液液中中不不溶溶解解，，仅仅在在肠肠液液中中崩崩解解溶溶化化而而释释放放出出活活性性成成份份，，达达到到一一种种肠肠溶溶的的效效果果，，故故而而称称为为肠肠溶溶胶胶囊囊剂剂。。胶囊囊剂剂具具有有如如下下一一些些特特点点①能能掩掩盖盖药药物物不不良良嗅嗅味味、、提提高高稳稳定定性性：：②药药物物的的生生物物利利用用度度较较高高：：③可可弥弥补补其其它它固固体体剂剂型型的的不不足足：：④可可延延缓缓药药物物的的释释放放和和定定位位释释药药：：若填填充充的的药药物物是是水水溶溶液液或或稀稀乙乙醇醇溶溶液液，，会会使使囊囊壁壁溶溶化化；；若填填充充风风化化性性药药物物，，可可使使囊囊壁壁软软化化；；若填填充充吸吸湿湿性性很很强强的的药药物物，，可可使使囊囊壁壁脆脆裂裂。。由于于胶胶囊囊壳壳溶溶化化后后，，局局部部药药量量很很大大，，因因此此易易溶溶性性的的刺刺激激性性药药物物也也不不宜宜制制成成胶胶囊囊剂剂二、硬硬胶囊囊剂1．空胶囊囊的组组成明胶是是空胶胶囊的的主要要成囊囊材料料，是是由骨骨、皮皮水解解而制制得的的（由由酸水水解制制得的的明胶胶称为为A型型明胶胶，等等电点点pH7～～9；；由碱碱水解解制得得的明明胶称称为B型明明胶，，等电电点pH4.7～5.2），，以骨骼骼为原原料制制得的的骨明明胶，，质地地坚硬硬，性性脆且且透明明度差差；以猪皮皮为原原料制制得的的猪皮皮明胶胶，富富有可可塑性性，透透明度度很好好。为兼顾顾囊壳壳的强强度和和塑性性，采采用骨骨、皮皮混合合胶较较为理理想为增加加韧性性与可可塑性性，一一般加加入增增塑剂剂如甘甘油、、山梨梨醇、、CMC－－Na、HPC、油油酸酰酰胺磺磺酸钠钠等；；为减小小流动动性、、增加加胶冻冻力，，可加加入增增稠剂剂琼脂脂等；；对光敏敏感药药物，，可加加遮光光剂二二氧化化钛（（2%～3%））；为美观观和便便于识识别，，加食食用色色素等等着色色剂；；为防止止霉变变，可可加防防腐剂剂尼泊泊金等等。空胶囊囊制备备工艺艺溶胶→→蘸胶胶（制制坯））→干干燥→→拔壳壳→切切割→→整理理，一般由由自动动化生生产线线完成成，生产环环境洁洁净度度应达达1000O级级，温温度10℃℃～25℃℃，相相对湿湿度35%～45%。为了以以便识识别，，空胶胶囊壳壳上还还可用用食用用油墨墨印字字。空胶囊囊的规规格空胶囊囊号数数012345容积（（ml）0.750.550.400.300.250.15硬胶囊囊剂的的制备备工艺艺1.物物料料的处处理与与填充充若纯药药物粉粉碎至至适宜宜粒度度就能能满足足硬胶胶囊剂剂的填填充要要求，，即可可直接接填充充，但多数数药物物由于于流动动性差差等方方面的的原因因，均均需加加一定定的稀稀释剂剂、润润滑剂剂等辅辅料才才能形形成满满足填填充（（或临临床用用药））的要要求。。一般可可加入入蔗糖糖、乳乳糖、、微晶晶纤维维素、、改性性淀粉粉、二二氧化化硅、、硬脂脂酸镁镁、滑滑石粉粉、HPC等改改善物物料的的流动动性或或避免免分层层。也可加加入辅辅料制制成颗颗粒后后进行行填充充三、软软胶囊囊剂（一））软胶胶囊剂剂的组组成与与质量量控制制软胶囊囊的囊囊壳是是由明明胶、、增塑塑剂、、水三三者所所构成成的，，其重重量比比例通通常是是，干干明胶胶：干干增塑塑剂：：水=1：：0.4～～0.6：：1（（常用用的增增塑剂剂有甘甘油、、山梨梨醇或或二者者的混混合物物）。。软胶囊囊的囊囊壁具具有可可塑性性与弹弹性是是软胶胶囊剂剂的特特点，，也是是该剂剂型成成立的的基础础由于在在软胶胶囊的的制备备中以以及在在放置置过程程中仅仅仅是是水分分的损损失l．所所包药药物与与附加加剂对对软胶胶囊剂剂质量量的影影响由于软软质囊囊材以以明胶胶为主主，因因此对对蛋白白质性性质无无影响响的药药物和和附加加剂均均可填填充，，如各各种油油类和和液体体药物物、药药物溶溶液、、混悬悬液和和固体体物。。但应注注意：：液体体药物物若含含水5%或或为水水溶性性、挥挥发性性、小小分子子有机机物，，如乙乙醇、、酮、、酸、、酯等等，能能使囊囊材软软化或或溶解解；醛醛可使使明胶胶变性性，因因此，，均不不宜制制成软软胶囊囊。