NSAID和胃肠道损伤

非甾体类抗炎药相关性

胃十二指肠损害的预防与治疗NSAID在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛风湿性疾病感冒、头痛心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）NSAID相关的胃肠道损害上消化道 小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃>十二指肠) 肠病 胶原性结肠炎?出血(胃>十二指肠) IBD复发穿孔NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDsOTC使用者535例NSAIDsOTC使用者1068例随机对照结果:与1068例随机对照者相比GI症状发生率 2.1倍GI用药率 2.7倍85%有症状NSAIDs使用者未看过医生

Straus,etal.Gastroenterol2000;118:A218中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况

例数 83内镜下粘膜正常37（44.6%）胃十二指肠损伤 46（55.4%）胃27（32.6%）糜烂23

溃疡4

十二指肠球部11（13.2%）糜烂5

溃疡6

复合性损伤8（9.6%）复合性溃疡 3

胃糜烂+球部糜烂2

胃糜烂+球部溃疡2

胃出血点+球部糜烂1症状例数 粘膜正常胃十二指肠损伤消化不良241113(54%)黑便303其他 532无症状512328(55%)

总计833746自主症状与内镜下粘膜损伤的关系NSAID引起的胃十二指肠损害疾病 相对危险度（OR）PU（GU>DU） 3~4出血 3.09穿孔 5.93死亡（并发症相关） 7.62

Sungetal.JGastroenterolHepatol2000;15:G58-68 Larkaletal.JClinGastroenterol1989;11:158-62 Grahametal.AnnInternMed1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol2000;119:521-35NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损 伤，其中包括穿孔、狭窄、出血美国FDA估计每年有2%~4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而死亡美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500死亡人数SinghGandRameyD.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500ARAMIS资料库最新统计显示：因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。子宫颈肿瘤哮喘恶性黑素瘤NSAIDs胃肠道损伤白血病糖尿病AIDS急诊内镜检查

NSAIDs溃疡的比例

使用NSAIDs病例

38.5％（25/65）所有病例3820例急诊内镜检查病例143例溃疡病例 65例St.MariannaUniversitySchoolofMedicine胃溃疡76%十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂8%胃体48%胃角16%幽门16%16%4%St.MariannaUniversitySchoolofMedicine十二指肠需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡–

内镜诊断和溃疡部位–贲门发病情况内镜下溃疡

●胃溃疡 15% ●十二指肠溃疡 3~5%有症状溃疡年发病率 2~4%溃疡并发症年发病率0.5~2%NSAID与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p<0.05）

陈旻湖，等.新医学199845%15%NSAIDs无病人数（n）临床明显损害Geis,etal.JRheumatol18(suppl28):11-14,1991溃疡形成长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率溃疡出血危险性---不同剂型AspirinKellyetal.1997低剂量Aspirin与GI出血安慰剂Aspirin300mgqd,n=806Aspirin600mgbid,n=815******溃疡出血任何出血所有GI症状Slatteryetal.1995%*P<0.01PengXiaozhong:低剂量阿斯匹灵的安全性

SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75~325mg/d)平均随访45M41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年危险因素有PU或UGI出血史(RR3.1)阿斯匹灵剂量超过100mg/d(RR1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR0.73) SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53COX-2抑制剂 非选择性COX抑制剂—Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂—美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮特异性COX-2抑制剂—celecoxib、rofecoxib塞来昔布与传统NSAID对比

对健康志愿者胃粘膜的损伤人数79名分组塞来昔布/布洛芬布洛芬/塞来昔布疗程短程结果 溃疡发生率：塞来昔布2.6％布洛芬17.9％(P＝0.0056）交叉RCT的内窥镜结果ClinGastroenterolHepatol.2004Apr;2(4):290-5研究一塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：年龄≥66岁，开始服用

非选择性NSAIDs：5,391例双氯芬酸＋米索前列醇：5,087例罗非昔布：14,583例塞来昔布：18,908例对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9加拿大政府组织的研究研究二塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）住院患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（95%CI）安慰剂组1.0罗非昔布1.9（）西乐葆1.0（）双氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）传统NSAIDs4.0（）在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究二天有胃肠病史者服用COX-2抑制剂

