糖尿病肾病专家共识课件

糖尿病肾病1糖尿病肾病1目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗2目录糖尿病是ESRD最重要的原因控制血糖、控制血压、控制慢性肾脏病(CKD)的诊断标准以下任何一种表现持续时间超过3个月:(一个或更多)••白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣异常肾脏受损的标志•由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常•••组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2(GFR分期的3a期到5期)3慢性肾脏病(CKD)的诊断标准以下任何一种表现持续时间超过CKD分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.Kidneyinter,Suppl.2013;3:1–150.4CKD分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素LevevASetal:AnnInternMed2003,139:137-141危险因素易感因素开始因素进展因素

ESRD

定义对肾脏损害的易感性直接引起肾脏损害发病后，引起肾脏损害加重，肾功能下降加速使肾衰竭发病率、死亡率增加

实例 老年，CKD家族史，肾脏质量下降， 低出生体重，美国少数民族，低收入

DM，HT，自身免疫病，系统感染， 泌尿系感染，尿路结石，药物毒性 大量蛋白尿，高血压，

DM血糖控制不佳，吸烟

低透析量，临时血管通路，低血浆白蛋白，晚期进入

DM:糖尿病

HT：高血压CKD：慢性肾病ESRD：终末期肾病5DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素Levev美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄≥20岁的2型糖尿病患者，n=1462

CKD40%3期6美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%KoroC中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009

CKD

64%LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-1037中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上透析患者数（千人）糖尿病：ESRD最常见的病因

透析的首要原因

糖尿病50.1%肾小球肾炎13%

高血压

27%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预测95%可信区间19841988199219962000200420080100300200400700600500r2=99.8%243,524281,355520,2408透析患者数（千人）糖尿病：ESRD最常见的病因 糖尿病肾小球患者数（千人）患者数（千人）对糖尿病和非糖尿病所致ESRD发病率和患病率增长的预测USRDS:2003ADR.AJKD42(Suppl5):S55,20031980199020002010202020300200150100 50300250发病率糖尿病其他199020002010202020300 19801,000 750 500 2501,5001,250患病率糖尿病其他9患者数（千人）患者数（千人）对糖尿病和非糖尿病所致USRDS目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗10目录糖尿病是ESRD最重要的原因控制血糖、控制血压、控制关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabeticnephropathy，DN2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病

Diabetickidneydisease，DKD糖尿病肾小球病

Diabeticglomerulopathy，DGNationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S18211关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabetic尿白蛋白排泄异常的定义由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常(首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月)才能认为患者已经跨过上述某个阈值留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值

分组

正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿单一时间点样本

(mg/g肌酐)

＜30

30-300

＞300

24h尿样本(mg/24h)

＜30 30-300

＞300一定时间段内的尿样本

(ug/min)

