急性淋巴细胞白血病的诊断治疗课件

成人Ph阴性淋巴母细胞淋巴瘤/白血病

诊断、治疗白血病诊断治疗中心林冬成人Ph阴性淋巴母细胞淋巴瘤/白血病

诊断、治疗白血病诊断治LBL/ALL的临床表现

儿童最常见的恶性肿瘤；

发病高峰年龄：2~4岁，≥65岁(成人中位年龄30~40岁）

儿童：ALL/AML=5/1，成人：ALL/AML=1/4

LBL

ALLT系85~90%儿童15%；成人25%B系10~15%85%

正常造血抑制，髓外浸润（淋巴结、脾、胸腺、CNS……)

起源：造血干细胞？B袓细胞？分化阻滞于前体B、T细胞发育阶段

形态特点

L1 L2 L3LBL/ALL的临床表现儿童最常见的恶性肿瘤；发病B细胞成熟过程中抗原的表达

Pro-BPre/immature-B NaïveBMatureB淋巴细胞的发育与免疫表型（B细胞）B细胞成熟过程中抗原的表达 Pro-BT细胞成熟过程中抗原的表达淋巴细胞的发育与免疫表型（T细胞）T细胞成熟过程中抗原的表达淋巴细胞的发育与免疫表型（T细Lancet2013;381:1943–55前体（B）细胞肿瘤致病与复发机制Lancet2013;381:1943–55前体（B）B系ALL的免疫表型分类 TdT

CD19/CD22/CD79a

CD10

Cyμ

SmIgPro-B ＋ ＋ － － －Common-B ＋ ＋ ＋ － －Pre-B ＋ ＋ －／＋ ＋－Burkitt

－ ＋ －／＋－／＋ ＋Ｔ系ALL的免疫表型分类

CD34 TdT CD7 CyCD3 CD3

CD2 CD1aPro-T ＋／－ ＋ ＋ ＋ － － －Pre-T ＋／－ ＋ ＋ ＋ － ＋ －CorticalT － ＋ ＋ ＋ － ＋ ＋MedullaryT － －／＋ ＋ ＋ ＋ ＋ －LBL/ALL的细胞免疫表型

按分化阻滞学说，白血病细胞是一群分化阻滞于某一特定发育阶段的细胞群；

存在抗原不同步表达、跨系表达、表达强度变异等特点，界定白血病细胞群；B系ALL的免疫表型分类 TdTCD19/CD22/C抗原表达混乱-----系列模糊的急性白血病

急性未分化型白血病

双克隆型、双表型、系列转换型急性白血病形态不能确定MPO和NBE阴性；CD34、HLA-DR、CD38、TdT常阳性；无任何特异性髓系和淋系标志。EGIL积分系统1998≥2.5分值髓系抗原B系抗原T系抗原2MPOCyCD22CyμCyCD79aCyCD3Anti-TCRα/βAnti-TCRγ/δ1CD117CD13CD33CD65CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD100.5CD14CD15CD64TdTCD24TdTCD7CD1a抗原表达混乱-----系列模糊的急性白血病急性未分化型白

混合表型急性白血病（MPAL，MixedphenotypeAL）

不能分类的急性白血病（acuteunclassifiableleukemias）

前体NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（暂定）确定一类原始细胞混合表达造血系列抗原所需的标记髓系

MPO阳性(流式细胞术、免疫组化、细胞化学染色)；或单核细胞分化标志(NSE、CD11c、CD14、CD64和溶菌酶)至少2种阳性T系

CyCD3阳性；或sCD3阳性(MPAL中罕见阳性)；B系

CD19强阳性，伴CD79a、CyCD22和CD10至少1种强阳性：或CD19弱阳性，伴CD79a、CyCD22和CD10至少2种强阳性；混合表型急性白血病（MPAL，MixedphenotyALL的遗传学特征儿童ALL成人ALLALL的遗传学特征儿童ALL（1）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型；（2）伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：①B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL;②B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLL重排;③B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(13;q22);TEL-AML1;④B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体核型;⑤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴亚二倍体核型;⑥B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32);IL3-IgH;⑦B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;（3）T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。ALL的诊断、分型-----WHO2008（1）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型；ALL的诊断、分成人ALL的疗效HematologyAmSocHematolEducProgram.2006:133-141.Review.成人ALL的疗效HematologyAmSocHema成人LBL/ALL

