(最新整理)药品临床试验设计及评价课件

(最新整理)药品临床试验设计及评价2021/7/261(最新整理)药品临床试验设计及评价2021/7/261药品临床试验设计与评价2021/7/262药品临床试验设计与评价2021/7/262临床试验（ClinicalTrial）的定义

（药品临床管理规范GCP)

任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统研究，以证实或揭示试验用药的作用，不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。2021/7/263临床试验（ClinicalTrial）的定义

（药品临床研究的范围新药临床评价老药再评价新的临床用药方案研究2021/7/264研究的范围新药临床评价2021/7/264新药临床研究要求临床试验：分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期（1、2类新药）随机对照试验：（3、4类新药）生物等效性试验：（5类新药、仿制药）2021/7/265新药临床研究要求临床试验：分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期（1、2类新药）临床试验分期试验目的观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据Ⅰ初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性为Ⅲ期临床试验研究设计和给药方案提供依据Ⅱ2021/7/266临床试验分期试验目的观察人体对于新药的耐受程度和药进一步验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请获得批准提供充分的依据新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段以Ⅱ、Ⅲ期临床试验方案最具代表性ⅢⅣ2021/7/267进一步验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，药品临床试验前的准备与必要条件◆完成临床前研究，对被试新药的有效性和安全性提供充分资料并经国家食品药品监督管理局审批同意临床试验。◆必须在国家确认的临床研究机构进行，研究者要具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力、并经培训。◆具有完整的、详细的临床研究计划。◆申办者准备和提供临床试验用药品，并应符合《药品生产质量管理规范》。◆经医学伦理委员会批准及受试者签署知情同意书2021/7/268药品临床试验前的准备与必要条件◆完成临床前研究，对被试新药的目的保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠。保护受试者的权益并保障其安全性。2021/7/269目的保证临床试验设计四性原则代表性（Representativeness):受试对象应按统计学中的样本抽样应符合总体规律。重复性( Replication):能重复验证，试验结果可靠。随机性（Randomization):试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性（Rationality):试验设计既要符合专业和统计学要求，又要切实可行。2021/7/2610临床试验设计四性原则代表性（Representativ临床试验设计的几个重要问题

