口服降糖药治疗

关于口服降糖药治疗第一页，共九十四页，2022年，8月28日糖尿病控制生活方式(饮食+运动)改进为最基本治疗合理选用口服降糖药及胰岛素尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期，良好控制血糖为治疗的关键全面控制危险因子：--高血压、高血脂、肥胖等第二页，共九十四页，2022年，8月28日糖尿病治疗：团队协作患者糖尿病教育人员营养师理疗师/内分泌科医生心理医生眼保健人员血管外科医生内科医生药师肾脏科医生神经科医生第三页，共九十四页，2022年，8月28日ADA糖尿病患者血糖控制目标（具体目标应当个体化）生化指标非糖尿病目标空腹血糖(mg/dl)<11080-120寝时血糖(mg/dl)<120100-140HbA1c(%)<6<7第四页，共九十四页，2022年，8月28日各类口服降糖药物的作用部位肠道肝脏肌肉糖酐酶抑制剂磺脲类、瑞格列奈胰腺胰岛素分泌受损高血糖双胍类胰岛素增敏剂双胍类胰岛素增敏剂糖摄取减少血糖第五页，共九十四页，2022年，8月28日

口服降糖药分类一、磺脲类第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍三、-糖酐酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖四、噻唑烷二酮类：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮五、非磺脲促胰岛素分泌药物：瑞格列奈、奈格列奈六、胰高糖素样多肽（GLP）、

DPP-Ⅳ抑制剂第六页，共九十四页，2022年，8月28日口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗

酮症酸中毒

高渗性非酮症酸中毒

合并感染、创伤或大手术

妊娠

使用口服降糖药，血糖控制不满意第七页，共九十四页，2022年，8月28日磺脲类口服降糖药第八页，共九十四页，2022年，8月28日生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流第九页，共九十四页，2022年，8月28日依赖钙离子的钾通道胰岛素细胞核葡萄糖代谢ATP细胞膜电位蛋白质合成Ca2+胰岛素电压依赖的钙通道ATP敏感的钾通道氢离子通道钠离子通道磺脲类药物作用机制磺脲类药物Glut-2第十页，共九十四页，2022年，8月28日磺酰脲类分类第一代磺酰脲类

甲磺丁脲(Tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺酰脲类

格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康、优达灵) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利)

第三代磺酰脲类格列美脲(Glimepiride,亚莫利)

第十一页，共九十四页，2022年，8月28日磺脲类药物受体分类那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第十二页，共九十四页，2022年，8月28日

磺酰脲类降糖药治疗效果大多数2型糖尿病患者开始应用时有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降1－2％随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效(效差)每年约10％患者失效(效差)；5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制

UKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平第十三页，共九十四页，2022年，8月28日临床应用已经过近半个世纪的考验，目前仍为应用最多的治疗2型糖尿病药物SU主要作用为促进ß细胞分泌胰岛素，此外尚可增加胰岛素敏感性降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作用显著，原发无效者甚少

磺脲类口服降糖药评价第十四页，共九十四页，2022年，8月28日副作用、不良反应的发生率不高二代中格列吡嗪、格列齐特达美康的副反应已明显减少体重增加、对血脂不利影响不同SU有区别格列苯脲剂量恰当(老年、体弱者小量)，严重低血糖发生率可减少2型糖尿病中应用范围广，整个病程可应用疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高者，宜用曾用于IGT干预处理，但效果不佳，已不用。二甲双胍，如继发效差，可合用磺脲类第十五页，共九十四页，2022年，8月28日SU刺激胰岛素分泌的利弊早期2型糖尿病人血浆胰岛素水平相对不足使用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改善胰岛素抵抗，对患者有利新剂型控释格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰岛素分泌作用较轻。第十六页，共九十四页，2022年，8月28日SU对并发症影响按UKPDS，单用SU，继而有必要时联合用药，以严格控制血糖，使HbA1c较对比组下降0.9%，各种慢性并发症的总和明显下降。SU的其它作用格列齐特（达美康），抗血小板凝聚，抗氧化应激作用。第十七页，共九十四页，2022年，8月28日SU长期应用的效果单独用药：按UKPDS(氯磺丙脲、格列苯脲)第一年效果最显著(血糖下降、胰岛素水平增高)，以后逐年减弱，平均于第6年回复到治疗前水平联合用药：*合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降*合用罗格列酮、阿卡波糖可进一步降低血糖第十八页，共九十四页，2022年，8月28日磺酰脲类继发性失效的原因(1)

