择泰唑来膦酸在乳腺癌中的应用及研究进展-课件

择泰(唑来膦酸)在乳腺癌中的应用及研究进展华中科技大学协和医院张涛择泰(唑来膦酸)在乳腺癌中的应用及研究进展华中科技大学协和医骨转移:恶性肿瘤的一个显著并发症“Bonemetastasisisacatastrophiccomplicationformostpatientswithcancer.Notonlydoesitcauseintractablepain...[butalso]fractureaftertrivialinjury,spinalcordcompression,andhypercalcemia….”ImagecourtesyofDr.RBukowski,ClevelandClinicFoundation.MundyGR.Cancer.2019;80(suppl):1546-1556.骨转移:恶性肿瘤的一个显著并发症“Bonemetasta骨转移是常见疾病全球5年的患病人数×1000

1肿瘤患者骨转移发生率％2中位生存时间

月2-5疾病1.FerlayJ,etal.IARCGLOBOCAN2019.CancerIncidence,Mortality,andPrevalenceWorldwide.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2019;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.2019;80(suppl):1588-1594.4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2019;19:379-382.

5.HussainM,etal.JClinOncol.2019;19:2527-2533.骨髓瘤

18370-956-54乳腺癌4,40665-7519-25前列腺癌

2,36965-7512-53肺癌

1,36230-406-7黑色素瘤

64314-456膀胱癌

1,1104015肾癌

58620-2512骨转移是常见疾病全球5年的肿瘤患者中位疾病1.Ferlay约70%的乳腺癌患者发生骨转移40~50%的患者第1个复发部位症状：骨痛、高钙血症、骨折仅20%发生骨转移的乳腺癌患者存活5年乳腺癌骨转移约70%的乳腺癌患者发生骨转移乳腺癌骨转移骨转移及骨相关事件可带来严重的后果骨转移及骨相关事件可带来严重的后果骨相关事件（SREs）包括：放疗缓解重度疼痛治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫病理性骨折锥体骨折其他骨折脊髓压迫骨骼手术恶性肿瘤所致高钙血症（HCM)FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点JohnsonJR,etal.JClinOncol.2019;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2019Feb;14(1):5-21骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生骨相关事件（SREs）包括：FDA已接受骨相关事件（SREs骨相关事件及其严重后果病理性骨折骨折长期不能愈合1

手术加固修复，骨骼置换2，死亡风险增加32%3骨放疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行4

骨髓抑制、血细胞减少、肺炎4脊髓压迫顽固性的剧痛5

不可逆转的瘫痪6

止痛药慢性成瘾6骨手术延长住院日，死亡率增加2，影响对原发癌治疗恶性高钙血症心衰，昏迷，死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.Jacofskyetal.JOrthopTrauma.2019;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;October30-November3,2019;Paris,France.Abstract1265.;4.SmithJA,etal.Urology.2019;5.ColemanRE.Cancer.2019;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2019.骨相关事件及其严重后果病理性骨折骨折长期不能愈合1手术加固骨转移如不经治疗，SRE将十分常见SRE=Skeletal-relatedevent;NSCLC=Non-smallcelllungcancer.

*PLACEBOARMFROMZOLEDRONICACIDANDPAMIDRONATETRIALS;ALLPATIENTSRECEIVEDSTANDARDANTINEOPLASTICTHERAPIES.

1.KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23:3314-3321;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019;96:879-882;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.2019;16:593-602;4.RosenLS,etal.Cancer.2019;100:2613-2621.Placeboarm*50%49%51%46%01020304050

60

70Breast

cancer1

Prostate

cancer2Multiple

myeloma3NSCLCandOST

4PatientswithanSRE,%骨转移如不经治疗，SRE将十分常见SRE=SkeletaDataarefromplacebo-controlarmsofbisphosphonatetrials.