2021/7/2611临床试验设计的几个重要问题

2021/7/2611一、目标适应症的选择与确定目标适应症（样本抽样）必须符合总体规律（该药品的主要药理作用特点及病情轻重）例：广谱抗菌药——呼吸、泌尿系统感染口服药：轻、中度静滴药：中、重度降压药：原发性高血压（轻、中度）2021/7/2612一、目标适应症的选择与确定目标适应症（样本抽样）必须符合总体二、试验设计方法平行试验交叉试验配对试验双盲单盲开放随机化方法单中心多中心2021/7/2613二、试验设计方法平行试验交叉试验平行试验试验组干预1结果1病人对照组干预2结果2随机2021/7/2614平行试验试验组交叉设计一组A药A药随机二组B药B药2021/7/2615交叉设计一组配对试验异体配对：年龄、性别、分期、分类等“门当户对”。自身配对：时间先后配对部位左右配对2021/7/2616配对试验异体配对：2021/常用的药品临床试验设计——平行、随机、双（单）盲、对照多中心临床试验—2021/7/2617常用的药品临床试验设计——平行、随机、双（单）盲、对照多中心三、随机化分组目的：排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素。方法：随机数字表，计算机产生随机数字表。分层分段均衡随机法2021/7/2618三、随机化分组目的：2021/7/2618分层分段均衡随机的样例分层均衡分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）病情性别区号123456789101112131415161718192021222324轻男1-AABABB，AABBBA，ABBBAA，BBABAA症女2-BAABBA，BABAAB，ABBAAB，AABBBA重男3-AABBAB，ABBABA，BBABAA，BAABBA症女4-ABBABA，BBAAAB，BABAAB，ABAABB分层应注意对预后有影响的因素 2021/7/2619分层分段均衡随机的样例分层均衡分段随机（每6例为一段，以四、对照组设置阳性对照剂安慰剂对照剂制剂特点已知有效药无活性物质（乳糖）目的避免因检查或判排除非药物引起的断指标不敏感效应（精神因素、病情造成假阴性变动）避免假阳性用途急性、慢性试验适于慢性（特别疼痛）或药效较弱或疗效不确切的药物2021/7/2620四、对照组设置阳性对照药的选择已在国内上市销售的药品药理作用及其机制与受试药相同或相似者药品应为该药的主导产品一类新药最好以当前公认的疗效确切，安全性好的代表药为对照。目的：保证成功地建立对治疗效果的推论2021/7/2621阳性对照药的选择已在国内上市销售的药品2021/7/2621五、盲法及其选择不盲：开放性试验，受试者和研究者均知道分组情况。单盲：受试者或研究者一方被盲（常为受试者）。双盲：受试者和研究者均不知道分组情况。三盲：在双盲基础上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。双盲双模拟法.2021/7/2622五、盲法及其选择不盲：开放性试验，受试者和研究者均知道分组六、多中心研究目的：避免中心特异性，结果更具有人群普遍性1.试验方案由各中心的主要参加者制定。2.各中心同期进行试验。3.各中心样本数应符合统计学要求。4.相同程序管理药品等。5.建立标准化的评价方法。2021/7/2623六、多中心研究目的：避免中心特异性，结果更具有人群普遍性26.同一方案培训研究者。7.制定统一的质量控制标准和标准操作规程（SOP）8.数据资料应集中管理与分析。9.保证各中心研究者遵从试验方案。10.加强监查员职能。11.试验中召开中期会议。12.起草总结报告。2021/7/26246.同一方案培训研究者。2021/7/2624多中心研究统计学指导原则各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同。当主要指标可能受影响时，必要时需要进行一致性检验。中心效应：CMH方法。2021/7/2625多中心研究统计学指导原则2021/7/2625试验方案（Protocol）——研究者与申办者共同商定——(主要项目及设计要求)2021/7/2626试验方案（Protocol）——研究者与申办者共同商定——2一、研究目的：临床试验包括广泛的研究内容，一个随机对照试验研究仅能解决1-2个主要问题。不同类新药的不同期试验研究的目的不同。必须明确本次临床试验要解决的问题，研究结束时能对问题作出回答。2021/7/2627一、研究目的：临床试验包括广泛的研究内容，一个随机对照试验研二、试验设计：1.适应症：选择及确认目标适应症适应症常选2-3种。2021/7/2628二、试验设计：1.适应症：选择及确认目标适应症2021/2.受试者选择（1）、入选标准：在Ⅱ、Ⅲ期试验中，目标适应症患者。诊断标准：专业学科公认的（会议决议、教材等）诊断标准，药品临床研究指导原则。“金标准”方法2021/7/26292.受试者选择（1）、入选标准：在Ⅱ、Ⅲ期试验中，目标适应症（2）排除标准：

主要是干扰药物反应的机体因素及环境因素机体因素：生理（体质、年龄、性别等）病理因素（消化道、心血管系统及肝肾功能障碍等）、遗传因素。环境因素：药物相互作用、吸烟等。目的：排除影响研究药物疗效和安全性评估的因素。2021/7/2630（2）排除标准：