及传统NSAIDs的上消化道出血风险性1234塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs对照组（无胃肠病史）n＝2,906消化道病史组n＝780上述均为上消化道出血病人在出血前30天内服用塞来昔布、罗非昔布或传统NSAID的风险性AlimentPharmacoTher2004,19(7):817－25研究三环氧合酶(COX)同功酶

正常胃肠道

炎症部位花生四烯酸COX-1组织型COX-2诱导型糖皮质激素细胞因子生长因子内毒素NSAIDs前列腺素选择性COX-2抑制剂(-)(+)(-)(-)

花生四烯酸胃肠道

肾血小板

发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞传统NSAID前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理COX-2特异性抑制剂COX-1(基础性)COX-2(诱导性)现有的NSAIDs：发炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸ArachidonicAcid环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜MaintainingintegrityofGlmucosa维持肾脏、血小板正常功能MaintainingnormalkidneyAndplateletfunctions抗炎antiinflammatory镇痛analgesic胃肠粘膜损伤Gldamage胃脏损害kidneydamage(-)NSAID损害的系统作用NSAID微血管损害

ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂

上皮修复微血管缺血

HCO3-分泌

胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NONSAID损害的局部作用

胃内pH<2.5非离子化NSAID 离子化NSAID

细胞能量代谢及离子转运抑制

细胞膜通透性

H+反弥散 粘膜损害 NSAID溃疡的特点

GU>DU

多发性

较大

无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。内镜下示胃角溃疡男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止血男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮及罗非昔布2周，无任何消化道不适。内镜下发现复合性溃疡NSAID溃疡的危险因素

用量—剂量相关疗程—用药头1个月内 间歇用药也可以引起严重并发症药物选择—非选择性COX抑制剂

>倾向性COX-2抑制剂

>特异性COX-2抑制剂NSAID溃疡的治疗

可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长检测Hp，阳性者应根除Hp

治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗TreatmentofNSAID-associatedgastriculcer:

effectofstoppingorcontinuingNSAIDAllpatientsonranitidine150mgbidCumulativehealingrate(%)719510054***63

79NSAIDstopped(n=47)NSAIDcontinued(n=37)Weeksoftreatment**P=0.004***P=0.001LancasterSmithetal.1991;32:252症状性NSAID溃疡发生的高危因素

—什么情况需要采取预防措施有消化性溃疡病史高龄患者（>65y）NSAID与阿斯匹林同用NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?)有严重伴随病NSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量

PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除Hp胃黏膜保护剂在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用替普瑞酮（施维舒）日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人所有病人659192939495969798999091,4281,9942,2252,3153,1612,9432,4392,319247413530587645885861788654实际患者数10,2902,788年40003500300025002000150010005000患者数圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者(1991-1999)919293949596979899年RA病人数OA病人数替普瑞酮治疗的患者40003500300025002000150010005000患者数加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1991-1999)919293949596979899年3.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999)*********替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组*p<0.05,**p<0.01(Fisher’s直接概率法临床研究

1.设计随机对照试验2.分组A组

吡罗昔康+雷贝拉唑B组吡罗昔康+替普瑞酮C组吡罗昔康内镜内镜雷贝拉唑吡罗昔康替普瑞酮吡罗昔康吡罗昔康ABC开始2周后处方医生不参与内镜检查。

内镜检查为“盲法”Grade0=Grade1=Grade2=Grade3=Grade4=Grade5=无糜烂/出血点局限于一个区域的2个或以下的糜烂/出血点局限于一个区域的3-5糜烂/出血点2个区域以上的糜烂/出血点.或一个区域6个及以上的糜烂/出血点，但整个胃体不超过10个糜烂/出血点糜烂/出血点在3个及以上区域，或多个部位，包含整个胃胃溃疡Grade0=Grade1=Grade2=Grade3=Grade4=无糜烂/出血点1-2糜烂/出血点3-5糜烂/出血点6糜烂/出血点十二指肠溃疡胃损伤十二指肠损伤胃肠损伤的内镜分级（改良Lanza评分法）替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果MLS胃十二指肠吡罗昔康吡罗昔康+替普瑞酮MLS0-146213320521410合计10100-188200422300合计1010Wilcox检验N.S.N.S.吡罗昔康吡罗昔康+替普瑞酮MLS胃十二指肠MLS0or148210322520410合计10100or189201420300合计1010p=0.059Wilcox检验雷贝拉唑预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果吡罗昔康吡罗昔康+雷贝拉唑吡罗昔康吡罗昔康+雷贝拉唑施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试验：双氯灭痛（75mg/day）A.Yanagawaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,67,941(1990)＊

p

＜

0.0

5

(

U检验)(

3

)(

6

)(

1

)对照组

(n=10)施维舒组

(150mg/day)(n=10)M

LS

-

0,1M

LS

-

2M

LS

-

3M

LS

-

4M

LS

-

5＊(

8

)(

1

)(

1

)改良

Lanza评分

(MLS)T.Endoetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,70,2957(1993)双盲试验：双氯灭痛75mg/天(