1.LiptonA,etal.Cancer.2000;88:1082-1090;2.RosenLS,etal.Cancer.2019;100:2613-2621;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.2019;16:593-602;4.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019;96:879-882.2.712.203.701.470.01.02.03.04.0MeanSREs/yearBreastcancer1Lungcancerandothersolidtumors2Multiplemyeloma3Prostatecancer4Patientswithcancer乳腺癌患者每年可能发生多次骨相关事件

Dataarefromplacebo-control乳腺癌中骨相关事件的发生率LiptonA,etal.Cancer,2000;88:1082-1090;*总SREs中不包含高钙血症乳腺癌骨相关事件（SREs）发生率％乳腺癌中骨相关事件的发生率LiptonA,etal.病理性骨折可降低生存病理性骨折与死亡风险增加显著相关1,2

乳腺癌 1.52(1.28,1.81)P<.0001多发骨髓瘤 1.44(1.06,1.95)P=.02前列腺癌 1.29(1.01,1.65)P=.041.HeiY-J,etal.Presentedat:28thAnnualSABCS,2019,Abstract6036.

2.SaadF,etal.Presentedat:ECCO2019.Abstract1265.病理性骨折可降低生存1.HeiY-J,etal.P择泰在乳腺癌骨转移中的应用择泰在乳腺癌骨转移中的应用骨转移的治疗目标维持患者功能独立性和生活质量预防首次SRE病理性骨折脊髓压迫恶性高钙血症预防SREs的再次发生缓解骨痛骨转移的治疗目标维持患者功能独立性和生活质量择泰作用机理:中断恶性循环GreenJR.Oncologist.2019;9(suppl4):3-13.择泰可阻碍肿瘤细胞与骨基质粘附结合择泰可抑制破骨细胞活性择泰可诱导破骨细胞凋亡AllimagesareCopyright2019,NovartisOncology.择泰作用机理:中断恶性循环GreenJR.Oncolo减少细胞因子的产生(如IL-6)1直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解)2-5抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附6,7抑制血管生成8Reference1-8择泰比传统双膦酸盐更独特的作用机理1.DerenneS,JBoneMinerRes.2019;14:2048-2056.2.AparicioA,.2019;12:220-229.3.FromiguéO,JBoneMinerRes.2000;15:2211-2221.4.SenaratneSG,BrJCancer.2000;82:1459-1468.5.JagdevSP,Bone.2000;26:S30.AbstractB11.6.BoissierS,CancerRes.2000;60:2949-2954.7.MarionG,Bone.2019;23:S279.Abstract8.WoodJ,PharmExpTher.Inpress.减少细胞因子的产生(如IL-6)1Reference1-择泰是作用最强的双膦酸盐GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103择泰利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸盐Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R=0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸二钠的100-850倍择泰是作用最强的双膦酸盐GreenJR,etal.J两大临床试验证实

择泰可有效预防、延缓骨相关事件，显著缓解骨痛两大临床试验证实

择泰可有效预防、延缓骨相关事件，显著缓解骨010研究：择泰（唑来膦酸）与帕米膦酸随机对照研究025月最终分析双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性唑来膦酸8/4mg，1次/3－4周随机化分组唑来膦酸4mg，1次/3－4周n=564n=526帕米膦酸二钠90mg，1次/3－4周三组均每日口服维生素D400IU及钙500mgn=5581,130例IV期乳腺癌患者518例多发性骨髓瘤患者13月核心分析RosenLSetal.CancerJ.2019;98:1735-44010研究：择泰（唑来膦酸）与帕米膦酸随机对照研究025月49.629.80102030405060Placebo(N=113)ZOL4mg(N=114)择泰显著减低发生SRE的患者比率PercentofpatientsP=.003KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23:3314-3321.∆40%49.629.80102030405060Placebo(多事件分析：

择泰显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达20%危险比(95%可信区间)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.81.82有利于择泰有利于帕米膦酸二钠0.7990.841择泰显著降低骨相关事件(SRE)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠

危险降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2019;98:1735-44LeeS.Rosenetal.Cancer2019;98:1735-44多事件分析：

择泰显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达20%择泰可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SRE）减少SRE患者比例和延迟SRE发生时间与帕米膦酸二钠疗效相当多事件分析：择泰更显著降低骨相关事件（SRE）发生危险达20%耐受性良好，安全性与帕米膦酸二钠90mg相当给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入010研究小结LeeS.Rosenetal.Cancer2019;98:1735-44择泰可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SRE）010研究小结1501研究：日本人群乳腺癌骨转移患者临床试验研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组择泰4mg，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114（n=228）KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析1501研究：日本人群乳腺癌骨转移患者临床试验研究多中心、随0.60.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年择泰组安慰剂组择泰显著降低SRE年发生率RR:0.57P=0.016KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321∆43%0.60.60.811.2全部患者SR择泰显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于择泰有利于安慰剂00.81.82.001P