预后相关因素成人LBL/ALL

预后相关因素年龄越大，疗效越差6组CALGB临床试验1059例成人ALL

（1988-2007）年龄越大，疗效越差6组CALGB临床试验MRCUKALLXII/ECOGE2993Blood2005;106,3760–3767.MRCUKALLXII/ECOGE2993Blood初诊WBC数高，疗效差Blood1988；71：123–131CumulativeincidenceofrelapseafterunrelateddonortransplantationsforPh-ALLinCR1.BasedonCIBMTRdata.Blood.2008;112,426–434初诊WBC数高，疗效差Blood1988；71：123–1ProbabilityofCCRforpatientshavingvaryingimmunologicalsubtypeswithorwithoutadversefactors.GMALLstudy.Blood1988;71,123–131.Overallsurvivalbyimmunophenotype.MRCUKALLXII/ECOG2993trial.Blood.2005;106,3760–3767.T系疗效好于B系ProbabilityofCCRforpatientOverallsurvivalbyCNSinvolvementatdiagnosis.MRCUKALLXII/ECOG2993trial.Blood.2006;108,465–472.初诊时中枢侵犯的疗效差OverallsurvivalbyCNSinvolvOverallsurvivalbycytogeneticsforALLstheMRCUKALLXII/ECOG2993trial.HeH–highhyperdiploidy;Ho/Tr–hypodiploidy/near-triploidy.Blood.2007.109,3189–3197.BritishJournalofHaematology2010;150:389遗传特征与疗效显著相关Overallsurvivalbycytogeneti遗传特征与疗效----复杂核型（CK）和单体核型（MK）ThePETHEMAGroup.Cancer2014;120:3958-64.遗传特征与疗效----复杂核型（CK）和单体核型（MK）T分子突变与疗效BritishJournalofHaematology2010;150:389分子突变与疗效BritishJournalofHaemOverallsurvivalaccordingtoNOTCH1and/orFBXW7mutations.

Blood,2009；113,3918–3924NOTCH1activationplaysacriticalroleatmultiplestagesofT-celldevelopment；FBXW7:E3ubiquitinligaseHDmutation----leadingtoligand-independentcleavagePESTtruncatingmutation-----bindingtothenegativeregulatorFBXW7isdisrupted,prolonginghalf-lifeofintracellularNOTCH1(ICN1)FBXW7

mutation分子突变与疗效（T-ALL）OverallsurvivalaccordingtoPh-likeALL疗效较差NEnglJMed.2014;371:1005NEnglJMed.2014;371:2235Ph-likeALL疗效较差NEnglJMed.2NEnglJMed.2014;371:1005联合TKI可能改善Ph-likeALL疗效NEnglJMed.2014;371:1005联合T治疗反应评价BJH2010,150:389–405治疗反应评价BJH2010,150:389–405

未达分子缓解或分子复发的Ph-成人ALL预后差GMALL06/99,07/03Blood2012120:1868-1876MRD监测未达分子缓解或分子复发的Ph-成人ALL预后差GMALLProbabilityofCCRSRpatientsinweak16HRpatientsinweak16SRpatientsinweak16HRpatientsinweak16P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001Blood2012120:1868-1876ProbabilityofCCRProbabilityofsurvivalProbabilityofCCRSRpatientsMRD监测----分子复发者预后差MRD监测----分子复发者预后差需考虑：1.MRD检测时机和频率的优化;2.MRD检测技术的标准化Blood2012;120:4470-4481成人ALL中，MRD监测能否替代其他的预后指标？需考虑：1.MRD检测时机和频率的优化;2.成人LBL/ALL的预后分层（1）避免治疗不足，或过度治疗成人LBL/ALL的预后分层（1）避免治疗不足，或过度治疗成人LBL/ALL的预后分层(2)成人LBL/ALL的预后分层(2)BJH2010,150:389–405预后更依赖遗传特征治疗反应治疗方法治疗毒性------BJH2010,150:389–405预后更依赖初诊LBL/ALL的整体治疗诱导治疗巩固/强化治疗维持治疗2月2-4月2-3年CNSL预防

PhaseIPhaseII

降低肿瘤负荷恢复正常造血

清除耐药白血病细胞清除微小残留病（MRD）

阻止诱导和巩固治疗后白血病复发初诊LBL/ALL的整体治疗诱导治疗巩固/强化治疗维持治诱导治疗VCR+Pred（VP）CR36–67%VCR+DNR+PredCR70–85%（St.JudeChildren’sResearchHospital）

VCR+DNR+L-Asp+Pred—ProlongedCRVCR+DNR+CTX+PredL-ASP2.Hyper-CVAD/MA（M.D.AndersonCancerCenter)AML-styleregimen:MA（MemorialSloan-KetteringCancerCenter）