＜20 20-200

＞20012尿白蛋白排泄异常的定义由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因糖尿病肾脏疾病(DKD)DKD定义包含了尿白蛋白排泄率增加：(1)微量白蛋白尿,白蛋白中度升高，目前认为这一现象与肾功能稳定但大量白蛋白尿和肾衰发生风险增加相关(2)大量白蛋白尿，白蛋白升高更为明显，与肾小球滤过率(GFR)进行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关13糖尿病肾脏疾病(DKD)DKD定义包含了尿白蛋白排泄率增NDRD非糖尿病肾病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回顾性研究：8%-81%小样本前瞻性研究：20%-30%1.EberhardR,StephanRO.Nephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.EberhardR.Diabeticnephropathy.SaudiJKidneyDisTransplant,2006,17(4):481-490.14NDRD非糖尿病肾病(non-diabeticrena不典型糖尿病肾损害不典型糖尿病肾损害---意大利的Fioretto等肾小球轻微病变基础上，又包含以下任意一项：①严重的肾小管间质病变②严重的与大血管动脉粥样硬化相关的肾小动脉玻璃样变③系膜区无或仅轻度增宽，但肾小球球性硬化比例超过25％1.FiorettoP,MauerM,etal.PatternsofrenalinjuryinNIDDMpatientswithmicroalbuminuria.Diabetologia,1996,39:1569-1576.2.李学旺,李航.中华肾脏病杂志,200815不典型糖尿病肾损害不典型糖尿病肾损害---意大利的Fior如何解读尿白蛋白排泄的异常只用白蛋白尿的排泄诊断DKD的局限在大多数情况下，仍然可使用临床指标诊断DKD尿蛋白排泄率正常的患者可以存在晚期DKD微量白蛋白尿患者可能存在显著的肾脏损害，也可能没有肾脏损害的病理学证据由于总人群的糖尿病患病率高，部分患者可能患有其他类型CKD16如何解读尿白蛋白排泄的异常在大多数情况下，仍然可使用临床指其他病因引起的诊断线索KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154无视网膜病变GFR低或迅速降低蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征顽固性高血压ACEI/ARB治疗2-3月GFR下降>30%17其他病因引起的诊断线索KDOQI.AmJKidney国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能血清肌酐(sCr)水平每年监测一次*尿白蛋白/肌酐比值每年监测一次1.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估.中华肾脏病杂志.2006;22(10):589-595.2.中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社.2010年.估算的肾小球率过滤(eGFR)

男性eGFR(ml·min-1/1.73m2)=175X血肌酐-1.234X年龄-0.179

女性eGFR(ml·min-1/1.73m2)=0.79X175X血肌酐-1.234X年龄-0.179

sCr单位：mg/dL根据GFR进行CKD分期*无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常18国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能血清肌酐(s目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗19目录糖尿病是ESRD最重要的原因控制血糖、控制血压、控制进展和逆转：CKD防止新概念ConceptualModelforCKD——2002KDOQIGuidelinesConceptualModelforCKD(revised)——LeveyAS.AmJKidneyDis2009ComplicationsNormalIncreased riskDamageGFRKidneyFailure

CKDdeathComplicationsNormalIncreased riskDamageGFRKidneyFailureDeath20进展和逆转：CKD防止新概念ConceptualModel糖尿病肾病肾脏病进展的防治糖尿病肾保护及治疗四原则MiyataT.NephrolDialTransplant2006;10:1–4肾脏疾病进展的促进因素降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂停止吸烟、减肥、锻炼高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒21糖尿病肾病肾脏病进展的防治糖尿病肾保护及治疗四原则Miyat早期诊断显著减少慢性肾脏病进展为终末期肾病的可能研究对象•••N=121395年龄≥18T2DM合并CKD••回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：

检测sCr的两周内医生 做出CKD诊断MeyersJL,etal.PostgradMed.2011;123(3):133-43研究方法研究结论早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p<0.0001)22早期诊断显著减少慢性肾脏病进展为终末期肾病的可能研究对象•N慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡GargRetal:DiabetesManagementintheKidneyPatient.MedClinNAm97(2013)135–15623慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡GargR严格控制血糖与肾脏病预后糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的发展速度在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期

CKD患者个体化的控制血糖是明智的JunM,etal:ContribNephrol.2011;170:196-208.doi:10.1159/000325664.Epub2011Jun924严格控制血糖与肾脏病预后糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管CKD患者低血糖比高血糖的危害更大——加重肾功能不全内分泌学(廖二元主编)急性低血糖减少约22％的肾血流肾功能不全肾小球滤过 降低19％25CKD患者低血糖比高血糖的危害更大内分泌学(廖二元主编)急性不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表26不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表26控制血压HopkinsKetal.ClinJAmSocNephrol2009;4:S92–S94糖尿病患者，GFR为50ml/min

若收缩压为160mmHg平均每年GFR丢失约为12-14ml/min/yr大约4-5年后透析治疗若收缩压低于

130mmHg平均每年GFR丢失约为2-5ml/min/yr10-20年内

不需要透析治疗27控制血压HopkinsKetal.ClinJAmGFR(mL/min/y)Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.-14

