造血细胞因子的临床应用讲解课件

林果为教授造血细胞因子的临床应用复旦大学附属华山医院

林果为教授造血细胞因子的临床应用复旦大学附属华山医1造血细胞因子的种类EPOILSIL1-18IFNSα，β，γCSFSG-CSF,GM-CSF,M-CSF,Muti-CSFSCFTPOTNFTGF-β造血正调控因子：EPO,SCF,CSFS,ILS造血负调控因子：IFNS,TNF,TGF-β造血细胞因子的种类EPO2造血细胞因子的生物学特点小分子量糖蛋白（15-60KD)基因：第5、7号染色体长臂分泌方式：旁分泌、自分泌、内分泌有效浓度极微量（10-12M）造血调控网络：等级性、专一性、多能性、协同性与靶细胞相应受体结合调节细胞增殖、分化、修饰成熟细胞造血细胞因子的生物学特点小分子量糖蛋白（15-60KD)3多能干细胞CFU-GEMMCFU-GMBFU-ECFU-ECFU-GCFU-MEPOIL-9IL-3GM-CSFG-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSFG-CSFEPO红细胞中性粒细胞单核细胞[G-CSF,GM-CSF,IL-1,8]CFU-MegTPOIL-3,6,11巨核细胞血小板SCF,G-CSF,GM-CSF,IL-1,3,6,11多能干细胞CFU-GEMMCFU-GMBFU-ECFU-EC4干扰素

（Interferons,IFNS)干扰素的种类分型pH2名称产生细胞Ⅰ型Ⅱ型稳定不稳定IFN-αIFN-βIFN-γB淋巴、白细胞纤维母、上皮T淋巴、NK干扰素

（Interferons,IFNS)干扰素的种类分型5干扰素的种类种类基因定位氨基酸亚型受体作用IFN-α916620相同抗肿瘤/免疫调节IFN-βIFN-γ9121661432相同不同同上免疫IFN干扰素的种类种类基因定位氨基酸亚型受体作用IFN-α91666α干扰素的种类种类商品名rhIFN-α2BrhIFN-α1BrhIFN-α2AIFNα-N1重组复合α干扰素聚乙二醇IFN-α2B聚乙二醇IFN-α2A干扰能、安达芬、凯因益生赛若金、运德素罗扰素、因特芬惠福仁（含22种亚型）干复津佩乐能（PEG-INTBON）（长效）派罗欣（PEGASYS）（长效）α干扰素的种类种类商品名rhIFN-α2BrhIFN-α7α干扰素的种类IFN-

α2AIFN-

α2BIFN-

αN1氨基酸（23位）抗原性中和抗体赖氨酸高20%精氨酸中7%甘氨酸低1%α干扰素的种类IFN-α2AIFN-α2BIFN-αN8干扰素的作用细胞内一种信号蛋白抗病毒：干扰病毒蛋白合成，降介病毒RNA，阻断病毒复制抗肿瘤：延长增殖周期，调节癌基因表达水平，干扰肿瘤细胞代谢，加强细胞表面抗原表达，加强补体介导溶瘤作用，血管内皮细胞变性免疫调节：加强巨噬、NK、T细胞功能抑制骨髓：抑制造血细胞因子