ALL-2regimenMTZ80mg/m2,d3Cytarabine3g/m2,d1-5Cancer2013;119:1186-94.诱导治疗ALL-2regimenCancer20巩固治疗巩固治疗诱导治疗到巩固治疗开始的间隔时间过长影响疗效Leukemia&Lymphoma,2008;49(8):1560Atimeintervalfrominductionchemotherapy(IC)topost-remissionTherapy(PRT)6.6weekswasassociatedwithastatisticallyworseprogression-freeandoverallsurvival诱导治疗到巩固治疗开始的间隔时间过长影响疗效Leukemia

没有公认、一致的“标准”方案；

未明确强化治疗有助于提高疗效，但基于儿童ALL的

治疗经验，仍将其列为缓解后的标准治疗；

常用HDAC、HDMTX、蒽环/蒽醌类和Lasp等，但最佳剂量

和疗程数仍不清楚；

基于危险分层来确定治疗方法（移植or化疗）；巩固治疗特点没有公认、一致的“标准”方案；巩固治疗特点维持治疗

取消维持治疗可降低长期疗效；

需维持2~2.5年，男长于女；MM（MTX20mg/m2.w，MP75~100mg/m2.d）。

治疗强度应以达到WBC≤3.0×109/L、PMN0.5~1.5×109/L

为佳。

维持阶段间断强化治疗并不提高疗效，可予VP。

按临床亚型和MRD水平确定维持治疗。

成熟B-ALL不需维持；Ph/BCR-ABL阳性可予TKI维持；

前体B-ALL维持治疗意义比T-ALL更大。维持治疗取消维持治疗可降低长期疗效；成熟B-ALL中枢神经系统白血病诊断、预防与治疗

发生率高:初诊~5%，复发7~15%（孤立性复发0~11%）

预后差（CNS复发者5y-OS为0）

易患因素：

按CSF确定CNS状态(1990’s)

年龄较轻；T系、成熟B-表型；Ph/BCR-ABL阳性、11q23/MLL易位；

肿瘤负荷大、增殖快、侵袭力强；CSF发现白血病细胞；1.CNS1—脑脊液未发现原始细胞；2.CNS2—脑脊液WBC<5/ul，RBC<10/ul，原始细胞(+)；CNS3—脑脊液WBC≥5/ul，RBC<10/ul，原始细胞(+)；

颅内占位或颅神经麻痹且CSF发现白血病细胞；TLP

—RBC≥10/ul，原始细胞(+);-------CNS1与CNS2预后相当；TLP意义尚不明确。MediterrJHematolInfectDis.2014;6(1):e2014075中枢神经系统白血病诊断、预防与治疗发生率高:初诊

如何确定CNSL？

临床表现?不特异

影像检查?CSF检查?

CT----敏感性25%；MRI---敏感性44%；

假阴性60-65%，假阳性10%；

CSF是诊断ALL中枢侵袭的最有效的实验室方法。

CSF中发现白血病细胞对CNS侵袭具有诊断价值；只要临床和技术条件许可，一定要做CSF检查。

3.常规细胞学(CC)----敏感性<50%，特异性>95%；流式(FCM)---10-4，~100%；如何确定CNSL？临床表现?不特异CT样本应立即送检，1h内检测；CC时，WBC>10/ul时，可直接涂片染色查找原始细胞，否则需先离心沉淀（200g×15min,4℃）；

FCM阳性：多色FCM检测下，CSF需至少鉴定出13个（也有认为B细胞9个，T细胞12个）具有同样白血病表型的原始细胞；

§CC阴性时，对FCM阳性是否能影响临床疗效仍有争议；需多中心大样

本随机对照研究。

样本应立即送检，1h内检测；

如何预防CNSL？

不预防，成人ALL的CNS复发高达30%；预防，则降至7%以下。

方法：全身化疗----HDAC,HDMTX,Dex,MP,VP16,Lasp;最佳剂量、疗程不详；IT----MTX，AraC，Dex；最佳次数不详；CI/CSI----18-24grays,已较少用。如何治疗CNSL？