-2 -4 -6 -8-10-1209598101104107110113116119BP与GFR下降的关系

9项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究

平均动脉压(mmHg)r=0.69;P<.05

未治疗高血压140/90130/8528GFR(mL/min/y)Bakrisetal.Am降压与肾脏保护的关系—降压治疗新观点血压能否达标是有无肾脏保护作用的关键，如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏降压水平的一致可带来相似的肾保护系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下进一步降低血压可更多获益血压的下降比降压药物的种类更为重要特殊的药物对特殊的高血压有好处联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多29降压与肾脏保护的关系—降压治疗新观点血压能否达标是有无肾脏蛋白尿形成的机制肾小球内囊压力肾小球通透性30蛋白尿形成的机制肾小球内囊压力30肾血流(变化率%)高血压伴糖尿病状态下，肾脏自调能力下降，使收缩压与肾小球内压成正相关6090120150180210240

平均动脉压(mmHg)Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103高血压失代偿150

或糖尿病

正常肾脏100

高血压代偿期

5031肾血流(变化率%)高血压伴糖尿病状态下，肾脏自调能力下降，6高血糖RAS激活与足细胞损害糖尿病时由高糖引致的肾脏局部RAS过度兴奋，直接、间接(ROS)造成内皮、足突细胞病变导致蛋白尿以及全身内皮病变血管紧张素IIAT1R

血管紧张素原肾素

血管紧张素I高糖糜酶(前)抑制受体ACE高糖足细胞受损AT2R+++32高血糖RAS激活与足细胞损害糖尿病时由高糖引致的肾脏局部R糖尿病MAU流行病学现状DEMAND研究*全球32,208例(中国5,143例)2型糖尿病患者MAU的发生率全国和中国分别为39%和41%临床蛋白尿的发生率分别为10%和12.4%MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia*中国2,466名2型糖尿病合并高血压患者MAU发生率为43%DEMAND研究糖尿病患者MAU发生率为40％转化为临床蛋白尿的比例为2-2.5/年1.ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2006;17:2100–21052.2.ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-206333糖尿病MAU流行病学现状DEMAND研究*全球32,20MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志40-50% 5-10年持续性微量蛋白尿

(MAU)

DM10-15年50%5-10年高灌注、高滤过期

DM<5年运动后微量白蛋白尿

(MAU)DM>5年

肾功能衰竭期(肾脏终点事件) DM>25年临床蛋白尿期 糖尿病肾病

DM15-25年34MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志40-50%持续性微量蛋Hazardratio3)Hazardratio3)GFR<60ADVANCE研究:MAU与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)10432

1.2Macro

1.5*Micro

1.0 (Rec)Normo1.7*1.8**1.0

GFR60-89 GFR≥901.2*2.0***

大血管事件3.2***2106543

2.9Macro

2.0*Micro

1.0*Normo

1.2GFR<60 GFR60-89GFR≥902.5**3.6**3.4**1.9*

心血管死亡5.9**35Hazardratio3)Hazardratio3)GFRTERALBUMINvWF(%)MAU和全身血管内皮病变是同步的1.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226.2.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18TER:TransendothelialEscapeRate；VWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高MAU与TER*呈正相关

N<30

Do<30

Dinc30–100

Dn>300mg/24h12.5 10 7.5 52.5 0

尿蛋白p<0.0001

Dinc

101–300200180160140120100 80604020 0MAUNon-MAUMAU与VWF血浆浓度呈正相关36TERALBUMINvWF(%)MAU和全身血管内皮病变是同

全身血管 通透性增加

脂质渗漏至受损血管壁 激发炎症反应 启动动脉粥样硬化 冠心病、卒中、PADZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:1883–1885