干扰素的作用细胞内一种信号蛋白9干扰素的临床应用原则：合理应用、早期应用、足量应用、正确评价毛细胞白血病IFN-α200万u/m2，3次/周×12月，有效率80%CR9%干扰素的临床应用原则：合理应用、早期应用、足量应用、正确评10意大利CML协作组RCT研究结果干扰素组羟基脲组P例数218104Ph染色体0%1～33%34～65%66～99%进入加速/急变中数时间中数生存期66月生存期15（7%）25（11%）25（11%）54（25%）〉66月〉66月59%01（1%）4（4%）30（29%）47月54月39%0.010.0020.040.410.0030.010.01意大利CML协作组RCT研究结果干扰素组羟基脲组P例数21811IFN-α的疗效与CML临床分期关系临床分期CHR(%)Ph抑制率（%）慢性期加速期急变期早期晚期60～8050～6030～4020～3040～5010～20〈10〈1IFN-α的疗效与CML临床分期关系临床分期CHR(%)Ph12IFN-α疗效与剂量关系剂量CHR(%)Ph抑制率（%）500万u/m2,qd500万u/m2,tiw200万u/m2,tiw<200万u/m2,tiw807030～4020～3050～604020〈10CHR(%)IFN-α疗效与剂量关系剂量CHR(%)Ph抑制率（%）5013非霍杰淋巴瘤宜缓解后维持治疗多发性骨髓瘤骨髓增殖症、CMMLIFN-α2B200万u/m2,tiw低度中度高度皮肤T有效率40～50%33%14%45～90%单用合用有效率MP/IFN36%68%MP42%非霍杰淋巴瘤IFN-α2B低度有效率40～50%33%14%14实体瘤肾癌、恶性黑色素瘤、类癌有效率20～30%病毒性肝炎适应症：慢乙肝（HBV复制期：HBeAg阳性、HBVDNA阳性，同时ALT异常）慢丙肝丁肝500万u,tiw×6月HBeAg阴转率30～40%实体瘤15IFN-α不良反应流感样症群63～96%胃肠道反应17～33%（厌食42%）神经系统反应33%心血管反应12%皮疹25～50%ALT异常12～28%白细胞和血小板减少IFN-α不良反应流感样症群16促红细胞生成素（EPO）基础基因：7q11-12受体：后期BFU-E（少量），CFU-E和原红（大量）较成熟幼红（丢失一半），网织（丧失）产生部位：成人90%肾脏（肾皮质管旁间质细胞）10%肝脏血浆EPO水平：4～26mu/ml，和Hb水平呈逆相关，观察值/预计值log（EPO）比值（o/pratio）内源性EPO>500mu/ml无效，<200mu/ml有效rhuEPO：由CHO细胞重组（糖基化）氨基酸序列：天然166，重组165（缺末端精氨酸）。中和抗体产生率很低（少数肾衰贫血病人长期应用EPO导致PRCA出现）rhuEPO商品名：利血宝、益比奥、济脉欣、罗可曼、宁红欣、怡宝促红细胞生成素（EPO）基础基因：7q11-1217EPO临床应用适应症内源性EPO产生减少所致贫血（替代治疗）存在EPO作用的干扰因素（IL-1、TNF、药物），对内源性EPO反应降低（药理剂量治疗）EPO临床应用适应症内源性EPO产生减少所致贫血（替代治疗）18肾性贫血疗效：肾衰血透患者伴贫血，有效率95%，12周内Hct达35%用法：50～75u/kg，3/周，每2～6周调节一次，以每周Hct上升1～2%为宜维持：3/w2/w1/w失效原因：缺铁（铁代谢4倍）、叶酸和vitB12缺乏、存在抑制因素（感染、炎症、外伤、甲旁亢、高铝血症）肾性贫血疗效：肾衰血透患者伴贫血，有效率95%，12周19非肾性贫血适应症慢性病贫血、HIV感染贫血、外科手术后贫血、早产儿贫血、BMT后贫血MDS贫血：内源性EPO水平63～3700mu/ml，有效率0～63%，RA和RAS高于RAEB，可EPO+CSF联合治疗不宜输血的贫血，提供“输血”效益预存自体输血（采血量EPO组5.4u，对照4.1u）非肾性贫血适应症慢性病贫血、HIV感染贫血、外科手术后贫血、20EPO不良反应高血压33%高血压脑病3.3～5.4%脑梗塞5%导管血栓流感样症群5%EPO不良反应高血压33%21集落刺激因子（CSFS）种类种类基因染色体定位GM-CSFG-CSFM-CSFMulti-CSF(IL-3)51755集落刺激因子（CSFS）种类种类基因染色体定位GM-CSFG22重组CSFS种类重组细胞糖基化氨基酸序列差异CHO酵母大肠杆菌完全不完全无与人体相同亮代精（23位）+蛋氨酸重组CSFS种类重组细胞糖基化氨基酸序列差异CHO酵母大肠杆23重组CSF种类种类重组细胞商品名rHuGM-CSF大肠杆菌升白能、特尔立、利百多、吉姆欣rHuG-CSF大肠杆菌惠尔血、优保津、粒生素、赛强、吉粒芬、保力津、洁欣、吉赛欣、特尔津rHuG-CSFrHuIL-11大肠杆菌CHO格拉诺赛特迈格尔、巨和粒重组CSF种类种类重组细胞商品名rHuGM-CSF大肠杆24不同集落刺激因子的作用机制CSF来源（细胞）作用靶细胞祖细胞成熟细胞GM-CSFT淋巴、中性粒、巨噬、单核、内皮、纤维母G-CSF巨噬、内皮、纤维母M-CSF多种细胞IL-3T淋巴CFU-blast、GEMM、GM、EO、Meg、BFU-E中性、巨噬、嗜酸粒CFU-GCFU-MCFU-blast、GEMM、GM、G、M、EO、Meg、Baso、BFU-E中性粒单核、巨噬单核、嗜酸、嗜碱粒不同集落刺激因子的作用机制CSF来源（细胞）作用靶细胞祖细胞25两种集落刺激因子作用比较作用rhGM-CSFrhG-CSF提升中性粒细胞开始作用时间作用持续时间提升其它血细胞作用体外白血病细胞集落形成（平均）显著显著长慢广泛268快短差35两种集落刺激因子作用比较作用rhGM-CSFrhG-CSF提26集落刺激因子的临床作用放化疗引起粒细胞缺乏症耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d）减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住院天数化疗结束后24～72小时开始用，停用48h方可用下疗程化疗用药指征：血液科病人WBC<1500/ul（中性粒细胞<800/ul），实体瘤<3000/ul外周造血干细胞采集动员剂G-CSF10μg/Kg×5d（第5d采集）AML治疗方案“CAG”以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期，以增加化疗效果严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助治疗集落刺激因子的临床作用放化疗引起粒细胞缺乏症27集落刺激因子的不良反应>120μg/m2·d骨痛、发热、肌痛>1000μg/m2水肿、心包炎、血栓或快速静脉注射呼吸困难、低血压（毛细血管渗漏综合征）集落刺激因子的不良反应>120μg/m2·d28

