《药物动力学概述》课件

第七章

药物动力学概述第七章

药物动力学概述1第一节药物动力学的概念及其发展概况一、概念

药物动力学pharmacokinetics应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物及其代谢物在体内随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量或浓度与时间之间的关系。对临床合理用药、客观评价药物，新药设计等具有重要的实用价值。第一节药物动力学的概念及其发展概况一、概念2二、发展概况1913年，Michaelis和Menten首先提出了药物在生物体内随时间而变化的动力学问题。1919年，Widmark利用数学公式对体内药物的动态变化数据进行了相应分析，并于1924年与Tandbery共同构建了动力学模型的雏形，提出了开放式单室动力学模型。1937年，生理学家TorstenTeorell提出了二室模型假设，并用数学公式详细描述了二室模型动力学规律，发表了“物质进入机体的分布动力学”论文，更为明确地分析了药物在生物体内的动力学过程，初步奠定了药物动力学研究的理论基础和基本方法。

二、发展概况1913年，Michaelis和Menten首先3但是，由于药物动力学计算所涉及的数学公式十分复杂，当时的科学技术水平有限，因此发展非常缓慢。到了20世纪60年代，随着科学的飞速发展，特别是分析化学技术的进步和电子计算机的应用，使研究者有可能通过少量的生物体液去定量地测定出其中的药物浓度；并且，能够由所得到的药物浓度随时间变化的数据，通过数学模型和公式计算出药物在生物体内的变化规律，因此，大大推动了药物动力学的发展。但是，由于药物动力学计算所涉及的数学公式十分复杂，当时的科学41953年，FH.Dost博士的第一本药物动力学教科书问世。1972年，国际卫生科学研究中心在美国马里兰州召开的药理学与药物动力学国际会议上“药物动力学”被正式确认为一门独立学科。近20年来，我国药物动力学从无到有，从翻译国外教材到编写自己的教材，已有了很大的发展。1953年，FH.Dost博士的第一本药物动力学教科书问世5第二节药物动力学的研究内容建立药物动力学模型预测不同给药方案下的血浆、组织和尿液的药物浓度

探讨药物浓度与药物疗效或毒性之间的关系

估算药物和/或代谢物的可能蓄积探讨药物结构与药动学及药效学之间的关系探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统根据药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定