微血管通透性增加

蛋白渗漏至肾小管 形成蛋白尿 肾小球硬化

终末期肾病MAU是全身血管内皮细胞受损的标志

高血压＋糖尿病

RAS过度激活

血管内皮细胞受损37 全身血管 微血管MAU是全身血管内皮细胞受损的标ACRmg/gACRmg/gMAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关

使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度Deveci,OCetal.Angiology2010;61;184-191ACR：尿白蛋白和肌酐比值糖尿病300A2001000020406080100120140160

Gensini评分r=0.584非糖尿病B020406080100120140160180200

Gensini评分2001000300r=0.54538ACRmg/gACRmg/gMAU与冠状动脉粥样硬化程度正相Patients%年龄校正患者比率（每100病人年）50ESRD10.3310.9410CKD患者发生CV事件及死亡的数量远超过进展到ESRD的患者数量302010041.119.521.324.319.9

3K/DOQICKD分期

对27,998例CKD患者进行为期最长

66个月的随访

45.7 DEATH406420AllCause Mortality0.671.22EARD

CVEVENTS对39,550例CKD3-4期的患者(Scr1.32±0.35)

平均随访3.83年(最长达7年)

12

白种人 西班牙裔

85.254.081.PeraltaCA,etal.JAmSocNephrol2006;17:2892-2899.2.KeithDSetal.ArchInternMed2004;164:659-66339Patients%年龄校正患者比率（每100病人年）50ESeGFR和各种风险的关系(KaiserPermanenteRenalRegistry)全因死亡心血管事件住院率1512 9 6 30≥6045-5930-4415-29＜15150120 90 60 300≥6045-5930-4415-29＜1540353025201510 50≥6045-5930-4415-29＜15June182010Go,etal.NEJM;2004;351;1296-130540eGFR和各种风险的关系全因死亡心血管事件住院率150≥6(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护Delta尿蛋白(较治疗前改变%)ApperlooAJetal;KidneyInt1994;45:S174-8.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.糖尿病非糖尿病10 5 0 -515-100-50050100r=0.47p<.00111510 5 0 -5-100-50050100r=0.73p<.00141(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护D(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护delta尿蛋白(较治疗前改变%)2.ApperlooAJetal;KidneyInt1994;45:S174-8.1.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.糖尿病1510 5 0 -5-100-50050100r=0.73p<.001非糖尿病10 5 0 -515-100-50050100r=0.47p<.001142(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护dCKD的进展—高滤过

高蛋白摄入

肾血浆流量增加肾小球纤维化 肾功能减退肾小球滤过率增加肾脏体积和重量增加

肾单位丢失=肾小球滤过率降低原理:限制蛋白质饮食&酮酸/氨基酸补充43CKD的进展—高滤过 肾血浆流量增加肾小球滤过率增加肾脏体推荐意见证据等级•CKD是冠心病等危症，降LDL-C是主要目标Ⅰ/A•降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐Ⅱa/B•他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，

从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病Ⅱa/C•鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用， 对2-4期CKD患者应考虑使用他汀Ⅱa/B•对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗 应使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C中重度CKD患者的治疗推荐(GFR15-89mL/min/1.73m2)EuropeanHeartJournal2011;32:1769–181844推荐意见证据等级•CKD是冠心病等危症，降LDL-C目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗45目录糖尿病是ESRD最重要的原因控制血糖、控制血压、控制DN-ESRD替代治疗时机的确定依据系统并发症严重，毒素储留加重这些器官损害多数存在严重的水钠储留，加重心脏负荷蛋白质合成障碍，血肌酐水平低于非糖尿病者贫血的程度较非糖尿病者严重尿毒症的症状开始的更早肾功能的下降更为迅速大多数透析中心开始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min