林果为教授造血细胞因子的临床应用复旦大学附属华山医院

林果为教授造血细胞因子的临床应用复旦大学附属华山医29造血细胞因子的种类EPOILSIL1-18IFNSα，β，γCSFSG-CSF,GM-CSF,M-CSF,Muti-CSFSCFTPOTNFTGF-β造血正调控因子：EPO,SCF,CSFS,ILS造血负调控因子：IFNS,TNF,TGF-β造血细胞因子的种类EPO30造血细胞因子的生物学特点小分子量糖蛋白（15-60KD)基因：第5、7号染色体长臂分泌方式：旁分泌、自分泌、内分泌有效浓度极微量（10-12M）造血调控网络：等级性、专一性、多能性、协同性与靶细胞相应受体结合调节细胞增殖、分化、修饰成熟细胞造血细胞因子的生物学特点小分子量糖蛋白（15-60KD)31多能干细胞CFU-GEMMCFU-GMBFU-ECFU-ECFU-GCFU-MEPOIL-9IL-3GM-CSFG-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSFG-CSFEPO红细胞中性粒细胞单核细胞[G-CSF,GM-CSF,IL-1,8]CFU-MegTPOIL-3,6,11巨核细胞血小板SCF,G-CSF,GM-CSF,IL-1,3,6,11多能干细胞CFU-GEMMCFU-GMBFU-ECFU-EC32干扰素

（Interferons,IFNS)干扰素的种类分型pH2名称产生细胞Ⅰ型Ⅱ型稳定不稳定IFN-αIFN-βIFN-γB淋巴、白细胞纤维母、上皮T淋巴、NK干扰素

（Interferons,IFNS)干扰素的种类分型33干扰素的种类种类基因定位氨基酸亚型受体作用IFN-α916620相同抗肿瘤/免疫调节IFN-βIFN-γ9121661432相同不同同上免疫IFN干扰素的种类种类基因定位氨基酸亚型受体作用IFN-α916634α干扰素的种类种类商品名rhIFN-α2BrhIFN-α1BrhIFN-α2AIFNα-N1重组复合α干扰素聚乙二醇IFN-α2B聚乙二醇IFN-α2A干扰能、安达芬、凯因益生赛若金、运德素罗扰素、因特芬惠福仁（含22种亚型）干复津佩乐能（PEG-INTBON）（长效）派罗欣（PEGASYS）（长效）α干扰素的种类种类商品名rhIFN-α2BrhIFN-α35α干扰素的种类IFN-

α2AIFN-

α2BIFN-

αN1氨基酸（23位）抗原性中和抗体赖氨酸高20%精氨酸中7%甘氨酸低1%α干扰素的种类IFN-α2AIFN-α2BIFN-αN36干扰素的作用细胞内一种信号蛋白抗病毒：干扰病毒蛋白合成，降介病毒RNA，阻断病毒复制抗肿瘤：延长增殖周期，调节癌基因表达水平，干扰肿瘤细胞代谢，加强细胞表面抗原表达，加强补体介导溶瘤作用，血管内皮细胞变性免疫调节：加强巨噬、NK、T细胞功能抑制骨髓：抑制造血细胞因子