值.5941%KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321择泰显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill择泰显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周***********0**减轻骨痛增加骨痛*P<.05KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321择泰显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值24811501研究结论择泰显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的发生可显著缓解骨转移引起的骨痛KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-33211501研究结论择泰显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的择泰在乳腺癌骨转移的临床试验结论SRE发生显著延迟更少的病人发生SRE

每个病人发生更少的SRE发生SRE的风险减低可显著缓解骨痛与其他双膦酸盐相比，择泰可更显著降低骨相关事件发生风险择泰在乳腺癌骨转移的临床试验结论SRE发生显著延迟2019年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4mgvia15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90mgvia2-hourinfusion)

未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降HillnerB,etal.JClinOncol.2019;21:4042-4057.2019年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南推荐X线/CT/MR2019年欧洲专家组双膦酸盐指南根据药物的疗效数据，专家组建议对于有骨转移乳腺癌的患者，给予含氮双膦酸盐类药物。－M.Aapro，etalOnthegroundsofefficacydata(whicharedifficulttointerpretduetothelackofamultipleeventanalysisandsuboptimalcompliance)[33,43],thepanelrecommendstoofferanN-BPtobreastcancerpatientswithMBDM.Aapro，etal，AnnalsofOncology19:420–432,20192019年欧洲专家组双膦酸盐指南根据药物的疗效数据，专家组建择泰的抗肿瘤研究择泰的抗肿瘤研究含氮双膦酸盐的抗肿瘤机制NBPs,含氮双膦酸盐

AdaptedfromClézardinP,etal.CancerRes2019;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗肿瘤效果↓肿瘤细胞的浸润和粘附↓肿瘤细胞的增殖↑肿瘤细胞的凋亡↑协同其他抗肿瘤药物NBPs的间接抗肿瘤效果↓破骨细胞活性↓肿瘤血管生成↑T细胞抗肿瘤活性肿瘤细胞浸润肿瘤细胞增值激活破骨细胞活性骨转移含氮双膦酸盐的抗肿瘤机制NBPs,含氮双膦酸盐NBPsNB双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2019;2:584-593.间接抗肿瘤直接抗肿瘤血管内渗血管形成主要肿瘤转移粘附&外渗在远处血管被捕捉微量转移抑制血管生成刺激免疫监视

减少骨粘附诱导肿瘤细胞凋亡

减少对基质的浸润协同使用抗肿瘤药物抑制骨吸收双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段AdaptedfromM体外及动物模型证实唑来膦酸和

化疗序贯有协同作用图1：多柔比星与唑来膦酸的序贯治疗协同增加体外MCF-7乳腺癌细胞的凋亡图2：多柔比星与唑来膦酸单药，联合，或序贯治疗对皮下MDA-G8肿瘤生长的影响Tumourvolume(mm3)

DOX

ZOLDOX+ZOLDOXthen

ZOLZOLthen

DOX1.Neville-Webbeetal.IntJCancer2019;113:364-712.Ottewelletal.J.Natl.CancerInst.2019100(16):1167-1178直接抗肿瘤体外及动物模型证实唑来膦酸和

化疗序贯有协同作用图1：多柔比ABCSG-12试验设计2019-2019年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)I&II期,<10个淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗期：3年骨亚组分析包括404例患者随机分组1:1:1:1手术(+放疗)他莫昔芬20mg/d

戈舍瑞林3.6mg/28d阿那曲唑1mg/d+唑来膦酸4mg6个月一次阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑来膦酸4mg6个月一次AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.ABCSG-12试验设计2019-2019年随机分组手术他5年随访的研究终点

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑来膦酸vs不使用唑来膦酸)主要终点无病生存率(DFS)DFS事件:局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,

继发性癌,死亡次要终点无复发生存率(RFS):局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,

继发性癌总体生存率安全性探索性终点无骨转移生存率5年随访的研究终点

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑来膦酸1009080706050403020100012243648607284治疗时间，月无病生存率,% 事件数

风险比(95%CI)

vsNoZOL PZOL 54/904 0.643(0.46to0.91) 0.01NoZOL 83/899

ABCSG-12:加用与不加用唑来膦酸的DFS比较

（中位随访48个月结果）患者数NoZOL90483271353740724114547ZOL89984673055541425712354AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.100908070605040302010001224364与单独使用内分泌疗法相比，

唑来膦酸显著提高无复发生存率1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间,月无复发生存率,%

发生数

风险比(95%CI)

/#存在危险数 vs不使用ZOL P

值ZOL 54/899 0.653(0.46,0.92) .014NoZOL 82/904 平均随访时间=60月.