3

)(

4

)(

1

)(

1

)(

1

)(

7

)(

2

)p

=

0.0

7Fisher精确检验对照组(n=10)施维舒组

(150mg/day)(n=9)M

LS

-

0,1M

LS

-

2M

LS

-

3M

LS

-

4M

LS

-

5改良

Lanza评分

(MLS)施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验：

吲哚美辛75mg/天M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)施维舒组

(150mg/day)(n=10)对照组

(n=10)M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

42周1周3天(1)(7)(2)(4)(3)(1)(2)(4)(1)(2)(3)p

＜

0.0

1

(

U

检验)p

＜

0.0

5(

U

检验)(8)(2)(10

)(1)(9)2周1周3天改良Lanza评分

(MLS):M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)(1)(2)(1)(2)(2)(1)(2)p

＜

0.0

1

(

U检验

)(5)(3)(2)施维舒组

(150mg/day)(n=5)对照组

(n=5)2周1周2周1周M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

4改良Lanza评分

(MLS):施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验（Hp阴性患者）：

吲哚美辛75mg/天(1)(4)(2)(1)(1)(1)p

＜

0.0

5

(

U

检验

)(

4

)(5)(1)M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

4施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验（Hp阳性患者）：

吲哚美辛75mg/天施维舒组

(150mg/day)(n=5)对照组

(n=5)2周1周2周1周改良Lanza评分

(MLS):NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间平均时间150100500100.075.097.590.6135.3所有患者PPIH2RA米索前列醇瑞巴匹特*所有病人的平均治疗时间设为100天79.0替普瑞酮A.Yanagawa,T.Endo.Inflammation&Regeneration,2001,21:149-153.施维舒抑制NSAIDs对细胞的直接损伤水岛,彻等.第71届日本生化学会，1998年10月··············1234(mmol/L)1009080706050403020100细胞生存率（%）吲哚美辛给药量····替普瑞酮给药组对照组*****************p<0.05**p<0.01***p<0.001施维舒预防NSAIDs引起的胃粘液厚度的下降替普瑞酮

(200mg/kg)+吲哚美辛

(5mg/kg)组(n=10)吲哚美辛组(5mg/kg)(n=10)对照组(n=10)Bilski,J.,etal.:Digestion,41,22(1988)231±20141±13223±26p

＜

0.0

0

1(

t

test

)01

0

02

0

03

0

0

(mm

)mean±S.E.

粘液厚度施维舒促进PGE2和PGI2的合成MatsudaY,etal:Clin.Report,23,6823(1989)*

p

＜0.0

5，**

p＜0.0

1对比阿司匹林组

(t

test

)对照组阿司匹林组(5mg/kg)替普瑞酮

(200mg/kg)10天+阿司匹林

(5mg/kg)组PGE2

(pg/mg组织)***********01

0

02

0

03

0

04

0

00153

04

56

0(Min.)PGI2(pg/mg组织)153

04

56

0(Min.)001

0

02

0

03

0

04

0

0**********施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用PGE28

0

0(n

g

/g

/min.)DebasT.etal.:NewDevelopmentsinUlcerTherapyAgents.MedicalTribune,117(1986)(

n

=

6

)＊

p＜0.0

5＊＊

p＜0.0

1(

t

检验

)02

0

04

0

06

0

0＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊胃窦胃体对照组替普瑞酮组(200mg/kg)吲哚美辛组

(200mg/kg)替普瑞酮

(200mg/kg)+

吲哚美辛

(200mg/kg)组替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤

的作用机理施维舒降低NSAIDs抑制胃黏膜PGE合成的作用增加胃黏膜表面黏液层的厚度其他作用幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用 Hp NSAID

溃疡 相加?

促进?

抵销?根除Hp对