干扰素的作用细胞内一种信号蛋白37干扰素的临床应用原则：合理应用、早期应用、足量应用、正确评价毛细胞白血病IFN-α200万u/m2，3次/周×12月，有效率80%CR9%干扰素的临床应用原则：合理应用、早期应用、足量应用、正确评38意大利CML协作组RCT研究结果干扰素组羟基脲组P例数218104Ph染色体0%1～33%34～65%66～99%进入加速/急变中数时间中数生存期66月生存期15（7%）25（11%）25（11%）54（25%）〉66月〉66月59%01（1%）4（4%）30（29%）47月54月39%0.010.0020.040.410.0030.010.01意大利CML协作组RCT研究结果干扰素组羟基脲组P例数21839IFN-α的疗效与CML临床分期关系临床分期CHR(%)Ph抑制率（%）慢性期加速期急变期早期晚期60～8050～6030～4020～3040～5010～20〈10〈1IFN-α的疗效与CML临床分期关系临床分期CHR(%)Ph40IFN-α疗效与剂量关系剂量CHR(%)Ph抑制率（%）500万u/m2,qd500万u/m2,tiw200万u/m2,tiw<200万u/m2,tiw807030～4020～3050～604020〈10CHR(%)IFN-α疗效与剂量关系剂量CHR(%)Ph抑制率（%）5041非霍杰淋巴瘤宜缓解后维持治疗多发性骨髓瘤骨髓增殖症、CMMLIFN-α2B200万u/m2,tiw低度中度高度皮肤T有效率40～50%33%14%45～90%单用合用有效率MP/IFN36%68%MP42%非霍杰淋巴瘤IFN-α2B低度有效率40～50%33%14%42实体瘤肾癌、恶性黑色素瘤、类癌有效率20～30%病毒性肝炎适应症：慢乙肝（HBV复制期：HBeAg阳性、HBVDNA阳性，同时ALT异常）慢丙肝丁肝500万u,tiw×6月HBeAg阴转率30～40%实体瘤43IFN-α不良反应流感样症群63～96%胃肠道反应17～33%（厌食42%）神经系统反应33%心血管反应12%皮疹25～50%ALT异常12～28%白细胞和血小板减少IFN-α不良反应流感样症群44促红细胞生成素（EPO）基础基因：7q11-12受体：后期BFU-E（少量），CFU-E和原红（大量）较成熟幼红（丢失一半），网织（丧失）产生部位：成人90%肾脏（肾皮质管旁间质细胞）10%肝脏血浆EPO水平：4～26mu/ml，和Hb水平呈逆相关，观察值/预计值log（EPO）比值（o/pratio）内源性EPO>500mu/ml无效，<200mu/ml有效rhuEPO：由CHO细胞重组（糖基化）氨基酸序列：天然166，重组165（缺末端精氨酸）。中和抗体产生率很低（少数肾衰贫血病人长期应用EPO导致PRCA出现）rhuEPO商品名：利血宝、益比奥、济脉欣、罗可曼、宁红欣、怡宝促红细胞生成素（EPO）基础基因：7q11-1245EPO临床应用适应症内源性EPO产生减少所致贫血（替代治疗）存在EPO作用的干扰因素（IL-1、TNF、药物），对内源性EPO反应降低（药理剂量治疗）EPO临床应用适应症内源性EPO产生减少所致贫血（替代治疗）46肾性贫血疗效：肾衰血透患者伴贫血，有效率95%，12周内Hct达35%用法：50～75u/kg，3/周，每2～6周调节一次，以每周Hct上升1～2%为宜维持：3/w2/w1/w失效原因：缺铁（铁代谢4倍）、叶酸和vitB12缺乏、存在抑制因素（感染、炎症、外伤、甲旁亢、高铝血症）肾性贫血疗效：肾衰血透患者伴贫血，有效率95%，12周47非肾性贫血适应症慢性病贫血、HIV感染贫血、外科手术后贫血、早产儿贫血、BMT后贫血MDS贫血：内源性EPO水平63～3700mu/ml，有效率0～63%，RA和RAS高于RAEB，可EPO+CSF联合治疗不宜输血的贫血，提供“输血”效益预存自体输血（采血量EPO组5.4u，对照4.1u）非肾性贫血适应症慢性病贫血、HIV感染贫血、外科手术后贫血、48EPO不良反应高血压33%高血压脑病3.3～5.4%脑梗塞5%导管血栓流感样症群5%EPO不良反应高血压33%49集落刺激因子（CSFS）种类种类基因染色体定位GM-CSFG-CSFM-CSFMulti-CSF(IL-3)51755集落刺激因子（CSFS）种类种类基因染色体定位GM-CSFG50重组CSFS种类重组细胞糖基化氨基酸序列差异CHO酵母大肠杆菌完全不完全无与人体相同亮代精（23位）+蛋氨酸重组CSFS种类重组细胞糖基化氨基酸序列差异CHO酵母大