RFS=无复发生存率;CI=可信区间;ZOL=唑来膦酸.

GnantM,etal.Presentedat:ASCO2019.Chicago,IL.AbstractLBA4.与单独使用内分泌疗法相比，

唑来膦酸显著提高无复发生存率1经唑来膦酸治疗的病人中表现出

非显著性趋势：总生存率增高1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间,月总生存率,%

发生数

风险比(95%CI)

/#存在危险数 vs不使用唑来膦酸

P

值ZOL 16/899 0.595(0.32,1.11) .101NoZOL 26/904 平均随访时间=60月.

OS=总生存率;CI=可信区间;ZOL=唑来膦酸.

GnantM,etal.Presentedat:ASCO2019.Chicago,IL.AbstractLBA4.经唑来膦酸治疗的病人中表现出

非显著性趋势：总生存率增高10(n=904)(n=899)10412910610920200102030405060708090NoZOLZOL无复发死亡继发恶性肿瘤对侧乳腺癌远处复发局部复发第一事件患者，n首次DFS事件:唑来膦酸减少骨和骨外复发GnantM,etal.Presentedat:ASCO2019.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.83例事件54例事件(n=904)(n=899)104129106109接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移少

风险比

(95%CI)

发生数,n

vs不使用ZOL

P

值ZOL 16 0.676(0.359,1.272) .224NoZOL 24 9293949596979899100024366084487212无骨转移生存率,%随机分组后时间,月平均随访时间=60月.

BMF=无骨转移;CI=置信区间;ZOL=唑来膦酸.接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移少 风险比(95%CI绝经后乳腺癌：AZURE(新辅助亚组回顾性分析)标准辅助治疗标准辅助治疗唑来膦酸4mg，依次3-4周1次，用6次3个月1次，用8次6个月1次，用5次

3,360

患者 BC，II/III期分层:N+/N-T分期ER状况

化疗方法

是否绝经

他汀类药物随机分组治疗后随访:5年复发和生存率治疗5年主要终点：无病生存率次要终点：无骨转移生存率，骨相关事件总生存率，不良反应，生化标记物Winteretal.

PresentedatSABCS2019,Abs#5101N=206(6.1%),新辅助化疗–/+ZOL绝经后乳腺癌：AZURE(新辅助亚组回顾性分析)标准辅助治疗新辅助治疗AZUREWinterMC,etal.SABCS,2019(Abst#5101)平均RITS,mm相对

33%(14mm)

42.45.828.210.9010203040506070单纯化疗化疗+唑来膦酸P=.0301020304050病理学完全缓解%P=.002结论：新辅助治疗+ZOL能缩小肿瘤体积，并提高病理学完全应答率显示ZOL可能有直接的抗肿瘤作用a多元分析(N=171).

RITS：残余浸润性肿瘤大小新辅助治疗AZURE平均RITS,mm相对

33%正在进行中的评估双膦酸盐抗肿瘤活性的临床研究研究双膦酸盐地区入组人数NSABP

B34氯屈膦酸加拿大/美国3,400AZURE唑来膦酸英国/澳大利亚3,360SUCCESS唑来膦酸德国3,754SWOG307氯屈膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸美国1,102of4,500NATAN唑来膦酸德国392of654AZAC唑来膦酸法国600ABCSG-18Denosumab澳大利亚2,800GAIN伊班膦酸德国3,024ICE伊班膦酸德国1,409已完成入组；正在入组正在进行中的评估双膦酸盐抗肿瘤活性的临床研究研究双膦酸盐地区总结大量基础研究已经显示了双膦酸盐的多种抗肿瘤机制乳腺癌辅助治疗研究证明唑来膦酸联合标准治疗可以预防肿瘤骨转移,减少疾病复发直接的抗肿瘤作用需要持续用药间接的抗肿瘤作用仅需间歇给药正在进行的临床试验将会进一步验证双膦酸盐的抗肿瘤作用总结大量基础研究已经显示了双膦酸盐的多种抗肿瘤机制谢谢！谢谢！择泰(唑来膦酸)在乳腺癌中的应用及研究进展华中科技大学协和医院张涛择泰(唑来膦酸)在乳腺癌中的应用及研究进展华中科技大学协和医骨转移:恶性肿瘤的一个显著并发症“Bonemetastasisisacatastrophiccomplicationformostpatientswithcancer.Notonlydoesitcauseintractablepain...[butalso]fractureaftertrivialinjury,spinalcordcompression,andhypercalcemia….”ImagecourtesyofDr.RBukowski,ClevelandClinicFoundation.MundyGR.Cancer.2019;80(suppl):1546-1556.骨转移:恶性肿瘤的一个显著并发症“Bonemetasta骨转移是常见疾病全球5年的患病人数×1000