液态药药物pH以以2.5～～7.5为为宜，，否则则易使使明胶胶水解解或变变性，，导致致泄漏漏或影影响崩崩解和和溶出出，可可选用用磷酸酸盐、、乳酸酸盐等等缓冲冲液调调整。。2．所所包药药物为为混悬悬液时时对胶胶囊大大小的的影响响软胶囊囊剂多多为固固体药药物粉粉末混混悬在在油性性或非非油性性（PEG400等等）液液体介介质中中包制制而成成为便便于成成型，，一般般要求求尽可可能小小一些些。为求得得适宜宜的软软胶囊囊大小小，可可用““基质质吸附附率””（baseadsorption）来来计算算，即即1g固体体药物物制成成（填填充软软胶囊囊用））的混混悬液液时所所需液液体基基质的的克数数，可可按下下式计计算之之：基基质吸吸附率率=基基质重重量/固体体重量量。（二））软胶囊囊剂的的制备备方法法1．滴滴制法法滴制法法由具具双层层喷头头的滴滴丸机机（见见图4-4）完完成。。以明明胶为为主的的软质质囊材材（一一般称称为胶胶液））与被被包药药液，，分别别在双双层喷喷头的的外层层与内内层以以不同同速度度喷出出，使定量量的胶胶液将将定量量的药药液包包裹后后，滴滴入与与胶液液不相相混溶溶的冷冷却液液中，，由于于表面面张力力作用用使之之形成成球形形，并并逐渐渐冷却却、凝凝固成成软胶胶囊，，如常常见的的鱼肝肝油胶胶丸等等。滴制中中，胶胶液、、药液液的温温度、、喷头头的大大小、、滴制制速度度、冷冷却液液的温温度等等因素素均会会影响响软胶胶囊的的质量量，应应通过过实验验考查查筛选选的适适宜的的工艺艺技术术条件件。软胶囊囊(胶胶丸)滴制制法生生产过过程示示意1．压制法法压制法法是将将胶液液制成成厚薄薄均匀匀的胶胶片，，再将将药液液置于于两个个胶片片之间间，用用钢板板模或或旋转转模压压制软软胶囊囊的一一种方方法，，目前生生产上上主要要采用用旋转转模压压法，，旋转转模压压法制制囊机机及模模压过过程参参见图图4-5（（模具具的形形状可可为椭椭圆形形、球球形或或其它它形状状）。。自动旋旋转轧轧囊机机旋转转模压压示意意图四、胶胶囊剂剂的质质量要要求（一））外观（二））水分硬胶囊囊剂内内容物物的水水分，，除另另有规规定外外，不不得超超过9.0%。。（三））装量差差异（四））崩解度度与溶溶出度度五、包包装储储存对对质量量的影影响及及实例例一般来来说，，高温温、高高湿（（相对对湿度度＞60%）对对胶囊囊剂可可产生生不良良的影影响，，不仅仅会使使胶囊囊吸湿湿、软软化、、变粘粘、膨膨胀、、内容容物结结团，，而且且会造造成微微生物物滋生生。因此，，必须须选择择适当当的包包装容容器与与贮藏藏条件件。一般应应选用用密封封性能能良好好的玻玻璃容容器、、透湿湿系数数小的的塑料料容器器和泡泡罩式式包装装，在在<25℃、、相对对湿度度<60%的的干燥燥阴凉凉处，，密闭闭贮藏藏。第四节节片剂（一））片剂剂的概概念和和特点点片剂（（Tablets）是是指药药物与与辅料料均匀匀混合合后压压制而而成的的片状状制剂剂，它它是现现代药药物制制剂中中应用用最为为广泛泛的重重要剂剂型之之一，，其外外观既既有圆圆形的的，也也有异异形的的（如如：长长胶囊囊形、、三角角形等等）。。从上述述片剂剂的概概念中中可以以明显显的看看出片片剂的的特点点：第一，，片剂剂是将将药物物粉末末（或或颗粒粒）加加压而而制得得的一一种密密度较较高、、体积积较小小的固固体制制剂，，其运运输、、贮存存及携携带、、应用用都比比较方方便，，这正正是片片剂突突出的的特点点之一一；第二，，片剂剂生产产的机机械化化、自自动化化程度度较高高，因因而产产品的的性状状稳定定，剂剂量准准确，，成本本及售售价都都较低低；第三，，如下下所述述，可可以制制成不不同类类型的的各种种片剂剂，例例如：：分散散（速速效））片、、控释释（长长效））片、、肠溶溶包衣衣片、、咀嚼嚼片及及口含含片等等，也也可以以制成成两种种或两两种以以上药药物的的复方方片剂剂，从从而满满足临临床医医疗或或预防防的不不同需需要。。