药理-2药效学第三章药物对机体作用

第三章药物对机体的作用—第三章药物对机体的作用—第三章药物对机体的作用—1878年Langley根据阿托品和毛果云香碱对猫唾液实验的对抗作用首次提出化学物质引起细胞反应是通过作用在专一的作用部位，并将这种接受部位称为受体物质。它接受药物的刺激，传递信息进而引起生物效应。一百多年来，受体理论不断发展但Langey 基本概念还是正确的。第三第三章药物对机体的作用—药效受配准确识别并特异性专一性而选择性强受的信息放大系统第三章药物对机体的作用—药效二受体的特特异 对配体高度识别，结构专一性 选择饱和性可逆性高灵敏 多样 广泛分布于不同组织或同一组织不同区第三第三章药物对机体的作用—药效受体分离子通道受G-偶联受第三章药物对机体的作用—药效调节 大约80%已知激素和神经调节因子通过GPCR发挥作用。世界上大约40药物以GPCR为靶第三章药物对机体的作用—（第三章药物对机体的作用—（1）G-蛋白偶联受体（G-protiencoupledreceptors）（肾上腺素，多巴胺，M-乙酰胆碱，阿片类，前列腺素受体）大约0%的已知激素和神经调节因子通过PR发挥作用的。目前，世界上大约0％的畅销药物是以GPCR为靶点的。第三章药物对机体的作用—发现G..MartinAlfredGoodman第三第三章药物对机体的作用—药效G蛋白耦联受体研究--对 2肾上腺素受体高分辨结构解析和深入的功能研..RobertJBrianK第三章药物对机体的作用—药效类G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptors,目前约有800人 组中有超2％ 用来编码第三第三章药物对机体的作用—药效类G蛋白偶联受体（G-proteincoupled鸟苷酸结合调节蛋白相偶联的受体，通过G蛋白的转导，才能将信号传递至效应器。G蛋白是细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由α，β，γ三个不同亚基组成。激素与激素受体结合诱导GTP跟G蛋白结合的GDP进行交换结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。G蛋白将细胞外的第一信使肾上腺素等激素和细胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生成的第二信使cAMP联系起来。G蛋白具有内源GTP酶活性。对机体的作用—药效细胞内第二信（cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP）产生特定的生理药第三章药物对机体的作用—第三章药物对机体的作用—（2）含离子通道的受体（channel-linkedreceptors）存在细胞膜上，受体激动时通道开放，细胞膜去极化或超极化，产生兴奋或抑制效应。（如：GABA受体第三章药物对机体的作用—（tyrpsinekinase-linked借助酪氨酸激酶活性，激活胞内蛋白激酶，加速蛋白合成，控制细胞生长和分化。（胰岛素，上皮生长因子，血小板生长因子等）第三第三章药物对机体的作用—药效类（4）调 表达的受体（regulategene存在于细胞浆内的甾体激素受体，核内的甲状腺素受体，均可使某种活性蛋白增生而起效。（甾体激素受体、甲状腺激素受体、雌激素受体第三章药物对机体的作用—药效体学1占领学说（occupation①②③①②不能解释某些药物在引起最大效应时，靶第三第三章药物对机体的作用—药效体学2备用受体学说——①②亲和力：内在活性：效能，药物与受体结合成复合物时，诱发效应的能力。③未被占领的受体称为“储备受体第三章药物对机体的作用—药效体学3要点①药理效应大小不与药物占领受体数量成正比而与药物单位时间内与受体结合速率常数（k1）和解离速率常数（k２）有关。②激动剂k２值大，解离快，便于再次与药物结合产生效应；部分激动剂k２值小，解离慢，拮抗剂的值更小，解离很慢，影响与药物再次结合的受体数量。第三章药物对机体的作用—第三章药物对机体的作用—4二态学说或变构学说（allosterictheory）①受体有静息态(R)和活化态(R)拮抗剂——R——无效应激动剂-R＊复合物>拮抗剂-R复合物呈现生物效应激动剂-R＊复合物<拮抗剂-R复合物:④部分激动剂与R＊及R都有一定的亲和力。第三章药物对机体的作用—能动受体学说（motilereceptor受体被其配体激动后不仅能发生一系列生理、生化或药理反应，而且受体本身的数目或亲和力也发生变化。受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。第三第三章药物对机体的作用—药效第三第三章药物对机体的作用—药效（二）物分（=1），能与受体结合产生最大效应（Emax） 、去甲肾上腺素、肾上腺素—作用于受体的药物第三章药物对机体的作用—药效（二）物分部分激动剂（patial与受体有高的亲和力，但内在活性低，与受体结合后，仅能产生较弱的效应，即使浓度增加，也不能达到完全激动剂类似的最大效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。 喷他佐辛完全激动剂部分激动用—用—部分激动剂对完全激动剂表现出小剂量激动，大剂量拮抗作用。第三章药物对机体的作用—负性激动剂（negative第三第三章药物对机体的作用—药效（二）物分拮抗剂与受体有较强亲和力，但缺乏内在活性（=0）拮抗剂不能引起生物学效应相反它能阻断激动剂与受体的结合。第三章药物对机体的作用—药效（二）物分与激动剂相互竞争相同受体，拮抗作用是可逆的，合第三第三章药物对机体的作用—药效（二）物分第三章药物对机体的作用—药效（二）物分当有某个浓度的拮抗剂存在时，如果加入2倍浓度的激动剂产生的效应恰好等于未加入拮抗剂时激动剂的效应，则所加入的拮抗剂的摩尔浓度的负对数。pA2值越大，其拮抗作用越强。第三章药物对机体的作用—第三章药物对机体的作用—与受体结合牢固，解离速度慢，不可逆的结合，可妨碍激动剂与特异性受体结合，即使不断提高激动剂的浓度，也不能达到单独使用激动剂时的最大效第三章药物对机体的作用—第三第三章药物对机体的作用—药效六、受体第三章药物对机体的作用—药效六、受体长期使用激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降。受体蛋白磷酸化，受体结构破坏，受体定位改变，受体合成减少。（胰岛素受体、生长激素受体、 生成素受体、血管紧张素II受体。）第三第三章药物对机体的作用—药效六、受体对一种类型的受体的激动药脱敏，同时对其他类型的激动药也不敏感