1肿瘤患者骨转移发生率％2中位生存时间

月2-5疾病1.FerlayJ,etal.IARCGLOBOCAN2019.CancerIncidence,Mortality,andPrevalenceWorldwide.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2019;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.2019;80(suppl):1588-1594.4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2019;19:379-382.

5.HussainM,etal.JClinOncol.2019;19:2527-2533.骨髓瘤

18370-956-54乳腺癌4,40665-7519-25前列腺癌

2,36965-7512-53肺癌

1,36230-406-7黑色素瘤

64314-456膀胱癌

1,1104015肾癌

58620-2512骨转移是常见疾病全球5年的肿瘤患者中位疾病1.Ferlay约70%的乳腺癌患者发生骨转移40~50%的患者第1个复发部位症状：骨痛、高钙血症、骨折仅20%发生骨转移的乳腺癌患者存活5年乳腺癌骨转移约70%的乳腺癌患者发生骨转移乳腺癌骨转移骨转移及骨相关事件可带来严重的后果骨转移及骨相关事件可带来严重的后果骨相关事件（SREs）包括：放疗缓解重度疼痛治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫病理性骨折锥体骨折其他骨折脊髓压迫骨骼手术恶性肿瘤所致高钙血症（HCM)FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点JohnsonJR,etal.JClinOncol.2019;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2019Feb;14(1):5-21骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生骨相关事件（SREs）包括：FDA已接受骨相关事件（SREs骨相关事件及其严重后果病理性骨折骨折长期不能愈合1

手术加固修复，骨骼置换2，死亡风险增加32%3骨放疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行4

骨髓抑制、血细胞减少、肺炎4脊髓压迫顽固性的剧痛5

不可逆转的瘫痪6

止痛药慢性成瘾6骨手术延长住院日，死亡率增加2，影响对原发癌治疗恶性高钙血症心衰，昏迷，死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.Jacofskyetal.JOrthopTrauma.2019;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;October30-November3,2019;Paris,France.Abstract1265.;4.SmithJA,etal.Urology.2019;5.ColemanRE.Cancer.2019;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2019.骨相关事件及其严重后果病理性骨折骨折长期不能愈合1手术加固骨转移如不经治疗，SRE将十分常见SRE=Skeletal-relatedevent;NSCLC=Non-smallcelllungcancer.

*PLACEBOARMFROMZOLEDRONICACIDANDPAMIDRONATETRIALS;ALLPATIENTSRECEIVEDSTANDARDANTINEOPLASTICTHERAPIES.

1.KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23:3314-3321;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019;96:879-882;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.2019;16:593-602;4.RosenLS,etal.Cancer.2019;100:2613-2621.Placeboarm*50%49%51%46%01020304050

60

70Breast

cancer1

Prostate

cancer2Multiple

myeloma3NSCLCandOST

4PatientswithanSRE,%骨转移如不经治疗，SRE将十分常见SRE=SkeletaDataarefromplacebo-controlarmsofbisphosphonatetrials.

1.LiptonA,etal.Cancer.2000;88:1082-1090;2.RosenLS,etal.Cancer.2019;100:2613-2621;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.2019;16:593-602;4.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019;96:879-882.2.712.203.701.470.01.02.03.04.0MeanSREs/yearBreastcancer1Lungcancerandothersolidtumors2Multiplemyeloma3Prostatecancer4Patientswithcancer乳腺癌患者每年可能发生多次骨相关事件

Dataarefromplacebo-control乳腺癌中骨相关事件的发生率LiptonA,etal.Cancer,2000;88:1082-1090;*总SREs中不包含高钙血症乳腺癌骨相关事件（SREs）发生率％乳腺癌中骨相关事件的发生率LiptonA,etal.病理性骨折可降低生存病理性骨折与死亡风险增加显著相关1,2

乳腺癌 1.52(1.28,1.81)P<.0001多发骨髓瘤 1.44(1.06,1.95)P=.02前列腺癌 1.29(1.01,1.65)P=.041.HeiY-J,etal.Presentedat:28thAnnualSABCS,2019,Abstract6036.