成人ALL10%终将发展为CNSL；

方法：IT----morefrequent；全身化疗----intensification；CI/CSI----pre-transplantCIof15-20grays.IntheabsenceofHSCT,receiveda24graysCI.MediterrJHematolInfectDis2014,6(1):e2014075如何预防CNSL？不预防，成人ALL的CNS复发高成人ALL治疗存在的问题长期疗效不佳，随年龄递增而递减缺少随机对照研究评价治疗方案或药物与儿童方案相比治疗强度偏弱方案依从性较差：剂量和时间Rowe,J.M.etal.Blood2005;106:3760-7成人ALL治疗存在的问题长期疗效不佳，随年龄递增而递减Ro改善成人ALL疗效的策略异基因造血干细胞移植采取儿童化疗方案抗体药物，CD22,CD19-CD3新的靶向药物改善成人ALL疗效的策略异基因造血干细胞移植GuptaVetal.Blood2013;121:339-350AAllogeneic,butnotautologous,stemcelltransplantationimprovessurvivalonlyamongyoungeradultswithALLinremission:anindividualpatientdatameta-analysis--Datafrom13studiesincluding2962patients,excludingPh+PtsAutograftversuschemotherapy自体移植与化疗相比未改善OSGuptaVetal.Blood2013;121:与化疗/自体移植相比，异基因移植显著改善OS与化疗/自体移植相比，异基因移植显著改善OS亚组分析：异基因移植显著改善35岁以下患者的OS＜35ys≥35ysTRMDonor19%32%Nodonor8%14%5y-OSDonor55%39%Nodonor45%37%p.00030.9亚组分析：＜35ys≥35ysTRMDonor19%32%N回顾性分析：与成人方案相比，儿童方案显著改善成人ALL的OSStockW.HematologyASHEducProgram.2010;21-9.Review回顾性分析：与成人方案相比，儿童方案显著改善成人ALL的OSRiberaJetal.JCO2008;26:1843-1849

ProspectiveTrials----ComparisonoftheResultsoftheTreatmentofAdolescentsandYoungAdultsWithStandard-RiskALLWiththePETHEMAPediatric-BasedProtocolALL-96Event-freesurvivalOverallsurvival(19to30years)(15to18years)(15to18years)(19to30years)RiberaJetal.JCO2008;26:18TheGRAALL-2003pediatricprotocolforPh-negativeadultALLs2003--2005,225adultPts(15~60ys,median31ys)，CRrate93.5%Theincidenceofchemotherapy-relateddeaths,theCRrate,andtheEFSandOScomparedfavorablywiththosefrompreviouslyreportedadultprograms,especiallyforpatientsaged<45years..JClinOncol2009;27:911-918.TheGRAALL-2003pediatricprotwhatarethemajordifferencesbetweenadultandpediatricregimens?1.Greaterdoseintensityofnon-myelosuppressivedrugsinpediatricregimens-----vincristine,l-asparaginase,andsteroidinpediatricregimens2.EarlierandmoreintensiveCNStherapyinpediatricregimens-----Continuesduringlong-termmaintenance3.Longerdurationofmaintenancetherapyinpediatricregimens-----Doseadjustmenttoachievemyelosuppression,particularlyimportantforadolescents.Schmiegelowetal,Leukemia2009;24:715-20

Asparaginase:pancreatitis,thromobosis,anaphylaxisDexamethasone:osteonecrosisMethotrexate:nephrotoxicity,mucositisVincristine:neuropathyToxicitiesimprovedwhentreatedwithpediatricregimenswhatarethemajordifferencesImmunoconjugatebindingandinternalization.RicartAD,ClinCancerRes,2011,17:6417-6427InB-ALL/Lymphoma:

~50%CD20＞90%CD19＞80%CD22ImmunoconjugatebindingandinChemoimmunotherapyWithaModifiedHyper-CVADandRituximabRegimenImprovesOutcomeinDeNovoPh–PrecursorB-LineageALLincaseswithCD20-positive:hyper-CVAD+Rituximab375mg/m2d1andd11high-doseMTXwithcytarabine+Rituximab375mg/m2d1andd8Olderpatients(≥60years)withCD20-positiveALLdidnotbenefitfromrituximab-basedchemoimmunotherapy,relatedinparttodeathsinCR

ratesofCRD45%v50%P=NSOS28%v32%P=NSJClinOncol2010;28:3880-3889

Inotuzumabozogamicin,ananti-CD22–calecheamicinconjugate,forrefractoryandrelapsedacutelymphocyticleukaemia:aphase2study

49例复发、难治ALL第一次挽救治疗13例，第2次24例，第三次及以上12例染色体核型：二倍体12例，Ph+7例，t(4;11)5例，超二倍体5例，复杂核型9例，5或7染色体异常4例，其它7例前期Allo-SCT7例1.3-18mg/m2,IV,单用，每3-4周1次中位治疗疗程为2，患者数量CR9（18%）CRp14（29%）CRi5（10%）PR0NR19（39%）4周内死亡2（4%）KantarjianH,TheLancetOncology2012;13:403-411,中位生存5·1月毒性：发热，低血压，肝损ItshouldalsobetestedincombinationwithstandardALLchemotherapiesandwithotheractivemonoclonalantibodies,inbothsalvageandfront-linesettings.