（二））片剂剂的分分类l．普普遍压压制片片（Compressedtablets））普遍压压制片片是药药物与与辅料料混合合压制制而成成的、、未包包衣的的普通通片剂剂（与与下述述的包包衣片片相对对而言言，亦亦称其其为素素片或或片芯芯），，如磺磺胺嘧嘧啶片片、复复方乙乙酰水水杨酸酸片等等，片片重一一般为为0.1g～～0.5g，服服用时时以水水送下下，经经胃肠肠道吸吸收而而发挥挥其治治疗作作用。。2包包衣片片（Coatedtablets））包衣片片是在在上述述普遍遍压制制片的的外表表面包包上一一层衣衣膜的的片剂剂，（1））糖衣衣片（（Sugarcoatedtablets）（（2）薄薄膜衣衣片（（Filmcoatedtablets））（3））肠溶溶衣片片（Entericcoatedtablets））3．泡腾片片（Effervescenttablets））泡腾片片是含含有泡泡腾崩崩解剂剂的片片剂。。2．咀嚼片片（Chewabletablets））4咀咀嚼嚼片是在口口中嚼嚼碎后后再咽咽下去去的片片剂，，5．多层片片（Multilayertablets））多层片片是指指由两两层或或多层层构成成的片片剂，，一般般由两两次或或多次次加压压而制制成，，每层层含有有不同同的药药物或或辅料料，6．分散片片（Dispersibletablets）分散片片是遇遇水迅迅速崩崩解并并均匀匀分散散的片片剂（（在21℃℃±1℃的的水中中3分分钟即即可崩崩解分分散并并通过过180μμm孔孔径的的筛网网），，7．舌下片片（Sublingualtablets））舌下片片是指指专用用于舌舌下或或颊腔腔的片片剂，，药物物通过过口腔腔粘膜膜的快快速吸吸收而而发挥挥速效效作用用。8．口含片片（Buccaltablets））口含片片是指指含在在口腔腔内缓缓缓溶溶解而而发挥挥治疗疗作用用的片片剂，，可在在局部部产生生较高高的药药物浓浓度从从而发发挥较较好的的治疗疗作用用，9．植入片片（Implanttablets）植入片片是指指埋植植到人人体皮皮下缓缓缓溶溶解、、吸收收的片片剂，，一般般长度度不大大于8mm的圆圆柱体体，灭灭菌后后单片片避菌菌包装装；10．．溶液液片（（Solutiontablets）溶液片片是指指临用用前加加水溶溶解成成药物物溶液液后而而使用用的片片剂11．．缓释释片（（Sustainedreleasetablets）或或控释释片（（Controlledreleasetablets））缓释片片（或或控释释片））是指指能够够延长长药物物作用用时间间或控控制药药物释释放速速度的的片剂剂（三））片剂剂的质质量要要求根据药药典附附录““制剂剂通则则”的的规规定，，对片片剂的的质量量要求求从总总体上上看主主要有有以下下几个个方面面：①硬度度适中中；②②色泽泽均匀匀，外外观光光洁；；③符符合重重量差差异的的要求求，含含量准准确；；④符符合崩崩解度度或溶溶出度度的要要求；；⑤小小剂量量的药药物或或作用用比较较剧烈烈的药药物，，应符符合含含量均均匀度度的要要求；；⑥符符合有有关卫卫生学学的要要求。。二、片片剂的的常用用辅料料（一））稀释释剂（（Diluents）稀释剂剂（或或称为为填充充剂，，Fil1ers））的主主要作作用是是用来来填充充片剂剂的重重量或或体积积，从从而便便于压压片；；常用的的填充充剂有有淀粉粉类、、糖类类、纤纤维素素类和和无机机盐类类等；；由压片片工艺艺、制制剂设设备等等因素素所决决定，，片剂剂的直直径一一般不不能小小于6mm、片片重多多在100mg以上上，如果片片剂中中的主主药只只有几几毫克克或几几十毫毫克时时，不不加入入适当当的填填充剂剂，将将无法法制成成片剂剂，因因此，，稀释释剂在在这里里起到到了较较为重重要的的、增增加体体积助助其成成型的的作用用。1．淀淀粉比较常常用的的是玉玉米淀淀粉，，它的的性质质非常常稳定定，2．糖粉糖粉系系指结结晶性性蔗糖糖经低低温干干燥粉粉碎后后而成成的白白色粉粉末，，其优优点在在于粘粘合力力强，，3．