以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识和评价新药的生物利用度和生物等效性研究

第二节药物动力学的研究内容建立药物动力学模型6第三节药物动力学的基本概念一、药动学模型（一）房室模型compartmentmodel整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特征划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称为房室模型。房室划分的依据是药物在体内各组织或器官的转运速度而确定的。第三节药物动力学的基本概念一、药动学模型7一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和81一室开放模型静脉注射k1一室开放模型一级动力学吸收kak12二室开放模型静脉注射k12k21k二室开放模型一级动力学吸收12k12k21kka1一室开放模型k1一室开放模型kak12二室开放模型k12k9房室模型特点视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关依据药物浓度-时间转运规律，把药物在体内转运速度相同的划分为同一隔室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见房室模型特点视身体为一系统，按动力学特点分若干房室10（二）生理药物动力学模型根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速度、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法（二）生理药物动力学模型根据生理学与解剖学的知识，以血液连接11优点有利于描述药物体内分布规律可以具体描述组织器官中药物浓度变化的情况有利于以药动学研究结果进行药物效应的解释实验结果可以进行种属内内推或种属间外推病理模型可以通过参数的变化表现出来优点有利于描述药物体内分布规律12（三）药动学－药效学结合模型药物效应的产生与受体部位的药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。PK-PD结合模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。（三）药动学－药效学结合模型药物效应的产生与受体部位的药物量13印晓星等美托洛尔光学异构体在犬体内的药动学-药效学结合模型药学学报1997；32：（6）：411-5印晓星等美托洛尔在犬体内的药动学-药效学结合模型中国药理学通报1997；13（5）：467-70YinXXetal.ThePharmacokinatic-pharmacodynamiccombinedmodelingofMetoprololstereoisomersonsponteniouslyhypertensiverat.ActaPharmcologSin1997；18（2）：104-8印晓星等美托洛尔光学异构体在药动学和药效学上的差异徐州师范学院学报1996；14（4）：46-51印晓星等美托洛尔在正常大鼠和自发性高血压大鼠体内的药代动力学-药效学结合模型中国药理学与毒理学杂志1996；10（2）：140-5印晓星等美托洛尔光学异构体在犬体内的药动学-药效学结合模14二、药物转运的速度过程药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。式中n＝1时为一级动力学（first-orderkinetics）n＝0时为零级动力学（zero-orderkinetics）二、药物转运的速度过程药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物15（一）一级速度过程指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称定比消除。药物半衰期（halflife,t1/2)---血浆药物浓度下降一半所需时间。（一）一级速度过程指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血16特点：半衰期与剂量无关一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比特点：17（二）零级速度过程指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，又称定量消除多为体内药量过大，超过机体最大消除能力所致当体内药物过多时，机体只能以最大能力将体内药物消除，消除速率与C0高低无关。为恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级消除动力学消除。特点：半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小（二）零级速度过程指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓18消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位19浓度对数浓度时间零级一级时间零级一级浓度对数浓度时间零级一级时间零级一级20Time(h)0.10Bmg/mlTime(h)0.80AlogTime(h)0.10C狗iv乙醇后血浆乙醇的时-量曲线。A：大剂量乙醇，药物按零级动力学消除，23小时后转入一级动力学消除。B：小剂量乙醇，以一级动力学方式消除。C：小剂量乙醇。纵座标以对数表示。一级动力学消除，对数浓度与时间呈直线关系。Time(h)0.10Bmg/mlTime(h)0.8021（三）非线性速度过程半衰期与剂量有关血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比药物在体内的过程有酶和载体的参与其动力学过程可用米氏方程表示（三）非线性速度过程半衰期与剂量有关22三、药物动力学参数速率常数（rateconstant）描述速度过程的重要动力学参数可以定量的比较药物转运速度的快慢单位：时间的倒数，min-1或h-1

速率参数具有加和性三、药物动力学参数速率常数（rateconstant）23常见的速率常数有：k:总消除速率常数ka:吸收速率常数ke:尿药排泄速率常数k12:二室模型中，药物从中央室向周边室转运的一级速率常数k21:二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数k10:二室模型中，药物从中央室消除的一级速率常数kb:生物转化速率常数常见的速率常数有：24半衰期（halflife,t1/2）指血浆药物浓度（或量）下降一半所需的时间→血浆半衰期/消除半衰期生物半衰期（biologicalhalflife）→药物效应（生物效应）下降一半所需的时间用t1/2表示，单位：时间单位t1/2可帮助了解药物的消除速度，为临床给药提供指导。半衰期（halflife,t1/2）25一级消除动力学积分得：恒定值一级消除动力学积分得：恒定值2612481632lg642468101214160t1/2t1/2t1/2t1/2

=0.693kHoursPlasmaconcentration(ng/ml)12481632lg642468101214160t1/2t27零级消除动力学积分得：按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。零级消除动力学积分得：按零级速率消除的药物，t1/2不是固定28t1/2的意义反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；一次用药后经过5个t1/2后体内药物基本清除干净；按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长效为8～24h，超长效为>24h；肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。t1/2的意义反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；29表观分布容积（apparentdistributionvolume,Vd）体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数假设体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积Vd=A（总药量）/C0（初始血药浓度）Vd不是机体中真正的容积数值，只是一种比例因素表观分布容积（apparentdistributionv30血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug Volume (±L/70kg)氯喹（Chloroquine） 17000异烟肼（Isoniazide）46氨茶碱（Theophylline） 30链霉素（Streptomycin）14甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6甘露醇（Mannitol）3血浆3L细胞间液11L细胞内液331血浆3L，细胞内外液46L（包括3L）如药物仅在血浆中分布，则V=3L大多数药物向组织低、中程度分布，则3L<V<46L如药物在全身均匀分布，则V=46L如药物在体内高度分布（药物被组织高度萃取-蓄积），则V>46L血浆3L，细胞内外液46L（包括3L）如药物仅在血浆32曲线下面积（areaunderconcentrationcurve,AUC）用数学方法可求得药时曲线下的面积，它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。PlasmaconcentrationhrsAUC