2.SaadF,etal.Presentedat:ECCO2019.Abstract1265.病理性骨折可降低生存1.HeiY-J,etal.P择泰在乳腺癌骨转移中的应用择泰在乳腺癌骨转移中的应用骨转移的治疗目标维持患者功能独立性和生活质量预防首次SRE病理性骨折脊髓压迫恶性高钙血症预防SREs的再次发生缓解骨痛骨转移的治疗目标维持患者功能独立性和生活质量择泰作用机理:中断恶性循环GreenJR.Oncologist.2019;9(suppl4):3-13.择泰可阻碍肿瘤细胞与骨基质粘附结合择泰可抑制破骨细胞活性择泰可诱导破骨细胞凋亡AllimagesareCopyright2019,NovartisOncology.择泰作用机理:中断恶性循环GreenJR.Oncolo减少细胞因子的产生(如IL-6)1直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解)2-5抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附6,7抑制血管生成8Reference1-8择泰比传统双膦酸盐更独特的作用机理1.DerenneS,JBoneMinerRes.2019;14:2048-2056.2.AparicioA,.2019;12:220-229.3.FromiguéO,JBoneMinerRes.2000;15:2211-2221.4.SenaratneSG,BrJCancer.2000;82:1459-1468.5.JagdevSP,Bone.2000;26:S30.AbstractB11.6.BoissierS,CancerRes.2000;60:2949-2954.7.MarionG,Bone.2019;23:S279.Abstract8.WoodJ,PharmExpTher.Inpress.减少细胞因子的产生(如IL-6)1Reference1-择泰是作用最强的双膦酸盐GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103择泰利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸盐Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R=0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸二钠的100-850倍择泰是作用最强的双膦酸盐GreenJR,etal.J两大临床试验证实

择泰可有效预防、延缓骨相关事件，显著缓解骨痛两大临床试验证实

择泰可有效预防、延缓骨相关事件，显著缓解骨010研究：择泰（唑来膦酸）与帕米膦酸随机对照研究025月最终分析双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性唑来膦酸8/4mg，1次/3－4周随机化分组唑来膦酸4mg，1次/3－4周n=564n=526帕米膦酸二钠90mg，1次/3－4周三组均每日口服维生素D400IU及钙500mgn=5581,130例IV期乳腺癌患者518例多发性骨髓瘤患者13月核心分析RosenLSetal.CancerJ.2019;98:1735-44010研究：择泰（唑来膦酸）与帕米膦酸随机对照研究025月49.629.80102030405060Placebo(N=113)ZOL4mg(N=114)择泰显著减低发生SRE的患者比率PercentofpatientsP=.003KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23:3314-3321.∆40%49.629.80102030405060Placebo(多事件分析：

择泰显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达20%危险比(95%可信区间)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.81.82有利于择泰有利于帕米膦酸二钠0.7990.841择泰显著降低骨相关事件(SRE)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠

危险降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2019;98:1735-44LeeS.Rosenetal.Cancer2019;98:1735-44多事件分析：

择泰显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达20%择泰可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SRE）减少SRE患者比例和延迟SRE发生时间与帕米膦酸二钠疗效相当多事件分析：择泰更显著降低骨相关事件（SRE）发生危险达20%耐受性良好，安全性与帕米膦酸二钠90mg相当给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入010研究小结LeeS.Rosenetal.Cancer2019;98:1735-44择泰可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SRE）010研究小结1501研究：日本人群乳腺癌骨转移患者临床试验研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组择泰4mg，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114（n=228）KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析1501研究：日本人群乳腺癌骨转移患者临床试验研究多中心、随0.60.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年择泰组安慰剂组择泰显著降低SRE年发生率RR:0.57P=0.016KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321∆43%0.60.60.811.2全部患者SR择泰显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于择泰有利于安慰剂00.81.82.001P