Blinatumomab(MT103),一种双特异性的T细胞桥联抗体ToppMS,etal.Blood.2010;116:Abstract174.Blinatumomab(MT103),一种双特异性的T

TargetedTherapyWiththeT-Cell–EngagingAntibodyBlinatumomabofChemotherapy-RefractoryMinimalResidualDiseaseinB-LineageALLsResultsinHighResponseRateandProlongedLeukemia-FreeSurvival

Ⅱ期单臂开放研究21例血液学CR的成人ALL分子学耐药：MRD持续阳性分子学复发：GMALL方案第一周期巩固治疗后任何时间点MRD转阳，≥1×10-4

分子学检测：RQ-PCR,Ig/TCR,Bcr-Abl,MLL-AF4

Blinatumomab:5μg/m2/24h

连续输注，治疗4周，间歇2周反应类型入组例数反应例数可评价2016分子学耐药1512分子学复发54治疗前MRD≥10-21110＜10-2-≥10-354＜10-3-≥10-442ToppMSetal.JCO2011;29:2493-98

ToppMSetal.JCO2011;29:2493-98Atamedianobservationtimeof405days(range,78to655days),16of20patientseligibleforfollow-upareinongoinghematologicremission(Fig1),correspondingtoaKaplan-Meiersurvivalestimateforrelapse-freesurvivalprobabilityof78%.ToppMSetal.JCO2011;29:24ALL:TreatmentinfutureInductionConsolidationMaintenanceOveraperiodofmonths2-3yearsCNSProphylaxis(IT-MTX)Induction,consolidation,maintenancephasesCNSprophylaxiswithIT-MTXCD22MRD监测MRD阳性CD19-CD3PediatricregimensALL:TreatmentinfutureInduct谢谢！谢谢！成人Ph阴性淋巴母细胞淋巴瘤/白血病

诊断、治疗白血病诊断治疗中心林冬成人Ph阴性淋巴母细胞淋巴瘤/白血病

诊断、治疗白血病诊断治LBL/ALL的临床表现

儿童最常见的恶性肿瘤；

发病高峰年龄：2~4岁，≥65岁(成人中位年龄30~40岁）

儿童：ALL/AML=5/1，成人：ALL/AML=1/4

LBL

ALLT系85~90%儿童15%；成人25%B系10~15%85%

正常造血抑制，髓外浸润（淋巴结、脾、胸腺、CNS……)

起源：造血干细胞？B袓细胞？分化阻滞于前体B、T细胞发育阶段

形态特点

L1 L2 L3LBL/ALL的临床表现儿童最常见的恶性肿瘤；发病B细胞成熟过程中抗原的表达

Pro-BPre/immature-B NaïveBMatureB淋巴细胞的发育与免疫表型（B细胞）B细胞成熟过程中抗原的表达 Pro-BT细胞成熟过程中抗原的表达淋巴细胞的发育与免疫表型（T细胞）T细胞成熟过程中抗原的表达淋巴细胞的发育与免疫表型（T细Lancet2013;381:1943–55前体（B）细胞肿瘤致病与复发机制Lancet2013;381:1943–55前体（B）B系ALL的免疫表型分类 TdT

CD19/CD22/CD79a

CD10

Cyμ

SmIgPro-B ＋ ＋ － － －Common-B ＋ ＋ ＋ － －Pre-B ＋ ＋ －／＋ ＋－Burkitt

－ ＋ －／＋－／＋ ＋Ｔ系ALL的免疫表型分类

CD34 TdT CD7 CyCD3 CD3

CD2 CD1aPro-T ＋／－ ＋ ＋ ＋ － － －Pre-T ＋／－ ＋ ＋ ＋ － ＋ －CorticalT － ＋ ＋ ＋ － ＋ ＋MedullaryT － －／＋ ＋ ＋ ＋ ＋ －LBL/ALL的细胞免疫表型

按分化阻滞学说，白血病细胞是一群分化阻滞于某一特定发育阶段的细胞群；

存在抗原不同步表达、跨系表达、表达强度变异等特点，界定白血病细胞群；B系ALL的免疫表型分类 TdTCD19/CD22/C抗原表达混乱-----系列模糊的急性白血病

急性未分化型白血病

双克隆型、双表型、系列转换型急性白血病形态不能确定MPO和NBE阴性；CD34、HLA-DR、CD38、TdT常阳性；无任何特异性髓系和淋系标志。EGIL积分系统1998≥2.5分值髓系抗原B系抗原T系抗原2MPOCyCD22CyμCyCD79aCyCD3Anti-TCRα/βAnti-TCRγ/δ1CD117CD13CD33CD65CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD100.5CD14CD15CD64TdTCD24TdTCD7CD1a抗原表达混乱-----系列模糊的急性白血病急性未分化型白