AUC

Areaundercurve曲线下面积（areaunderconcentratio33《药物动力学概述》课件34生物利用度（bioavailability，F）生物利用度指口服药物后，药物到达体循环的相对程度和速度。药物剂型不同，生产厂家不同，其F不同。绝对生物利用度相对生物利用度生物利用度（bioavailability，F）绝对生物利35DigoxinfromdifferentcompaniesDigoxinfromdifferentcompani36清除率（clearance，CL）指单位时间内，能将多少升血液中的药物清除干净，单位L/h。CL是肝、肾消除能力的总和，与F值成反变肝清除率低，首过消除少，F大；肝清除率高，首过消除多，F小CL==Vdk清除率（clearance，CL）37第七章

药物动力学概述第七章

药物动力学概述38第一节药物动力学的概念及其发展概况一、概念

药物动力学pharmacokinetics应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物及其代谢物在体内随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量或浓度与时间之间的关系。对临床合理用药、客观评价药物，新药设计等具有重要的实用价值。第一节药物动力学的概念及其发展概况一、概念39二、发展概况1913年，Michaelis和Menten首先提出了药物在生物体内随时间而变化的动力学问题。1919年，Widmark利用数学公式对体内药物的动态变化数据进行了相应分析，并于1924年与Tandbery共同构建了动力学模型的雏形，提出了开放式单室动力学模型。1937年，生理学家TorstenTeorell提出了二室模型假设，并用数学公式详细描述了二室模型动力学规律，发表了“物质进入机体的分布动力学”论文，更为明确地分析了药物在生物体内的动力学过程，初步奠定了药物动力学研究的理论基础和基本方法。

二、发展概况1913年，Michaelis和Menten首先40但是，由于药物动力学计算所涉及的数学公式十分复杂，当时的科学技术水平有限，因此发展非常缓慢。到了20世纪60年代，随着科学的飞速发展，特别是分析化学技术的进步和电子计算机的应用，使研究者有可能通过少量的生物体液去定量地测定出其中的药物浓度；并且，能够由所得到的药物浓度随时间变化的数据，通过数学模型和公式计算出药物在生物体内的变化规律，因此，大大推动了药物动力学的发展。但是，由于药物动力学计算所涉及的数学公式十分复杂，当时的科学411953年，FH.Dost博士的第一本药物动力学教科书问世。1972年，国际卫生科学研究中心在美国马里兰州召开的药理学与药物动力学国际会议上“药物动力学”被正式确认为一门独立学科。近20年来，我国药物动力学从无到有，从翻译国外教材到编写自己的教材，已有了很大的发展。1953年，FH.Dost博士的第一本药物动力学教科书问世42第二节药物动力学的研究内容建立药物动力学模型预测不同给药方案下的血浆、组织和尿液的药物浓度

探讨药物浓度与药物疗效或毒性之间的关系

估算药物和/或代谢物的可能蓄积探讨药物结构与药动学及药效学之间的关系探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统根据药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定