值.5941%KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321择泰显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill择泰显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周***********0**减轻骨痛增加骨痛*P<.05KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321择泰显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值24811501研究结论择泰显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的发生可显著缓解骨转移引起的骨痛KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-33211501研究结论择泰显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的择泰在乳腺癌骨转移的临床试验结论SRE发生显著延迟更少的病人发生SRE

每个病人发生更少的SRE发生SRE的风险减低可显著缓解骨痛与其他双膦酸盐相比，择泰可更显著降低骨相关事件发生风险择泰在乳腺癌骨转移的临床试验结论SRE发生显著延迟2019年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4mgvia15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90mgvia2-hourinfusion)

未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降HillnerB,etal.JClinOncol.2019;21:4042-4057.2019年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南推荐X线/CT/MR2019年欧洲专家组双膦酸盐指南根据药物的疗效数据，专家组建议对于有骨转移乳腺癌的患者，给予含氮双膦酸盐类药物。－M.Aapro，etalOnthegroundsofefficacydata(whicharedifficulttointerpretduetothelackofamultipleeventanalysisandsuboptimalcompliance)[33,43],thepanelrecommendstoofferanN-BPtobreastcancerpatientswithMBDM.Aapro，etal，AnnalsofOncology19:420–432,20192019年欧洲专家组双膦酸盐指南根据药物的疗效数据，专家组建择泰的抗肿瘤研究择泰的抗肿瘤研究含氮双膦酸盐的抗肿瘤机制NBPs,含氮双膦酸盐

AdaptedfromClézardinP,etal.CancerRes2019;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗肿瘤效果↓肿瘤细胞的浸润和粘附↓肿瘤细胞的增殖↑肿瘤细胞的凋亡↑协同其他抗肿瘤药物NBPs的间接抗肿瘤效果↓破骨细胞活性↓肿瘤血管生成↑T细胞抗肿瘤活性肿瘤细胞浸润肿瘤细胞增值激活破骨细胞活性骨转移含氮双膦酸盐的抗肿瘤机制NBPs,含氮双膦酸盐NBPsNB双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2019;2:584-593.间接抗肿瘤直接抗肿瘤血管内渗血管形成主要肿瘤转移粘附&外渗在远处血管被捕捉微量转移抑制血管生成刺激免疫监视

减少骨粘附诱导肿瘤细胞凋亡

减少对基质的浸润协同使用抗肿瘤药物抑制骨吸收双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段AdaptedfromM体外及动物模型证实唑来膦酸和

化疗序贯有协同作用图1：多柔比星与唑来膦酸的序贯治疗协同增加体外MCF-7乳腺癌细胞的凋亡图2：多柔比星与唑来膦酸单药，联合，或序贯治疗对皮下MDA-G8肿瘤生长的影响Tumourvolume(mm3)

DOX

ZOLDOX+ZOLDOXthen

ZOLZOLthen

DOX1.Neville-Webbeetal.IntJCancer2019;113:364-712.Ottewelletal.J.Natl.CancerInst.2019100(16):1167-1178直接抗肿瘤体外及动物模型证实唑来膦酸和

化疗序贯有协同作用图1：多柔比ABCSG-12试验设计2019-2019年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)I&II期,<10个淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗期：3年骨亚组分析包括404例患者随机分组1:1:1:1手术(+放疗)他莫昔芬20mg/d

戈舍瑞林3.6mg/28d阿那曲唑1mg/d+唑来膦酸4mg6个月一次阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑来膦酸4mg6个月一次AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.ABCSG-12试验设计2019-2019年随机分组手术他5年随访的研究终点

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑来膦酸vs不使用唑来膦酸)主要终点无病生存率(DFS)DFS事件:局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,

继发性癌,死亡次要终点无复发生存率(RFS):局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,

继发性癌总体生存率安全性探索性终点无骨转移生存率5年随访的研究终点

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑来膦酸1009080706050403020100012243648607284治疗时间，月无病生存率,% 事件数

风险比(95%CI)

vsNoZOL PZOL 54/904 0.643(0.46to0.91) 0.01NoZOL 83/899

ABCSG-12:加用与不加用唑来膦酸的DFS比较

（中位随访48个月结果）患者数NoZOL90483271353740724114547ZOL89984673055541425712354AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.100908070605040302010001224364与单独使用内分泌疗法相比，

唑来膦酸显著提高无复发生存率1009080706050403020100012243648607284