主要是干扰药物反应的机（3）退出标准从医学角度考虑受试者有必要终止试验。（重要器官功能异常、过敏反应、病情加重、不良反应等）。受试者要求停止参加试验（自愿原则）。2021/7/2631（3）退出标准从医学角度考虑受试者有必要终止试验。（重要器官3.剔除标准不符合“入选标准”的受试者未用药或用药极少（如＜10%）退出者，剔除病例不列入疗效分析中，因药品不良反应而退出者应纳入不良反应的分析中。2021/7/26323.剔除标准不符合“入选标准”的受试者2021/7/26324.试验方法：（分组方法）。5.病例数：治疗组、对照组（按统计学要求、国家有关规定）。6.对照药选择及理由。7.药品来源。受试药物：来源、规格、批号、保存条件2021/7/26334.试验方法：（分组方法）。2021/7/26338.给药方案根据Ⅰ期及Ⅱ期临床研究结果，确定药物给药途径、剂量及疗程。给药途径对照药及试验药一致（2类新药除外）。需要基础治疗者，对照组与试验组基础治疗方案必需一致（如抗癌药、辅助治疗药等）。2021/7/26348.给药方案根据Ⅰ期及Ⅱ期临床研究结果，确定药物给药途径、剂9.观察项目及指标主要观察指标—与试验目的直接相关。次要观察指标复合观察指标全局评价指标替代指标—主要指标无法直接测量，用于间接反映临床效果的观察指标。2021/7/26359.观察项目及指标主要观察指标—与试验目的直接相关。2021选择检查项目的原则关联性：与试验目的一致。普遍性：能观察所有受试者的变化。真实性：能无偏地反映各种现象，而且灵敏。依从性：受试者和医务人员乐意接受。2021/7/2636选择检查项目的原则关联性：与试验目的一致。2021/7/2610.疗效判断标准具有临床意义的疗效分析标准药品临床研究指导原则公认国际国内2021/7/263710.疗效判断标准具有临床意义的疗效分析标准2021/7/2不良事件与药物不良反应不良事件：试验过程中，出现任何有害或非期望的反应，不一定与研究药品有关，但要及时记录、处理，严重者应向有关部门反映。2021/7/2638不良事件与药物不良反应不良事件：2021/7/2638药品不良反应的判断与确认根据国家药品不良反应监测中心制定的判断标准（5项问题）进行分析、判断。肯定、很可能和可能三级、可列入不良反应统计。2021/7/2639药品不良反应的判断与确认根据国家药品不良反应监测中心制定的判11.试验资料的统计分析：试验前由统计学专业人员拟定，并与主要研究者商定内容：统计分析集、统计分析方法等。2021/7/264011.试验资料的统计分析：试验前由统计学专业人员ITT（intent-to-treat）分析对所有经随机分组进入研究并开始进行治疗的病例进行分析——评价总效果。

PP(per-protocol)分析（符合方案集）只对依从性好，基本完成治疗计划的病例进行分析。—评价“治疗”的效能2021/7/2641ITT（intent-to-treat）分析2021/7/2比较的类型优效性（superiority）检验试验药＞对照药等效性（equivalence）检验试验药≈对照药非劣效性(non-inferiority)检验试验药≮对照药2021/7/2642比较的类型优效性（superiority）检验2021/7/常用统计方法计量资料配对t检验：—自身配对的量反应团体t检验：—两组间量的反应差异计数资料无等级关系—x²（2×2）法，x²（R×C）法有等级关系—Ridit法，等级序值法等。2021/7/2643常用统计方法计量资料2021/7/26432021/7/26442021/7/2644(最新整理)药品临床试验设计及评价2021/7/2645(最新整理)药品临床试验设计及评价2021/7/261药品临床试验设计与评价2021/7/2646药品临床试验设计与评价2021/7/262临床试验（ClinicalTrial）的定义

（药品临床管理规范GCP)

任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统研究，以证实或揭示试验用药的作用，不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。2021/7/2647临床试验（ClinicalTrial）的定义