糊精糊精是是淀粉粉水解解中间间产物物的总总称，，其化化学式式为（（C6H10O5）n·XH2O，其其水溶溶物约约为80%，在在冷水水中溶溶解较较慢，，较易易溶于于热水水，不不溶于于乙醇醇。4．乳糖乳糖是是一种种优良良的片片剂填填充剂剂，由由牛乳乳清中中提取取制得得，在在国外外应用用非常常广泛泛，但但因价价格较较贵，，在国国内应应用的的不多多。5．可压性性淀粉粉亦称为为预胶胶化淀淀粉（（Pregelatinizedstarch）），是是新型型的药药用辅辅料，，英、、美、、日及及中国国药典典皆已已收载载，我我国于于1988年研研制成成功，，现已已大量量供应应市场场。本品是是多功功能辅辅料，，可作作填充充剂，，具有有良好好的流流动性性、可可压性性、自自身润润滑性性和干干粘合合性，，并有有较好好的崩崩解作作用。。若用于于粉末末直接接压片片时，，硬脂脂酸镁镁的用用量不不可超超过0.5%，，以免免产生生软化化效应应。6．微晶纤纤维素素微晶纤纤维素素（Microcrystallinecellulose，，MCC）是是纤维维素部部分水水解而而制得得的聚聚合度度较小小的结结晶性性纤维维素，，具有有良好好的可可压性性，有有较强强的结结合力力，压压成的的片剂剂有较较大有有硬度度，可可作为为粉末末直接接压片片的““干粘粘合剂剂”使使用。。国外外产品品的商商品名名为Avicel，，并根根据粒粒径约约不同同有若若干规规格。。片剂中中含20%微晶晶纤维维素时时崩解解较好好。7．无机盐盐类主要是是一些些无机机钙盐盐，如如硫酸酸钙、、磷酸酸氢钙钙及药药用碳碳酸钙钙（由由沉降降法制制得，，又称称为沉沉降碳碳酸钙钙）等等。其其中硫硫酸钙钙较为为常用用，其其性质质稳定定，无无嗅无无味，，微溶溶于水水，与与多种种药物物均可可配伍伍，制制成的的片剂剂外观观光洁洁，硬硬度、、崩解解均好好，对对药物物也无无吸附附作用用。在片剂剂辅料料中常常使用用二水水硫酸酸钙。。但应应注意意硫酸酸钙对对某些些主药药（四四环素素类药药物））的吸吸收有有干扰扰，此此时不不宜使使用。。8．甘露醇醇甘露醇醇呈颗颗粒或或粉末末状，，在口口中溶溶解时时吸热热，因因而有有凉爽爽感，，同时时兼具具一定定的甜甜味，，在口口中无无砂砾砾感，，因此较较适于于制备备咀嚼嚼片，，但价价格稍稍贵，，常与与蔗糖糖配合合使用用（二））粘合合剂（（Adhesives））某些药药物粉粉末本本身具具有粘粘性，，只需需加入入适当当的液液体就就可将将其本本身固固有的的粘性性诱发发出来来，这这时所所加入入的液液体称称为湿湿润剂剂（moisteningagents）；；药物粉粉末本本身不不具有有粘性性或粘粘性较较小，，需要要加入入淀粉粉浆等等粘性性物质质，才才能使使其粘粘合起起来，，这时时所加加入的的粘性性物质质就称称为粘粘合剂剂。1．蒸馏水水蒸馏水水是一一种湿湿润剂剂。2．乙醇乙醇也也是一一种湿湿润剂剂。可可用于于遇水水易分分解的的药物物，也也可用用于遇遇水粘粘性太太大的的药物物。随随着乙乙醇浓浓度的的增大大，湿湿润后后所产产生的的粘性性降低低，因因此，，醇的的浓度度要视视原辅辅料的的性质质而定定，一一般为为30%-70%。。中药浸浸膏片片常用用乙醇醇做湿湿润剂剂，但但应注注意迅迅速操操作，，以免免乙醇醇挥发发而产产生强强粘性性团块块。3．淀粉浆浆淀粉浆浆是片片剂中中最常常用的的粘合合剂，，常用用8%～15%的浓浓度，，并以以10%淀淀粉浆浆最为为常用用；淀淀粉浆浆的制制法主主要有有煮浆浆和冲冲浆两两种方方法，，都是是利用用了淀淀粉能能够糊糊化的的性质质。冲浆是是将淀淀粉混混悬于于少量量（1～1.5倍））水中中，然然后根根据浓浓度要要求冲冲入一一定量量的沸沸水，，不断断搅拌拌糊化化而成成；煮浆是是将淀淀粉混混悬于于全部部量的的水中中，在在夹层层容器器中加加热并并不断断搅拌拌（不不宜用用直火火加热热，以以免焦焦化）），直直至糊糊化。。4．