糖尿病治疗上的原因病人未遵医嘱按时按量服药

饮食控制放松，进食量增多

体育锻炼减少磺脲药剂量不足第十九页，共九十四页，2022年，8月28日磺酰脲类继发性失效的原因(2)病人出现如下夹杂情况：同时发生其他疾病发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑)病人使用了可加重糖尿病的药物：

抑制胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、雌激素、 噻唑类利尿剂、襻利尿剂、β－阻滞剂；加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平第二十页，共九十四页，2022年，8月28日磺酰脲类继发性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低；糖尿病本身的发展：β细胞分泌胰岛素缺陷加重，胰岛素抵抗加重。第二十一页，共九十四页，2022年，8月28日磺酰脲类安全性及副作用的处理磺酰脲类主要副作用为低血糖有关诱发因素如下：进餐延迟体力活动加剧，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖低血糖一般不严重，进食大多可缓解年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡。第二十二页，共九十四页，2022年，8月28日磺酰脲类安全性及副作用的处理仔细了解、检查有无下列情况存在：病人未遵医嘱，SU用量不够病人出现夹杂情况对上述情况加以纠正、处理如有明显高血糖，可考虑用胰岛素强化治疗数月以后再用磺脲类有可能奏效如系糖尿病病情发展所致加用二甲双胍或阿卡波糖合用SU、二甲双胍、阿卡波糖合用睡前注射小剂量中效胰岛素NPH改用每日注射2次预混胰岛素(30/70)第二十三页，共九十四页，2022年，8月28日磺酰脲类安全性及副作用的处理某些药物可增加低血糖的发生：促使与白蛋白结合的SU分离出来：阿斯匹林、降血脂药贝特类抑制SU由尿中排泄治痛风的丙磺舒、别嘌呤醇延缓SU的代谢：酒精、H2阻滞剂、抗凝药本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹灵肾上腺β阻滞剂掩盖低血糖的警觉症状并干扰低血糖时，机体的升血糖反应第二十四页，共九十四页，2022年，8月28日格列本脲(Glibenclamide,优降糖)为第二代磺脲中第一个品种；全球及我国广泛应用、价廉；吸收较慢。半衰期较长，属长效SU；降血糖作用明显，尤其降空腹血糖效果较佳；从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整； 每日以15mg为限，分早晚二次服；对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖；可有胃肠道反应；国内生产的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中药

第二十五页，共九十四页，2022年，8月28日格列齐特(Gliclazide,达美康)为中效磺脲类；欧洲广泛使用，我国亦应用多年；可促进第一时相胰岛素分泌；降糖作用较温和，较少引起严重低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用较明显；有报道可延缓视网膜病变的发展。第二十六页，共九十四页，2022年，8月28日格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵)短效吸收迅速、完全；为SU中速效、短效制剂；降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；可促进餐后胰岛素的快速释放；常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。

第二十七页，共九十四页，2022年，8月28日释放前半透膜活性药物层活性药物释放聚合物推动层吸水膨胀的推动层释放时胃肠道治疗系统(GITS)

第二十八页，共九十四页，2022年，8月28日

格列吡嗪控释片(GlipizideXL,瑞易宁)为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂；日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可；每餐后可有血胰岛素峰值出现；可增加胰岛素的敏感性；对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。 第二十九页，共九十四页，2022年，8月28日

迅速吸收而近于完全地吸收；口服后2－3小时出现血药峰值；属短效磺脲类；主要在肝脏代谢,约95%由胆汁排出；少量(约5％)由肾脏排泄；对肾功能较差者可应用；常用量每日30－90mg，分2－3次服用。格列喹酮(Gliquidone,糖适平)第三十页，共九十四页，2022年，8月28日

第三代代磺酰脲类（Glimepiride,亚莫利）与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快血浆半衰期9小时，每日用药一次即可临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明显改善仅有轻度低血糖反应第三十一页，共九十四页，2022年，8月28日双胍类药物第三十二页，共九十四页，2022年，8月28日二甲双胍：作用机理胰岛素受体血浆膜谷氨酸IRS转录因子脂肪合成肝糖合成第三十三页，共九十四页，2022年，8月28日

二甲双胍降血糖作用机理

(Metformin降糖片、美迪康、迪化糖锭，格华止)增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；减少肠道葡萄糖吸收；不刺激胰岛素分泌；增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）；单独应用不引起低血糖。第三十四页，共九十四页，2022年，8月28日双胍类药物的药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除第三十五页，共九十四页，2022年，8月28日