（药品临床研究的范围新药临床评价老药再评价新的临床用药方案研究2021/7/2648研究的范围新药临床评价2021/7/264新药临床研究要求临床试验：分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期（1、2类新药）随机对照试验：（3、4类新药）生物等效性试验：（5类新药、仿制药）2021/7/2649新药临床研究要求临床试验：分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期（1、2类新药）临床试验分期试验目的观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据Ⅰ初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性为Ⅲ期临床试验研究设计和给药方案提供依据Ⅱ2021/7/2650临床试验分期试验目的观察人体对于新药的耐受程度和药进一步验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请获得批准提供充分的依据新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段以Ⅱ、Ⅲ期临床试验方案最具代表性ⅢⅣ2021/7/2651进一步验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，药品临床试验前的准备与必要条件◆完成临床前研究，对被试新药的有效性和安全性提供充分资料并经国家食品药品监督管理局审批同意临床试验。◆必须在国家确认的临床研究机构进行，研究者要具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力、并经培训。◆具有完整的、详细的临床研究计划。◆申办者准备和提供临床试验用药品，并应符合《药品生产质量管理规范》。◆经医学伦理委员会批准及受试者签署知情同意书2021/7/2652药品临床试验前的准备与必要条件◆完成临床前研究，对被试新药的目的保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠。保护受试者的权益并保障其安全性。2021/7/2653目的保证临床试验设计四性原则代表性（Representativeness):受试对象应按统计学中的样本抽样应符合总体规律。重复性( Replication):能重复验证，试验结果可靠。随机性（Randomization):试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性（Rationality):试验设计既要符合专业和统计学要求，又要切实可行。2021/7/2654临床试验设计四性原则代表性（Representativ临床试验设计的几个重要问题

2021/7/2655临床试验设计的几个重要问题

2021/7/2611一、目标适应症的选择与确定目标适应症（样本抽样）必须符合总体规律（该药品的主要药理作用特点及病情轻重）例：广谱抗菌药——呼吸、泌尿系统感染口服药：轻、中度静滴药：中、重度降压药：原发性高血压（轻、中度）2021/7/2656一、目标适应症的选择与确定目标适应症（样本抽样）必须符合总体二、试验设计方法平行试验交叉试验配对试验双盲单盲开放随机化方法单中心多中心2021/7/2657二、试验设计方法平行试验交叉试验平行试验试验组干预1结果1病人对照组干预2结果2随机2021/7/2658平行试验试验组交叉设计一组A药A药随机二组B药B药2021/7/2659交叉设计一组配对试验异体配对：年龄、性别、分期、分类等“门当户对”。自身配对：时间先后配对部位左右配对2021/7/2660配对试验异体配对：2021/常用的药品临床试验设计——平行、随机、双（单）盲、对照多中心临床试验—2021/7/2661常用的药品临床试验设计——平行、随机、双（单）盲、对照多中心三、随机化分组目的：排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素。方法：随机数字表，计算机产生随机数字表。分层分段均衡随机法2021/7/2662三、随机化分组目的：2021/7/2618分层分段均衡随机的样例分层均衡分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）病情性别区号123456789101112131415161718192021222324轻男1-AABABB，AABBBA，ABBBAA，BBABAA症女2-BAABBA，BABAAB，ABBAAB，AABBBA重男3-AABBAB，ABBABA，BBABAA，BAABBA症女4-ABBABA，BBAAAB，BABAAB，ABAABB分层应注意对预后有影响的因素 2021/7/2663分层分段均衡随机的样例分层均衡分段随机（每6例为一段，以四、对照组设置阳性对照剂安慰剂对照剂制剂特点已知有效药无活性物质（乳糖）目的避免因检查或判排除非药物引起的断指标不敏感效应（精神因素、病情造成假阴性变动）避免假阳性用途急性、慢性试验适于慢性（特别疼痛）或药效较弱或疗效不确切的药物2021/7/2664四、对照组设置阳性对照药的选择已在国内上市销售的药品药理作用及其机制与受试药相同或相似者药品应为该药的主导产品一类新药最好以当前公认的疗效确切，安全性好的代表药为对照。目的：保证成功地建立对治疗效果的推论2021/7/2665阳性对照药的选择已在国内上市销售的药品2021/7/2621五、盲法及其选择不盲：开放性试验，受试者和研究者均知道分组情况。单盲：受试者或研究者一方被盲（常为受试者）。双盲：受试者和研究者均不知道分组情况。三盲：在双盲基础上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。双盲双模拟法.2021/7/2666五、盲法及其选择不盲：开放性试验，受试者和研究者均知道分组六、多中心研究目的：避免中心特异性，结果更具有人群普遍性1.试验方案由各中心的主要参加者制定。2.各中心同期进行试验。3.各中心样本数应符合统计学要求。4.相同程序管理药品等。5.建立标准化的评价方法。2021/7/2667六、多中心研究目的：避免中心特异性，结果更具有人群普遍性26.同一方案培训研究者。7.制定统一的质量控制标准和标准操作规程（SOP）8.数据资料应集中管理与分析。9.保证各中心研究者遵从试验方案。10.加强监查员职能。11.试验中召开中期会议。12.起草总结报告。2021/7/26686.同一方案培训研究者。2021/7/2624多中心研究统计学指导原则各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同。当主要指标可能受影响时，必要时需要进行一致性检验。中心效应：CMH方法。2021/7/2669多中心研究统计学指导原则2021/7/2625试验方案（Protocol）——研究者与申办者共同商定——(主要项目及设计要求)2021/7/2670试验方案（Protocol）——研究者与申办者共同商定——2一、研究目的：临床试验包括广泛的研究内容，一个随机对照试验研究仅能解决1-2个主要问题。不同类新药的不同期试验研究的目的不同。必须明确本次临床试验要解决的问题，研究结束时能对问题作出回答。2021/7/2671一、研究目的：临床试验包括广泛的研究内容，一个随机对照试验研二、试验设计：1.适应症：选择及确认目标适应症适应症常选2-3种。2021/7/2672二、试验设计：1.适应症：选择及确认目标适应症2021/2.受试者选择（1）、入选标准：在Ⅱ、Ⅲ期试验中，目标适应症患者。诊断标准：专业学科公认的（会议决议、教材等）诊断标准，药品临床研究指导原则。“金标准”方法2021/7/26732.受试者选择（1）、入选标准：在Ⅱ、Ⅲ期试验中，目标适应症（2）排除标准：