羧甲基基纤维维素钠钠羧甲基基纤维维素钠钠（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na））用作作粘合合剂的的浓度度一般般为1%-2%，其其粘性性较强强，常常用于于可压压性较较差的的药物物，但应注注意是是否造造成片片剂硬硬度过过大或或崩解解超限限。5．羟丙基基纤维维素羟丙基基纤维维素（（hydroxypropylcellulose，HPC）是是纤维维素的的羟丙丙基醚醚化物物，含含羟丙丙基53.4%～77.5%（其羟羟丙基基含量量为刚刚7%～19%的低低取代代物称称为低低取代代羟丙丙基纤纤维素素，即即L-HPC，，见崩崩解剂剂）本本品既既可做做湿法法制粒粒的粘粘合剂剂，也也可作作为粉粉末直直接压压片的的粘合合剂。。6．甲基纤纤维素素和乙乙基纤纤维素素甲基纤纤维素素和乙乙基纤纤维素素（Methylcellulose，MC；；Ethylcellulose，EC））分别别是纤纤维素素的甲甲基或或乙基基醚化化物，，含甲甲氧基基26.0%～～33.0%或或乙氧氧基44.0%～51.0%。甲基纤纤维素素具有有良好好的水水溶性性，可可形成成粘稠稠的胶胶体溶溶液而而作为为粘合合剂使使用。。乙基纤纤维素素不溶溶于水水，在在乙醇醇等有有机溶溶媒中中的溶溶解度度较大大，可用其其乙醇醇溶液液作为为对水水敏感感的药药物的的粘合合剂，，但应应注意意本品品的粘粘性较较强且且在胃胃肠液液中不不溶解解，会会对片片剂的的崩解解及药药物的的释放放产生生阻滞滞作用用。目前，，常利利用乙乙基纤纤维素素的这这一特特性，，将其其用于于缓、、控释释制剂剂中（（骨架架型或或膜控控释型型）。。7．羟丙甲甲纤维维素羟丙甲甲纤维维素（（Hydroxypropylmethylcellulose，，HPMC）是是一种种最为为常用用的薄薄膜衣衣材料料，因因其溶溶于冷冷水成成为粘粘性溶溶液,故亦亦常用用其2%～～5%的溶溶液作作为粘粘合剂剂使用用。制备HPMC水水溶液液时，，最好好先将将HPMC加入入到总总体积积1/5～～l/3的的热水水（80℃℃～90℃℃）中中，充充分分分散与与水化化，然后在在冷却却条件件下，，不断断搅拌拌，加加冷水水至总总体积积。本本品不不溶于于乙醇醇、乙乙醚和和氯仿仿，但但溶于于10%～～80%的的乙醇醇溶液液或甲甲醇与与二氯氯甲烷烷的混混合液液。8．其它粘粘合剂剂5%～20%的明胶胶溶液液，50%～70%的蔗糖糖溶液液，3%～5%的聚乙乙烯毗毗咯烷烷酮（（PVP）的水水溶液液或醇醇溶液液（三））崩解解剂（（Disintegrants））崩解剂剂是使使片剂剂在胃胃肠液液中迅迅速裂裂碎成成细小小颗粒粒的物物质，，除了了缓（（控））释片片以及及某些些特殊殊用途途的片片剂以以外，，一般般的片片剂中中都应应加入入崩解解剂。。由于它它们具具有很很强的的吸水水膨胀胀性，，能够够瓦解解片剂剂的结结合力力，使使片剂剂从一一个整整体的的片状状物裂裂碎成成许多多细小小的颗颗粒，，实现片片剂的的崩解解，所所以十十分有有利于于片剂剂中主主药的的溶解解和吸吸收。。干淀粉粉干淀粉粉是一一种最最为经经典的的崩解解剂，，含水水量在在8%以下下，吸吸水性性较强强且有有一定定的膨膨胀性性，较较适用用于水水不溶溶性或或微溶溶性药药物的的片剂剂，但对易易溶性性药物物的崩崩解作作用较较差，，这是是因为为易溶溶性药药物遇遇水溶溶解产产生浓浓度差差，使使片剂剂外面面的水水不易易通过过溶液液层面面透入入到片片剂的的内部部，阻阻碍了了片剂剂内部部淀粉粉的吸吸水膨膨胀。。在生产产中，，一般般采用用外加加法、、内加加法或或“内内外加加法””来达达到预预期的的崩解解效果果。所谓外外加法法压片片之前前加入入到干干颗粒粒中，，因此此，片片剂的的崩解解将发发生在在颗粒粒之间间；内加法法就是是在制制粒过过程中中加入入一定定量的的淀粉粉，因因此，，片剂剂的崩崩解将将发生生在颗颗粒内内部。。内加一一部分分淀粉粉，然然后再再外加加一部部分淀淀粉的的“内内外加加法””，可可以使使片剂剂的崩崩解既既发生生在颗颗粒内内部又又发生生在颗颗粒之之间，，从而而达到到良好好的崩崩解效效果，，通常外外加崩崩解剂剂量占占崩解解剂总总量的的25%～～50%，，内加加崩解解剂量量占崩崩解剂剂总量量的75%～50%（崩崩解剂剂总量量一般般为片片重的的5%～20%）。。