混合表型急性白血病（MPAL，MixedphenotypeAL）

不能分类的急性白血病（acuteunclassifiableleukemias）

前体NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（暂定）确定一类原始细胞混合表达造血系列抗原所需的标记髓系

MPO阳性(流式细胞术、免疫组化、细胞化学染色)；或单核细胞分化标志(NSE、CD11c、CD14、CD64和溶菌酶)至少2种阳性T系

CyCD3阳性；或sCD3阳性(MPAL中罕见阳性)；B系

CD19强阳性，伴CD79a、CyCD22和CD10至少1种强阳性：或CD19弱阳性，伴CD79a、CyCD22和CD10至少2种强阳性；混合表型急性白血病（MPAL，MixedphenotyALL的遗传学特征儿童ALL成人ALLALL的遗传学特征儿童ALL（1）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型；（2）伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：①B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL;②B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLL重排;③B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(13;q22);TEL-AML1;④B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体核型;⑤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴亚二倍体核型;⑥B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32);IL3-IgH;⑦B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;（3）T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。ALL的诊断、分型-----WHO2008（1）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型；ALL的诊断、分成人ALL的疗效HematologyAmSocHematolEducProgram.2006:133-141.Review.成人ALL的疗效HematologyAmSocHema成人LBL/ALL

预后相关因素成人LBL/ALL

预后相关因素年龄越大，疗效越差6组CALGB临床试验1059例成人ALL

（1988-2007）年龄越大，疗效越差6组CALGB临床试验MRCUKALLXII/ECOGE2993Blood2005;106,3760–3767.MRCUKALLXII/ECOGE2993Blood初诊WBC数高，疗效差Blood1988；71：123–131CumulativeincidenceofrelapseafterunrelateddonortransplantationsforPh-ALLinCR1.BasedonCIBMTRdata.Blood.2008;112,426–434初诊WBC数高，疗效差Blood1988；71：123–1ProbabilityofCCRforpatientshavingvaryingimmunologicalsubtypeswithorwithoutadversefactors.GMALLstudy.Blood1988;71,123–131.Overallsurvivalbyimmunophenotype.MRCUKALLXII/ECOG2993trial.Blood.2005;106,3760–3767.T系疗效好于B系ProbabilityofCCRforpatientOverallsurvivalbyCNSinvolvementatdiagnosis.MRCUKALLXII/ECOG2993trial.Blood.2006;108,465–472.初诊时中枢侵犯的疗效差OverallsurvivalbyCNSinvolvOverallsurvivalbycytogeneticsforALLstheMRCUKALLXII/ECOG2993trial.HeH–highhyperdiploidy;Ho/Tr–hypodiploidy/near-triploidy.Blood.2007.109,3189–3197.BritishJournalofHaematology2010;150:389遗传特征与疗效显著相关Overallsurvivalbycytogeneti遗传特征与疗效----复杂核型（CK）和单体核型（MK）ThePETHEMAGroup.Cancer2014;120:3958-64.遗传特征与疗效----复杂核型（CK）和单体核型（MK）T分子突变与疗效BritishJournalofHaematology2010;150:389分子突变与疗效BritishJournalofHaemOverallsurvivalaccordingtoNOTCH1and/orFBXW7mutations.

Blood,2009；113,3918–3924NOTCH1activationplaysacriticalroleatmultiplestagesofT-celldevelopment；FBXW7:E3ubiquitinligaseHDmutation----leadingtoligand-independentcleavagePESTtruncatingmutation-----bindingtothenegativeregulatorFBXW7isdisrupted,prolonginghalf-lifeofintracellularNOTCH1(ICN1)FBXW7

mutation分子突变与疗效（T-ALL）OverallsurvivalaccordingtoPh-likeALL疗效较差NEnglJMed.2014;371:1005NEnglJMed.2014;371:2235Ph-likeALL疗效较差NEnglJMed.2NEnglJMed.2014;371:1005联合TKI可能改善Ph-likeALL疗效NEnglJMed.2014;371:1005联合T治疗反应评价BJH2010,150:389–405治疗反应评价BJH2010,150:389–405