主要是干扰药物反应的机体因素及环境因素机体因素：生理（体质、年龄、性别等）病理因素（消化道、心血管系统及肝肾功能障碍等）、遗传因素。环境因素：药物相互作用、吸烟等。目的：排除影响研究药物疗效和安全性评估的因素。2021/7/2674（2）排除标准：

主要是干扰药物反应的机（3）退出标准从医学角度考虑受试者有必要终止试验。（重要器官功能异常、过敏反应、病情加重、不良反应等）。受试者要求停止参加试验（自愿原则）。2021/7/2675（3）退出标准从医学角度考虑受试者有必要终止试验。（重要器官3.剔除标准不符合“入选标准”的受试者未用药或用药极少（如＜10%）退出者，剔除病例不列入疗效分析中，因药品不良反应而退出者应纳入不良反应的分析中。2021/7/26763.剔除标准不符合“入选标准”的受试者2021/7/26324.试验方法：（分组方法）。5.病例数：治疗组、对照组（按统计学要求、国家有关规定）。6.对照药选择及理由。7.药品来源。受试药物：来源、规格、批号、保存条件2021/7/26774.试验方法：（分组方法）。2021/7/26338.给药方案根据Ⅰ期及Ⅱ期临床研究结果，确定药物给药途径、剂量及疗程。给药途径对照药及试验药一致（2类新药除外）。需要基础治疗者，对照组与试验组基础治疗方案必需一致（如抗癌药、辅助治疗药等）。2021/7/26788.给药方案根据Ⅰ期及Ⅱ期临床研究结果，确定药物给