双胍类(Biguanides) 苯乙双胍(降糖灵) 我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍

应警惕。第三十六页，共九十四页，2022年，8月28日胰岛素抵抗—高胰岛素血症对心血管的不良影响诱导动脉壁细胞的生长和增殖平滑肌细胞中胆固醇合成增多，兴奋LDL受体活力肾小管钠重吸收增多，交感神经活力增强，有利于高血压的发生肝产生极低密度脂蛋白，高脂蛋白血脂清除减弱，甘油三酯升高，HDL胆固醇降低纤溶作用减弱第三十七页，共九十四页，2022年，8月28日

二甲双胍对血管保护作用抗动脉粥样硬化作用纤溶活性增强对血小板凝集剂的敏感性降低增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞可能有轻微降血压作用减轻胰岛素抵抗对心血管不良影响第三十八页，共九十四页，2022年，8月28日二甲双胍适应症 2型糖尿病 肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜；磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用此药；1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定， 辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。第三十九页，共九十四页，2022年，8月28日二甲双胍治疗效果 减轻空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(1－2％)；与磺脲类效果相近；降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高

HDL胆固醇；不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关。第四十页，共九十四页，2022年，8月28日二甲双胍副作用 最常见的为消化道反应 腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食；最重要的为乳酸性酸中毒 肾功能减退、老年人等情况应加警惕。第四十一页，共九十四页，2022年，8月28日二甲双胍用药方法开始时用小剂量，每次250mg

日服2－3次，餐中服 告知病人有可能出现消化道反应， 经一段时间有可能减轻、消失；按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度；老年人减量。第四十二页，共九十四页，2022年，8月28日二甲双胍禁忌症对此药呈过敏反应；肾功能减退，血清肌酐>1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠。第四十三页，共九十四页，2022年，8月28日双胍类药物治疗的缺点可造成乳酸酸中毒，肾功能损害时禁用老人慎用，有增加乳酸性酸中毒的危险常伴随消化道副作用需分次与食物同服，这可能影响患者的依从性与多种药物有相互作用治疗一年后有44%的患者中断治疗第四十四页，共九十四页，2022年，8月28日－糖酐酶抑制剂第四十五页，共九十四页，2022年，8月28日－糖酐酶抑制剂的作用机理伏格列波糖葡萄糖淀粉酶寡糖或双糖多糖阿卡波糖单糖双糖酶－－－－－第四十六页，共九十四页，2022年，8月28日α葡萄糖苷酶(α－glucosidase)抑制剂

阿卡波糖(Acarbose)作用机理抑制α葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分 解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收；延缓肠道碳水化合物的吸收 降低餐后高血糖；减轻餐后高血糖对β细胞的刺激作用；增加胰岛素敏感性。第四十七页，共九十四页，2022年，8月28日－糖酐酶抑制剂的作用机理餐后血糖糖酐酶抑制剂磺酰脲类二甲双胍肝糖产生外周组织的利用肠道对葡萄糖吸收胰岛素分泌MooradianAD,ThurmanJe.Drugs.1999;57(1):19-29第四十八页，共九十四页，2022年，8月28日阿卡波糖抑制糖的分解延缓糖的吸收竞争性抑制－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血阿卡波糖寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低第四十九页，共九十四页，2022年，8月28日阿卡波糖:延缓碳水化合物的吸收3210消化/吸收十二指肠空肠回肠加用阿卡波糖未用阿卡波糖~30cm~120cm~130cmClisoldS.Drugs1988;35:214-243RuppinHetal.Gastroenterology1988;95:93-99第五十页，共九十四页，2022年，8月28日阿卡波糖适应症用于2型糖尿病治疗；可单独应用；也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果(UKPDS证明)；对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生；第五十一页，共九十四页，2022年，8月28日

阿卡波糖禁忌症对此药呈过敏反应；肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；肾功能减退，血清肌酐>2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术 酮症酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱 α葡萄糖苷酶抑制的效果。第五十二页，共九十四页，2022年，8月28日阿卡波糖治疗效果可显著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有轻度降低；HbA1c降低约1％，与磺脲类合用HbA1c可降低约2％；不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；不增加体重，少数病人体重可下降；单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。第五十三页，共九十四页，2022年，8月28日阿卡波糖用药方法原则：开始量小，缓慢增加；在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟 服药降低效果；开始时每日2－3次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mgTid；老年人用量酌减。第五十四页，共九十四页，2022年，8月28日阿卡波糖副作用主要副作用为消化道反应，由于治疗初期 碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；经数周后，小肠中、下段α－葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。第五十五页，共九十四页，2022年，8月28日糖酐酶抑制剂治疗的缺点常有消化道副反应与多种药物有相互作用可能加重磺脲类的低血糖作用每天三次与食物同服，可能影响依从性治疗一年后有本质区别51%的患者中断治疗第五十六页，共九十四页，2022年，8月28日非磺脲类促胰岛素分泌剂第五十七页，共九十四页，2022年，8月28日控制餐后高血糖的重要性diabetesinterventionstudy(DIS)餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学差异第五十八页，共九十四页，2022年，8月28日控制餐后高血糖的重要性

UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分第五十九页，共九十四页，2022年，8月28日治疗的需求通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。第六十页，共九十四页，2022年，8月28日非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：

瑞格列奈（Repaglinide)化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药合用单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高第六十一页，共九十四页，2022年，8月28日药代动力学2520151050100200300400服药后时间（分钟）药物浓度(mg/L)第六十二页，共九十四页，2022年，8月28日瑞格列奈（诺和龙）模拟生理性胰岛素分泌示意图DiabetesCare23:518-523,2000第六十三页，共九十四页，2022年，8月28日非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：

瑞格列奈（Repaglinide)瑞格列奈与SU有以下区别与钾离子通道上分子量为36kDa蛋白亚基特异性结合不象SU类，如格列本脲与140kDa的SU受体结合促胰岛素分泌作用较SU迅速，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服单独应用于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c下降第六十四页，共九十四页，2022年，8月28日非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：

瑞格列奈（Repaglinide)CYP3A4抑制剂，如酮康唑、红霉素等可升高此药血浆浓度；CYP诱导剂，如利福平、苯妥英钠可降低此药血浆浓度此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用能否减轻对B细胞的刺激，从而减慢继发性失效的发生，尚有待于长期观察作出评价第六十五页，共九十四页，2022年，8月28日瑞格列奈降低餐后高血糖的效用降低餐后血糖5.7mmol/L降低空腹血糖4.1mmol/L降低HbA1c1.8%第六十六页，共九十四页，2022年，8月28日瑞格列奈与其他降糖药物对HbA1c影响的比较纵坐标为：HbA1c(%)减少的值二甲双胍瑞格列奈格列比嗪曲格列酮糖酐酶抑制剂0-0.5-1-1.5-2-2.5第六十七页，共九十四页，2022年，8月28日瑞格列奈临床安全性及耐受性92％经粪胆途径排出，无肾毒性作用无肝毒性胃肠道反应罕见不加速细胞功能衰竭很少出现餐后低血糖反应第六十八页，共九十四页，2022年，8月28日诺和龙用药指南*新诊断的2型糖尿病人葡萄糖苷酶抑制剂使用者诺和龙

0.5mg/餐前磺脲类药物使用者停用磺脲类药物

诺和龙

1mg/餐前*在使用以上诺和龙剂量，血糖控制不满意时，可加大诺和龙用量，最大可至4mg/餐时或16mg/日第六十九页，共九十四页，2022年，8月28日诺和龙用药指南*新诊断的2型糖尿病人葡萄糖苷酶抑制剂使用者诺和龙

0.5mg/餐前磺脲类药物使用者停用磺脲类药物

诺和龙

1mg/餐前*在使用以上诺和龙剂量，血糖控制不满意时，可加大诺和龙用量，最大可至4mg/餐时或16mg/日第七十页，共九十四页，2022年，8月28日瑞格列奈治疗的缺点可引致低血糖，应餐前服用以减少此作用与多种药物有相互作用依从性受到多次服用的影响第七十一页，共九十四页，2022年，8月28日非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：

纳格列奈（Nateglinide)化学结构：非磺酰脲类，为苯丙安酸衍生物作用方式基本同于磺脲类，促使KATP通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌；但与KATP通道结合、离解的速度皆快、刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂KATP通道的组织选择性较SU好，对血管内皮细胞、心肌细胞KATP通道的结合较少具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少第七十二页，共九十四页，2022年，8月28日唐力