羧甲基基淀粉粉钠羧甲基基淀粉粉钠（（Carboxymethylstarchsodium，，CMS-Na）是是一种种白色色无定定形的的粉末末，吸吸水膨膨胀作作用非非常显显著，，吸水后后可膨膨胀至至原体体积的的300倍倍（有有时出出现轻轻微的的胶粘粘作用用），，是一种种性能能优良良的崩崩解剂剂，价价格亦亦较低低，其其用量量一般般为1%～～6%（国国外产产品的的商品品名为为“Primojel””）。。低取代代羟丙丙基纤纤维素素低取代代羟丙丙基纤纤维素素（L－HPC）这这是国国内近近年来来应用用较多多的一一种崩崩解剂剂。由于具具有很很大的的表面面积和和孔隙隙度，，所以以它有有很好好的吸吸水速速度和和吸水水量，，其吸水水膨胀胀率在在500%～700%（（取代代基占占10%～～15%时时）崩解后后的颗颗粒也也较细细小，，故而而很利利于药药物的的溶出出。一一般用用量为为2%～5%。。交联聚聚乙烯烯比咯咯烷酮酮交联聚聚乙烯烯比咯咯烷酮酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦亦称交交联PVP）是是白色色、流流动性性良好好的粉粉末；；在水、、有机机溶媒媒及强强酸强强碱溶溶液中中均不不溶解解，但但在水水中迅迅速溶溶胀但但不会会出现现高粘粘度的的凝胶胶层,因而而其崩崩解性性能十十分优优越，，已为英英美等等国药药典所所收载载，国国产品品现已已研制制成功功。交联羧羧甲基基纤维维素钠钠交联羧羧甲基基纤维维素钠钠（Croscarmellosesodium，，CCNa是交交联化化的纤纤维素素羧甲甲基醚醚（大大约有有70%的的羧基基为钠钠盐型型），，由于交交联键键的存存在，，故不不溶于于水，，但能能吸收收数倍倍于本本身重重量的的水而而膨胀胀，所所以具具有较较好的的崩解解作用用；当与羧羧甲基基淀粉粉钠合合用时时，崩崩解效效果更更好，，但与与干淀淀粉合合用时时崩解解作用用会降降低。。泡腾崩崩解剂剂泡腾崩崩解剂剂（Effervescentdisintegrants）是专专用于于泡腾腾片的的特殊殊崩解解剂，，最常用用的是是由碳碳酸氢氢纳与与枸橼橼酸组组成的的混合合物。。遇水时时，上上述两两种物物质连连续不不断地地产生生二氧氧化碳碳气体体，使使片剂剂在几几分钟钟之内内迅速速崩解解。含有这这种崩崩解剂剂的片片剂，，应妥妥善包包装，，避免免受潮潮造成成崩解解剂失失效（四））润滑滑剂（（Lubricants在药剂剂学中中，润润滑剂剂是一一个广广义的的概念念，是是助流流剂、、抗粘粘剂和和（狭狭义））润滑滑剂的的总称称，其其中：：①助流流剂（（Glidants）是是降低低颗粒粒之间间摩擦擦力从从而改改善粉粉末流流动性性的物物质；；②抗粘粘剂（（Antiadherent）是是防止止原辅辅料粘粘着于于冲头头表面面的物物质；；③（狭狭义））润滑滑剂是是降低低药片片与冲冲模孔孔壁之之间摩摩擦力力的物物质，，这是是真正正意义义上的的润滑滑剂。。因此此，一一种理理想的的润滑滑剂应应该兼兼具上上述助助流、、抗粘粘和润润滑三三种作作用l．硬硬脂酸酸镁硬脂酸酸镁为为疏水水性润润滑剂剂，易易与颗颗粒混混匀，，压片片后片片面光光滑美美观，，应用用最广广。用量一般为为0.1%～1%，，用量过大大时，由于于其疏水性性，会造成成片剂的崩崩解（或溶溶出）迟缓缓。本品不宜用用于乙酸水水杨酸、某某些抗生素素药物及多多数有机碱碱盐类药物物的片剂。。2．微粉硅硅胶微粉硅胶（（Aerosil））为优良的的片剂助流流剂，可用用作粉末直直接压片的的助流剂。。其性状为轻轻质白色无无水粉末，，无臭无味味，比表面面积大，常常用量为0.1%～～0.3%，但因其价格格较贵，在在国内的应应用尚不够够广泛。