未达分子缓解或分子复发的Ph-成人ALL预后差GMALL06/99,07/03Blood2012120:1868-1876MRD监测未达分子缓解或分子复发的Ph-成人ALL预后差GMALLProbabilityofCCRSRpatientsinweak16HRpatientsinweak16SRpatientsinweak16HRpatientsinweak16P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001Blood2012120:1868-1876ProbabilityofCCRProbabilityofsurvivalProbabilityofCCRSRpatientsMRD监测----分子复发者预后差MRD监测----分子复发者预后差需考虑：1.MRD检测时机和频率的优化;2.MRD检测技术的标准化Blood2012;120:4470-4481成人ALL中，MRD监测能否替代其他的预后指标？需考虑：1.MRD检测时机和频率的优化;2.成人LBL/ALL的预后分层（1）避免治疗不足，或过度治疗成人LBL/ALL的预后分层（1）避免治疗不足，或过度治疗成人LBL/ALL的预后分层(2)成人LBL/ALL的预后分层(2)BJH2010,150:389–405预后更依赖遗传特征治疗反应治疗方法治疗毒性------BJH2010,150:389–405预后更依赖初诊LBL/ALL的整体治疗诱导治疗巩固/强化治疗维持治疗2月2-4月2-3年CNSL预防

PhaseIPhaseII

降低肿瘤负荷恢复正常造血

清除耐药白血病细胞清除微小残留病（MRD）

阻止诱导和巩固治疗后白血病复发初诊LBL/ALL的整体治疗诱导治疗巩固/强化治疗维持治诱导治疗VCR+Pred（VP）CR36–67%VCR+DNR+PredCR70–85%（St.JudeChildren’sResearchHospital）

VCR+DNR+L-Asp+Pred—ProlongedCRVCR+DNR+CTX+PredL-ASP2.Hyper-CVAD/MA（M.D.AndersonCancerCenter)AML-styleregimen:MA（MemorialSloan-KetteringCancerCenter）

ALL-2regimenMTZ80mg/m2,d3Cytarabine3g/m2,d1-5Cancer2013;119:1186-94.诱导治疗ALL-2regimenCancer20巩固治疗巩固治疗诱导治疗到巩固治疗开始的间隔时间过长影响疗效Leukemia&Lymphoma,2008;49(8):1560Atimeintervalfrominductionchemotherapy(IC)topost-remissionTherapy(PRT)6.6weekswasassociatedwithastatisticallyworseprogression-freeandoverallsurvival诱导治疗到巩固治疗开始的间隔时间过长影响疗效Leukemia

没有公认、一致的“标准”方案；

未明确强化治疗有助于提高疗效，但基于儿童ALL的

治疗经验，仍将其列为缓解后的标准治疗；

常用HDAC、HDMTX、蒽环/蒽醌类和Lasp等，但最佳剂量

和疗程数仍不清楚；

基于危险分层来确定治疗方法（移植or化疗）；巩固治疗特点没有公认、一致的“标准”方案；巩固治疗特点维持治疗

取消维持治疗可降低长期疗效；

需维持2~2.5年，男长于女；MM（MTX20mg/m2.w，MP75~100mg/m2.d）。

治疗强度应以达到WBC≤3.0×109/L、PMN0.5~1.5×109/L

为佳。

维持阶段间断强化治疗并不提高疗效，可予VP。

按临床亚型和MRD水平确定维持治疗。

成熟B-ALL不需维持；Ph/BCR-ABL阳性可予TKI维持；

前体B-ALL维持治疗意义比T-ALL更大。维持治疗取消维持治疗可降低长期疗效；成熟B-ALL中枢神经系统白血病诊断、预防与治疗

发生率高:初诊~5%，复发7~15%（孤立性复发0~11%）

预后差（CNS复发者5y-OS为0）

易患因素：

按CSF确定CNS状态(1990’s)

年龄较轻；T系、成熟B-表型；Ph/BCR-ABL阳性、11q23/MLL易位；

肿瘤负荷大、增殖快、侵袭力强；CSF发现白血病细胞；1.CNS1—脑脊液未发现原始细胞；2.CNS2—脑脊液WBC<5/ul，RBC<10/ul，原始细胞(+)；CNS3—脑脊液WBC≥5/ul，RBC<10/ul，原始细胞(+)；

颅内占位或颅神经麻痹且CSF发现白血病细胞；TLP

—RBC≥10/ul，原始细胞(+);-------CNS1与CNS2预后相当；TLP意义尚不明确。MediterrJHematolInfectDis.2014;6(1):e2014075中枢神经系统白血病诊断、预防与治疗发生率高:初诊

如何确定CNSL？

临床表现?不特异

影像检查?CSF检查?