–源自天然氨基酸的胰岛素分泌模式调节剂

格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈HNOSOOOOOOHOOHOOHOOH2NO那格列奈HOOD-苯丙氨酸HNHNHNHNHN甲磺丁脲SOOHNHN格列吡嗪格列美脲OOOOSOOOSOONNHNHNHNHNHNHNOCLNO氯茴苯酸基团磺脲基团氯茴苯酸基团磺脲基团唐力第七十三页，共九十四页，2022年，8月28日基线=–1周胰岛素AUC从基线的变化(0–12小时)p<0.05格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p<0.05格列本脲和那格列奈比较300250200150100500–50胰岛素(pmol/L)时间(小时)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12那格列奈120mg(n=51)格列本脲10mg(n=50)HollanderPAetal.Diabetes2000;49(Suppl1):449-P(StudyB355)双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周安慰剂(n=51)唐力调节胰岛素分泌模式的作用第七十四页，共九十四页，2022年，8月28日平均BMI:27.8UchinoH,etal；EndocrJ：47:639-41,2000血糖水平胰岛素水平那格列奈组安慰剂组015306090120150180(min)0100200300(mg/dL)BS****(n=10)(µU/mL)0306090120150180(min)0406080IRI2015****(n=10)那格列奈对肥胖2型糖尿病患者的作用那格列奈有效控制肥胖2型糖尿病患者的血糖，但并不增加胰岛素的分泌总量第七十五页，共九十四页，2022年，8月28日药代动力学:快速吸收、快速清除

KararaAH,etal.JClinPharm1999;39:172–9;WeaverML,etal.DrugMetabDispos2001;29:415–21;KeilsonL,etal.JClinEndocrinolMetab2000;85(3):1081–6;

ChoudhuryS,etal.JClinPharmacol2000;40(6):634–40餐前1分钟服药8

0 24血药浓度

(mg/ml)时间(服药后小时)6420第七十六页，共九十四页，2022年，8月28日文献提示：

唐力治疗肥胖的2型糖尿病患者时并不增加胰岛素的分泌总量，而是通过恢复正常胰岛素分泌模式降低血糖

因此严格的药代动力学角度区分：唐力不是胰岛素促泌剂而是胰岛素分泌模式调节剂

第七十七页，共九十四页，2022年，8月28日注：确诊低血糖的患者约占2％。

8.58.07.57.06.56.0(n=58)基线值11周HbA1c(%)[P=0.001](US01)8.2%7.1%唐力可有效降低未经治疗的

轻中度高血糖患者的HbA1c第七十八页，共九十四页，2022年，8月28日唐力与二甲双胍长期降低HbA1c的疗效相当

HbA1c从基线的平均变化

(%)816243652唐力120mgac二甲双胍500mgtid(周)0–0.2–0.4–0.6–0.8–1.0–1.2–1.4–1.6–1.8–2.0n=completers;p<0.0001vsplacebo(weeks8–52)FoleyJetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):I–VI,A215第七十九页，共九十四页，2022年，8月28日安慰剂(n=172)唐力120mga.c.(n=179)二甲双胍500mgt.i.d.(n=178)唐力120mga.c.+二甲双胍500mgt.i.d.(n=172)

唐力和二甲双胍合用24周HbA1c下降2.3%

MeanchangeinHbA1c

(%)–2.3*–1.3*–1.2*+0.20.50–0.5–1.0–1.5–2.0–2.5*p<0.0001vsplaceboHortonESetal.DiabetesCare2000;23:1660–5

a.c.:beforemealst.i.d.:3xdaily2.5第八十页，共九十四页，2022年，8月28日唐力低血糖发生率低(荟萃分析)

*plasmaglucoselevel3.3mmol/lwithsymptomsPatients2,20429376943673792237104Events855384322920Pooledanalysisof13double-blind,placebo-oractive-controlledstudiesITTpopulationonnateglinide120mg,metformin1.5g,glibenclamide10mgorplaceboDelPratoSetal.DiabetesCare2003;26(7)2075-2080第八十一页，共九十四页，2022年，8月28日噻唑烷二酮（罗格列酮与吡格列酮）第八十二页，共九十四页，2022年，8月28日作用机制降低胰岛素抵抗和改善细胞功能以控制血糖高度选择性的过氧化物增殖活化受体（PPAR）的激动剂活化的PPAR激活促进参与增强对胰岛素反应蛋白质合成，如：GLUT-4等增加葡萄糖的摄取与利用，减少肝糖分解动物实验证明罗格列酮在降血糖的同时减轻高胰岛素血症，降低游离脂肪酸水平，并保护胰腺细胞功能。第八十三页，共九十四页，2022年，8月28日作用机制图RXRAGGTCA×AGGTCAPPRE（DR-1）GLUT-4、脂蛋白脂酶、PEPCK、aP2等的基因编码PPAR视黄醛罗格列酮PPAR的活化能够调节特殊