滑石粉滑石粉主要要作为助流流剂使用，，它可将颗颗粒表面的的凹陷处填填满补平，，减低颗粒粒表面的粗粗糙性，从从前达到降降低颗粒间间的摩擦力力、改善颗颗粒流动往往的目的但应注意：：由于压片片过程中的的机械震动动，会使之之与颗粒相相分离，常用量一般般为0.1%～3%，最多不不要超过5%。氢化植物油油本品以喷雾雾干燥法制制得，是一一种润滑性性能良好的的润滑剂。。应用时，将将其溶于轻轻质液体石石蜡或己烷烷中，然后后将此溶液液喷干颗粒粒上，以利利于均匀分分布（若以以己烷为溶溶剂，可在在喷雾后采采用减压的的方法除去去己烷）。。聚乙二醇类类与月挂醇醇硫酸镁二者皆为水水溶性滑润润剂的典型型代表。前前者主要使使用聚乙二二醇4000和6000（皆皆可溶于水水），制得得的片剂崩崩解溶出不不受影响且且得到澄明明的溶液；；后者为目前前正在开发发的新型水水溶性润滑滑剂。三、片剂的的制备为了掌握片片剂的各种种制备方法法，必须了了解片剂制制备的两个个重要前提提条件，即即：用于压压片的物料料（颗粒或或粉末）应应该具有良良好的流动动性和良好好的可压性性。这种可压性性实际上就就是指物料料在受压过过程中可塑塑性的大小小，可塑性性大即可压压性好，亦亦即易于成成型，在适适度的压力力下，即可可压成硬度度符合要求求的片剂；；其次，除了可可压性的要求求外，在片剂剂的生产中还还要求物料具具有良好的流流动性，因此说，良好好的流动性和和可压性是制制备片剂的两两个重要前提提条件。为了满足这两两个前提条件件，产生了不不同的制备方方法。（一）湿法制粒压片片制软材将处方量的主主药和辅料粉粉碎并混合均均匀后，置于于混合机内，，加入适量的的润湿剂或粘粘合剂，搅拌拌均匀，制成成松、软、粘粘、湿度适宜宜的软材。粘合剂的用量量与原料的理理化性质及粘粘合剂本身的的粘度皆有关关。即：轻握握成团，轻压压即散。制湿颗粒最简单、最直直观的办法，，就是将软材材用手工或机机械挤压通过过筛网，例如：用摇摆摆式颗粒机，，即可制得湿湿颗粒图4-7颗颗粒机示意图图

(a)螺螺旋挤压式制制粒机1.外壳2.螺杆3.挤压压滚筒4.筛筒(b)旋转转挤压式制粒粒机1.筛圈2.补强圈3.挤压压辊子4.湿料(c)摇摆式式制粒机1.料斗2.柱状状辊3.转子4.筛网“一步制粒法法”“一步制粒法法”——物料料的混合、粘粘结成粒、干干燥等过程在在同一设备内内一次完成。。显然，这种种方法生产效效率较高制得的颗粒大大小均匀，外外观圆整，流流动性好，压压成的片剂质质量也很好。。图4-8流化沸腾制粒粒机操作系统统湿颗粒的干燥燥（1）箱式干干燥法是将将湿颗粒平铺铺于干燥盘内内（薄厚应适适度，一般不不超过10cm），然后后置于搁板上上。热空气以以水平方向通通过最上层湿湿颗粒的表面面，（2）流化床床干燥法这这种方法与流流化制粒的工工作原理相同同，但流化室室底部筛网上上放置的是待待干燥的湿颗颗粒，这些湿湿颗粒在强热热空气的吹动动下，上下翻翻腾，处于流流化状态（沸沸腾状态），，并与热气流流实现最充分分的接触，从从而得到迅速速的干燥整粒与混合在上述的干燥燥过程中，某某些颗粒可能能发生一般采采用过筛的办办法整粒，所所用筛网要比比制粒时的筛筛网稍细一些些；整粒完成后，，向颗粒中加加入润滑剂（（外加的崩解解剂亦在此时时加入），然然后置于混合合简内进行““总混”。如果处方中有有挥发油类物物质，可先从从干颗粒内筛筛出适量细粉粉，吸收挥发发油，然后再再与干颗粒混混匀；如果处方中主主药的剂量很很小或对湿、、热很不稳定定，则可先制成不不含药的空白白干颗粒，然然后加入主药药（为了保证证混合均匀常常将主药溶于于乙醇喷洒在在干颗粒上，，密封贮放数数小时后压片片），这种方方法常称为““空白颗粒法法”。压片（1）片重的的计算①按主药含量量计算片重：：应对颗粒中中主药的实际际含量进行测测定，然后按按照下面的公公式片重=每片含含主药量/（（标示量颗粒粒中主药的百百分含量（实实测值）②按干颗粒总总重计算片重重：在药厂中中，已考虑到到原料的损耗耗，（成份复复杂、没有含含量测定方法法的中草药片片剂只能按此此公式计算））：片重=干颗粒粒重+压片前前加入的辅料料量/预定的的应压片数单冲压片机主主要构造示意意图多冲旋转式压压片机工作过过程示意图（二）干法制制片1．