时即可开始透析OxfordhandbookofDialysis,2005:572-57746DN-ESRD替代治疗时机的确定依据系统并发症严重，毒素储糖尿病肾病替代治疗生存率JASN15:S25-29,2004累计生存治疗方式血透（HD)腹透(PD)47糖尿病肾病替代治疗生存率JASN15:S25-29,20生存分析：比较台湾血透和腹透(%)48生存分析：比较台湾血透和腹透(%)48HD？PD？如何选择合并症的情况家庭状况病人的独立性和情绪能否耐受容量的改变血管和腹部状况感染的病史和危险性基于个人的特点确定透析方式OxfordhandbookofDialysis,2005:572-57749HD？PD？如何选择合并症的情况Oxfordhandb透析中西学院患者百分比KDOQIBP控制目标增加透析中低血压发生率Davenportetal.KidneyInt.2008;73:759-754n=2630,观察1周时间透析后血压<130/80mmHg透析后血压达标患者百分比50透析中西学院患者百分比KDOQIBP控制目标增加透析中低血糖尿病HD患者血糖控制与生存率

10.0mmol/L≤PPG<11.1mmol/L,11.1≤PPG<12.2andPPG ≥12.2mmol/L累计存活率显著低于PPG<8.9mmol/L(P=0.016, 0.009and0.031)

死亡率的HRPPG≥10.0mmol/L高于PPG<8.9mmol/L(P=0.002-0.021)

糖尿病血液透析的患者，严格控制血糖，使PPG<10.0mmol/L会改善患

者的预后ShimaK,etal.Nephrology(Carlton).2010Sep;15(6):632-8.51糖尿病HD患者血糖控制与生存率 10.0mmol/L≤糖尿病HD患者血糖控制与生存率为降低死亡率，严格控制血糖并不能作为常规推荐给所有的糖尿病透

析患者ClinJAmSocNephrol.2010Sep;5(9):1539-4152糖尿病HD患者血糖控制与生存率为降低死亡率，严格控制血糖并1.21.00.2Group4***Group4Group3%100 80604020 0%100 80604020 080604020

38Group1311115

41Group2

10Group3

34Group4

11Group1

28Group2

5Group3

16Group4*********28GłowińskaIetal:POLSKIEARCHIWUMMEDYCYNYWEWNĘTRZNEJ2008;118(7-8)

DN透析患者CVD病率会更高

4组患者—Group1：71例透析的非DM；Group2：29例透析的DM；

Group3：50例非DM非透析患者(GFR<60ml/min)；Group4：50例DN非透析患者Cm1.6 %100

0 Group1Group2Group3Fig.2.超声下左室（隔膜）*与group1相比P＜0.05,**与group2相比P＜0.05

0 Group1Group2Fig.3.超声心动图中心肌收缩紊乱 *与3组相比P＜0.05,**与4组相比P＜0.05Fig.5.慢性心衰的患病率*与group3相比P＜0.05,**与group4相比P＜0.05Fig.6.下肢血管闭塞性脉管炎的发生率 *与group3相比P＜0.05，**与group4相比P＜0.05531.20.6Group4***Group4Group3

Fig.4.冠心病患病率

*与group2相比P＜0.05，**与group4相比P＜0.05GłowińskaIetal:POLSKIEARCHIWUMMEDYCYNYWEWNĘTRZNEJ2008;118(7-8)DN透析患者CVD病率会更高

%100 806040200group1group2group3group431512644***54 Fig.4.冠心病患病率DN透析患者CVD病率会更高糖尿病ESRD缺血性心脏病行替代治疗的糖尿病患者，无IHD症状，至少一根血管50％以上狭窄无冠脉狭窄者也可发生心肌梗塞100例DM，ESRD，冠脉造影：