CT----敏感性25%；MRI---敏感性44%；

假阴性60-65%，假阳性10%；

CSF是诊断ALL中枢侵袭的最有效的实验室方法。

CSF中发现白血病细胞对CNS侵袭具有诊断价值；只要临床和技术条件许可，一定要做CSF检查。

3.常规细胞学(CC)----敏感性<50%，特异性>95%；流式(FCM)---10-4，~100%；如何确定CNSL？临床表现?不特异CT样本应立即送检，1h内检测；CC时，WBC>10/ul时，可直接涂片染色查找原始细胞，否则需先离心沉淀（200g×15min,4℃）；

FCM阳性：多色FCM检测下，CSF需至少鉴定出13个（也有认为B细胞9个，T细胞12个）具有同样白血病表型的原始细胞；

§CC阴性时，对FCM阳性是否能影响临床疗效仍有争议；需多中心大样

本随机对照研究。

样本应立即送检，1h内检测；

如何预防CNSL？

不预防，成人ALL的CNS复发高达30%；预防，则降至7%以下。

方法：全身化疗----HDAC,HDMTX,Dex,MP,VP16,Lasp;最佳剂量、疗程不详；IT----MTX，AraC，Dex；最佳次数不详；CI/CSI----18-24grays,已较少用。如何治疗CNSL？

成人ALL10%终将发展为CNSL；

方法：IT----morefrequent；全身化疗----intensification；CI/CSI----pre-transplantCIof15-20grays.IntheabsenceofHSCT,receiveda24graysCI.MediterrJHematolInfectDis2014,6(1):e2014075如何预防CNSL？不预防，成人ALL的CNS复发高成人ALL治疗存在的问题长期疗效不佳，随年龄递增而递减缺少随机对照研究评价治疗方案或药物与儿童方案相比治疗强度偏弱方案依从性较差：剂量和时间Rowe,J.M.etal.Blood2005;106:3760-7成人ALL治疗存在的问题长期疗效不佳，随年龄递增而递减Ro改善成人ALL疗效的策略异基因造血干细胞移植采取儿童化疗方案抗体药物，CD22,CD19-CD3新的靶向药物改善成人ALL疗效的策略异基因造血干细胞移植GuptaVetal.Blood2013;121:339-350AAllogeneic,butnotautologous,stemcelltransplantationimprovessurvivalonlyamongyoungeradultswithALLinremission:anindividualpatientdatameta-analysis--Datafrom13studiesincluding2962patients,excludingPh+PtsAutograftversuschemotherapy自体移植与化疗相比未改善OSGuptaVetal.Blood2013;121:与化疗/自体移植相比，异基因移植显著改善OS与化疗/自体移植相比，异基因移植显著改善OS亚组分析：异基因移植显著改善35岁以下患者的OS＜35ys≥35ysTRMDonor19%32%Nodonor8%14%5y-OSDonor55%39%Nodonor45%37%p.00030.9亚组分析：＜35ys≥35ysTRMDonor19%32%N回顾性分析：与成人方案相比，儿童方案显著改善成人ALL的OSStockW.HematologyASHEducProgram.2010;21-9.Review回顾性分析：与成人方案相比，儿童方案显著改善成人ALL的OSRiberaJetal.JCO2008;26:1843-1849

ProspectiveTrials----ComparisonoftheResultsoftheTreatmentofAdolescentsandYoungAdultsWithStandard-RiskALLWiththePETHEMAPediatric-BasedProtocolALL-96Event-freesurvivalOverallsurvival(19to30years)(15to18years)(15to18years)(19to30years)RiberaJetal.JCO2008;26:18TheGRAALL-2003pediatricprotocolforPh-negativeadultALLs2003--2005,225adultPts(15~60ys,median31ys)，CRrate93.5%Theincidenceofchemotherapy-relateddeaths,theCRrate,andtheEFSandOScomparedfavorablywiththosefrompreviouslyreportedadultprograms,especiallyforpatientsaged<45years..JClinOncol2009;27:911-918.TheGRAALL-2003pediatricprotwhatarethemajordifferencesbetweenadultandpediatricregimens?1.Greaterdoseintensityofnon-myelosuppressivedrugsinpediatricregimens-----vincristine,l-asparaginase,andsteroidinpediatricregimens2.EarlierandmoreintensiveCNStherapyinpediatricregimens-----Continuesduringlong-termmaintenance3.Longerdurationofmaintenancetherapyinpediatricregimens-----Doseadjustmenttoachievemyelosuppression,particularlyimportantforadolescents.Schmiegelowetal,Leukemia2009;24:715-20

Asparaginase:pancreatitis,thromobosis,anaphylaxisDexamethasone:osteonecrosisMethotrexate:nephrotoxicity,mucositisVincristine:neuropathyToxicitiesimprovedwhentreatedwithpediatricregimenswhatarethemajordifferencesImmunoconjugatebindingandinternalization.Ricar