结晶压片片法某些流动性和和可压性均好好的结晶性药药物，只需适适当粉碎、筛筛分和干燥，，再加入适量量的崩解剂、、润滑剂即可可压成片剂，，如氯化钾、、氯化钠、硫硫酸亚铁等。。2．干法制粒压片片（三）片剂的的成型及其影影响因素片剂成型是一一个物理压缩缩过程。模孔孔中的颗粒受受到上、下冲冲的挤压后，，首先发生相对对移动或滑动动（例如小颗颗粒挤入到大大颗粒的空隙隙当中），从从而排列得更更加紧密合理理，然后，颗粒被被迫发生塑性性或弹性变形形，使体积进进一步缩小同时，亦有部部分颗粒破碎碎而生成大量量新的、未被被污染（未吸吸附空气）的的颗粒，具有有较大的比表表面积和表面面自由能，因因此表现出较较强的结合力力，加之静电电力的作用，，终于使原来来松散堆积的的颗粒固结成成具有一定孔孔隙率的片状状物即片剂。。发生重新结晶晶而形成“固固体桥”，使使众多的相邻邻颗粒借助于于这种“固体体桥”而联接接起来。药物的可压性性药物的可压压性任何物质都兼兼有一定的塑塑性和弹性，，若其塑性较较大，则称其其为可压性好好，压缩时主要产产生塑性变形形，易于固结结成型；若弹弹性较强，则则可压性差，，即压片时所所产生的形变变趋向于恢复复到原来的形形状，致使片片剂的结合力力减弱或瓦解解，发生裂片片和松片等现现象。这种弹性复原原现象可以用用弹性复原率率定量地加以以测定，其计计算公式如下下：弹性复原率=Ht-Ho/Ho××100%（（4-4）式（4-4））中Ht───片剂推出模模孔后的高度度，可用卡尺尺方便地量出出；Ho───片剂被加压压时的高度，，2．药物的熔熔点及结晶形形态由上述片剂成成型理论可知知，药物的熔熔点较低有利利于“固体桥桥”的形成，，在其它条件件相同时，药药物的熔点低低，片剂的硬硬度大（但熔熔点过低，压压片时容易粘粘冲）；立方晶系的结结晶对称性好好、表面积大大，压缩时易易于成型；鳞片状或计状状结晶容易形形成层状排列列，所以压缩缩后的药片容容易分层裂片片，不能直接接压片；树枝状结晶易易发生变形而而且相互嵌接接，可压性较较好，易于成成型，但缺点点是流动性极极差。3．粘合剂和和润滑剂一般而言，粘粘合剂的用量量意大，片剂剂愈易成型，，但应注意避避免硬度过大大而造成崩解解、溶出的困困难；润滑剂在其常常用的浓度范范围以内，对对片剂的成型型影响不大，，但由于润滑剂剂往往具有一一定的疏水性性（如硬脂酸酸镁），当其其用量继续增增大时，会过过多地覆盖于于颗粒的表面面，使颗粒间间的结合力减减弱，造成片片剂的硬度降降低。4．水分颗粒中含有适适量的水分或或结晶水，有有利于片剂的的成型。而适量的水分分在压缩时被被挤到颗粒的的表面形成薄薄膜，起到一一种润滑作用用，使颗粒易易于互相靠近近，从而片剂剂易于形成。。当压成的药片片失水后，发发生重结晶现现象而在相邻邻颗粒间架起起了“固体桥桥”，从而使使片剂的硬度度增大。5。压力一般情况下，，压力愈大，，颗粒间的距距离愈近，结结合力愈强，，压成的片剂剂硬度也愈大大，但当压力力超过一定范范围后，压力力对片剂硬度度的影响减小小。加压时间的延延长有利于片片剂成型，并并使之硬度增增大。（四）片剂制备备中可能发生生的问题及原原因分析裂片和顶裂松片粘冲片重差异超限限崩解迟缓崩解机理简介介①可溶性成份份迅速溶解，，形成很多溶溶蚀性孔洞，，致使片剂难难以继续维持持其片状形式式而蚀解溃碎碎即崩解；②“固体桥桥”溶解，结结合力消失，，片剂作为一一个整体就难难以继续存在在，从而发生生崩解；③有些片剂中中含有遇水可可产生气体的的物质，。④这些崩解剂剂将吸收水分分并发生体积积膨胀，使片片剂的结合力力被瓦解，从从而发生崩解解现象。⑤湿润热片剂吸水后，，其中的成份份被湿润产生生湿润热，这这种湿润热使使片剂中的空空气膨胀，从从而造成片剂剂的崩解。影响崩解的因因素①原辅料的可可压性②颗粒的硬度度颗粒③压片力一一般情况下，，压力愈大，，片剂过硬，，难以崩解。。④表面活性剂剂：⑤润滑剂⑥粘合剂：粘粘合力越