25％1支以上>75%狭窄

100例中52％发生心梗，其中11％无冠脉狭窄55糖尿病ESRD缺血性心脏病行替代治疗的糖尿病患者，无IHD支架术旁路手术院内死亡5.4%12.5%2年生存率52.9%56.9%糖尿病肾病心血管合并症NDT18:1993-1998,200356支架术旁路手术院内死亡5.4%12.5%2年生存率52.9%DM患者冠脉成形术危险性比较CABGvsPTCA各种原因死亡心脏病死亡0.81(95%CI0.75-0.88,p<0.0001)0.71(95%CI0.64-0.78,p<0.0001)StenvsPTCA各种原因死亡心脏病死亡0.99(95%CI0.91-1.08,p=ns)0.99(95%CI0.89-1.11,p=ns)HerzogCA,etal.ComparativesurvivalofdialysispatientsintheUnitedStatesaftercoronaryangioplasty,coronaryarterystenting,andcoronaryarterybypasssurgeryandimpactofdiabetes.Circulation.2002Oct22;106(17):2207-11.57DM患者冠脉成形术危险性比较CABGvsPTCA各种小结糖尿病肾病是ESRD的主要病因，未来会成为我国第一位的病因糖尿病肾病的防治要关注血压、蛋白尿、血脂、血糖；而心血管合并症及死亡率是糖尿病及非糖尿病CKD患者的主要死因替代治疗后糖尿病心血管合并症并未被抑制，肾移植在替代治疗中是需要着重发展的方式58小结糖尿病肾病是ESRD的主要病因，未来会成为我国第一位的糖尿病肾病59糖尿病肾病1目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗60目录糖尿病是ESRD最重要的原因控制血糖、控制血压、控制慢性肾脏病(CKD)的诊断标准以下任何一种表现持续时间超过3个月:(一个或更多)••白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣异常肾脏受损的标志•由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常•••组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2(GFR分期的3a期到5期)61慢性肾脏病(CKD)的诊断标准以下任何一种表现持续时间超过CKD分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.Kidneyinter,Suppl.2013;3:1–150.62CKD分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素LevevASetal:AnnInternMed2003,139:137-141危险因素易感因素开始因素进展因素

ESRD

定义对肾脏损害的易感性直接引起肾脏损害发病后，引起肾脏损害加重，肾功能下降加速使肾衰竭发病率、死亡率增加

实例 老年，CKD家族史，肾脏质量下降， 低出生体重，美国少数民族，低收入

DM，HT，自身免疫病，系统感染， 泌尿系感染，尿路结石，药物毒性 大量蛋白尿，高血压，

DM血糖控制不佳，吸烟

低透析量，临时血管通路，低血浆白蛋白，晚期进入

DM:糖尿病

HT：高血压CKD：慢性肾病ESRD：终末期肾病63DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素Levev美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄≥20岁的2型糖尿病患者，n=1462

CKD40%3期64美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%KoroC中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009

CKD

64%LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-10365中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上透析患者数（千人）糖尿病：ESRD最常见的病因

透析的首要原因

糖尿病50.1%肾小球肾炎13%

高血压

27%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预测95%可信区间19841988199219962000200420080100300200400700600500r2=99.8%243,524281,355520,24066透析患者数（千人）糖尿病：ESRD最常见的病因 糖尿病肾小球患者数（千人）患者数（千人）对糖尿病和非糖尿病所致ESRD发病率和患病率增长的预测USRDS:2003ADR.AJKD42(Suppl5):S55,20031980199020002010202020300200150100 50300250发病率糖尿病其他199020002010202020300 19801,000 750 500 2501,5001,250患病率糖尿病其他67患者数（千人）患者数（千人）对糖尿病和非糖尿病所致USRDS目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗68目录糖尿病是ESRD最重要的原因控制血糖、控制血压、控制关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabeticnephropathy，DN2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病

Diabetickidneydisease，DKD糖尿病肾小球病

Diabeticglomerulopathy，DGNationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S18269关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabetic尿白蛋白排泄异常的定义由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常(首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月)才能认为患者已经跨过上述某个阈值留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值

分组

正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿单一时间点样本

(mg/g肌酐)

＜30

30-300

＞300

24h尿样本(mg/24h)