以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识和评价新药的生物利用度和生物等效性研究

第二节药物动力学的研究内容建立药物动力学模型43第三节药物动力学的基本概念一、药动学模型（一）房室模型compartmentmodel整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特征划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称为房室模型。房室划分的依据是药物在体内各组织或器官的转运速度而确定的。第三节药物动力学的基本概念一、药动学模型44一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和451一室开放模型静脉注射k1一室开放模型一级动力学吸收kak12二室开放模型静脉注射k12k21k二室开放模型一级动力学吸收12k12k21kka1一室开放模型k1一室开放模型kak12二室开放模型k12k46房室模型特点视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关依据药物浓度-时间转运规律，把药物在体内转运速度相同的划分为同一隔室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见房室模型特点视身体为一系统，按动力学特点分若干房室47（二）生理药物动力学模型根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速度、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法（二）生理药物动力学模型根据生理学与解剖学的知识，以血液连接48优点有利于描述药物体内分布规律可以具体描述组织器官中药物浓度变化的情况有利于以药动学研究结果进行药物效应的解释实验结果可以进行种属内内推或种属间外推病理模型可以通过参数的变化表现出来优点有利于描述药物体内分布规律49（三）药动学－药效学结合模型药物效应的产生与受体部位的药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。PK-PD结合模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。（三）药动学－药效学结合模型药物效应的产生与受体部位的药物量50印晓星等美托洛尔光学异构体在犬体内的药动学-药效学结合模型药学学报1997；32：（6）：411-5印晓星等美托洛尔在犬体内的药动学-药效学结合模型中国药理学通报1997；13（5）：467-70YinXXetal.ThePharmacokinatic-pharmacodynamiccombinedmodelingofMetoprololstereoisomersonsponteniouslyhypertensiverat.ActaPharmcologSin1997；18（2）：104-8印晓星等美托洛尔光学异构体在药动学和药效学上的差异徐州师范学院学报1996；14（4）：46-51印晓星等美托洛尔在正常大鼠和自发性高血压大鼠体内的药代动力学-药效学结合模型中国药理学与毒理学杂志1996；10（2）：140-5印晓星等美托洛尔光学异构体在犬体内的药动学-药效学结合模51二、药物转运的速度过程药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。式中n＝1时为一级动力学（first-orderkinetics）n＝0时为零级动力学（zero-orderkinetics）二、药物转运的速度过程药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物52（一）一级速度过程指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称定比消除。药物半衰期（halflife,t1/2)---血浆药物浓度下降一半所需时间。（一）一级速度过程指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血53特点：半衰期与剂量无关一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比特点：54（二）零级速度过程指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，又称定量消除多为体内药量过大，超过机体最大消除能力所致当体内药物过多时，机体只能以最大能力将体内药物消除，消除速率与C0高低无关。为恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级消除动力学消除。特点：半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小（二）零级速度过程指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓55消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位56浓度对数浓度时间零级一级时间零级一级浓度对数浓度时间零级一级时间零级一级57Time(h)0.10Bmg/mlTime(h)0.80AlogTime(h)0.10C狗iv乙醇后血浆乙醇的时-量曲线。A：大剂量乙醇，药物按零级动力学消除，23小时后转入一级动力学消除。B：小剂量乙醇，以一级动力学方式消除。C：小剂量乙醇。纵座标以对数表示。一级动力学消除，对数浓度与时间呈直线关系。Time(h)0.10Bmg/mlTime(h)0.8058（三）非线性速度过程半衰期与剂量有关血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比药物在体内的过程有酶和载体的参与其动力学过程可用米氏方程表示（三）非线性速度过程半衰期与剂量有关59三、药物动力学参数速率常数（rateconstant）描述速度过程的重要动力学参数可以定量的比较药物转运速度的快慢单位：时间的倒数，min-1或h-1

速率参数具有加和性三、药物动力学参数速率常数（rateconstant）60常见的速率常数有：k:总消除速率常数ka:吸收速率常数ke:尿药排泄速率常数k12:二室模型中，药物从中央室向周边室转运的一级速率常数k21:二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数k10:二室模型中，药物从中央室消除的一级速率常数kb:生物转化速率常数常见的速率常数有：61半衰期（halflife,t1/2）指血浆药物浓度（或量）下降一半所需的时间→血浆半衰期/消除半衰期生物半衰期（biologicalhalflife）→药物效应（生物效应）下降一半所需的时间用t1/2表示，单位：时间单位t1/2可帮助了解药物的消除速度，为临床给药提供指导。半衰期（halflife,t1/2）62一级消除动力学积分得：恒定值一级消除动力学积分得：恒定值6312481632lg642468101214160t1/2t1/2t1/2t1/2

=0.693kHoursPlasmaconcentration(ng/ml)12481632lg642468101214160t1/2t64零级消除动力学积分得：按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。零级消除动力学积分得：按零级速率消除的药物，t1/2不是固定65t1/2的意义反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；一次用药后经过5个t1/2后体内药物基本清除干净；按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长效为8～24h，超长效为>24h；肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。t1/2的意义反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；66表观分布容积（apparentdistributionvolume,Vd）体内药量与血药浓度间相互关系的一个