＜30 30-300

＞300一定时间段内的尿样本

(ug/min)

＜20 20-200

＞20070尿白蛋白排泄异常的定义由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因糖尿病肾脏疾病(DKD)DKD定义包含了尿白蛋白排泄率增加：(1)微量白蛋白尿,白蛋白中度升高，目前认为这一现象与肾功能稳定但大量白蛋白尿和肾衰发生风险增加相关(2)大量白蛋白尿，白蛋白升高更为明显，与肾小球滤过率(GFR)进行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关71糖尿病肾脏疾病(DKD)DKD定义包含了尿白蛋白排泄率增NDRD非糖尿病肾病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回顾性研究：8%-81%小样本前瞻性研究：20%-30%1.EberhardR,StephanRO.Nephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.EberhardR.Diabeticnephropathy.SaudiJKidneyDisTransplant,2006,17(4):481-490.72NDRD非糖尿病肾病(non-diabeticrena不典型糖尿病肾损害不典型糖尿病肾损害---意大利的Fioretto等肾小球轻微病变基础上，又包含以下任意一项：①严重的肾小管间质病变②严重的与大血管动脉粥样硬化相关的肾小动脉玻璃样变③系膜区无或仅轻度增宽，但肾小球球性硬化比例超过25％1.FiorettoP,MauerM,etal.PatternsofrenalinjuryinNIDDMpatientswithmicroalbuminuria.Diabetologia,1996,39:1569-1576.2.李学旺,李航.中华肾脏病杂志,200873不典型糖尿病肾损害不典型糖尿病肾损害---意大利的Fior如何解读尿白蛋白排泄的异常只用白蛋白尿的排泄诊断DKD的局限在大多数情况下，仍然可使用临床指标诊断DKD尿蛋白排泄率正常的患者可以存在晚期DKD微量白蛋白尿患者可能存在显著的肾脏损害，也可能没有肾脏损害的病理学证据由于总人群的糖尿病患病率高，部分患者可能患有其他类型CKD74如何解读尿白蛋白排泄的异常在大多数情况下，仍然可使用临床指其他病因引起的诊断线索KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154无视网膜病变GFR低或迅速降低蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征顽固性高血压ACEI/ARB治疗2-3月GFR下降>30%75其他病因引起的诊断线索KDOQI.AmJKidney国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能血清肌酐(sCr)水平每年监测一次*尿白蛋白/肌酐比值每年监测一次1.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估.中华肾脏病杂志.2006;22(10):589-595.2.中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社.2010年.估算的肾小球率过滤(eGFR)

男性eGFR(ml·min-1/1.73m2)=175X血肌酐-1.234X年龄-0.179

女性eGFR(ml·min-1/1.73m2)=0.79X175X血肌酐-1.234X年龄-0.179

sCr单位：mg/dL根据GFR进行CKD分期*无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常76国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能血清肌酐(s目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗77目录糖尿病是ESRD最重要的原因控制血糖、控制血压、控制进展和逆转：CKD防止新概念ConceptualModelforCKD——2002KDOQIGuidelinesConceptualModelforCKD(revised)——LeveyAS.AmJKidneyDis2009ComplicationsNormalIncreased riskDamageGFRKidneyFailure

CKDdeathComplicationsNormalIncreased riskDamageGFRKidneyFailureDeath78进展和逆转：CKD防止新概念ConceptualModel糖尿病肾病肾脏病进展的防治糖尿病肾保护及治疗四原则MiyataT.NephrolDialTransplant2006;10:1–4肾脏疾病进展的促进因素降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂停止吸烟、减肥、锻炼高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒79糖尿病肾病肾脏病进展的防治糖尿病肾保护及治疗四原则Miyat早期诊断显著减少慢性肾脏病进展为终末期肾病的可能研究对象•••N=121395年龄≥18T2DM合并CKD••回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：

检测sCr的两周内医生 做出CKD诊断MeyersJL,etal.PostgradMed.2011;123(3):133-43研究方法研究结论早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p<0.0001)80早期诊断显著减少慢性肾脏病进展为终末期肾病的可能研究对象•N慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡GargRetal:DiabetesManagementintheKidneyPatient.MedClinNAm97(2013)135–15681慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡GargR严格控制血糖与肾脏病预后糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的发展速度在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期

CKD患者个体化的控制血糖是明智的JunM,etal:ContribNephrol.2011;170:196-208.doi:10.1159/000325664.Epub2011Jun982严格控制血糖与肾脏病预后糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管CKD患者低血糖比高血糖的危害更大——加重肾功能不全内分泌学(廖二元主编)急性低血糖减少约22％的肾血流肾功能不全肾小球滤过 降低19％83CKD患者低血糖比高血糖的危害更大内分泌学(廖二元主编)急性不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表84不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表26控制血压HopkinsKetal.ClinJAmSocNephrol2009;4:S92–S94糖尿病患者，GFR为50ml/min

若收缩压为160mmHg平均每年GFR丢失约为12-14ml/min/yr大约4-5年后透析治疗若收缩压低于

130mmHg平均每年GFR丢失约为2-5ml/min/yr10-20年内

不需要透析治疗85控制血压HopkinsKetal.ClinJAmGFR(mL/min/y)Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.-14

-2 -4 -6 -8-10-1209598101104107110113116119BP与GFR下降的关系

9项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究

平均动脉压(mmHg)r=0.69;P<.05

未治疗高血压140/90130/8586GFR(mL/min/y)Bakrisetal.Am降压与肾脏保护的关系—降压治疗新观点血压能否达标是有无肾脏保护作用的关键，如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏降压水平的一致可带来相似的肾保护系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下进一步降低血压可更多获益血压的下降比降压药物的种类更为重要特殊的药物对特殊的高血压有好处联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多87降压与肾脏保护的关系—降压治疗新观点血压能否达标是有无肾脏蛋白尿形成的机制肾小球内囊压力肾小球通透性88蛋白尿形成的机制肾小球内囊压力30肾血流(变化率%)高血压伴糖尿病状态下，肾脏自调能力下降，使收缩压与肾小球内压成正相关6090120150180210240

平均动脉压(mmHg)Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103高血压失代偿150

或糖尿病

正常肾脏100

高血压代偿期

5089肾血流(变化率%)高血压伴糖尿病状态下，肾脏自调能力下降，6高血糖RAS激活与足细胞损害糖尿病时由高糖引致的肾脏局部RAS过度兴奋，直接、间接(ROS)造成内皮、足突细胞病变导致蛋白尿以及全身内皮病变血管紧张素IIAT1R

血管紧张素原肾素

血管紧张素I高糖糜酶(前)抑制受体ACE高糖足细胞受损AT2R+++90高血糖RAS激活与足细胞损害糖尿病时由高糖引致的肾脏局部R糖尿病MAU流行病学现状DEMAND研究*全球32,208例(中国5,143例)2型糖尿病患者MAU的发生率全国和中国分别为39%和41%临床蛋白尿的发生率分别为10%和12.4%MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia*中国2,466名2型糖尿病合并高血压患者MAU发生率为43%DEMAND研究糖尿病患者MAU发生率为40％转化为临床蛋白尿的比例为2-2.5/年1.ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2006;17:2100–21052.2.ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-206391糖尿病MAU流行病学现状DEMAND研究*全球32,20MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志40-50% 5-10年持续性微量蛋白尿

(MAU)

DM10-15年50%5-10年高灌注、高滤过期

DM<5年运动后微量白蛋白尿

(MAU)DM>5年

肾功能衰竭期(肾脏终点事件) DM>25年临床蛋白尿期 糖尿病肾病

DM15-25年92MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志40-50%持续性微量蛋Hazardratio3)Hazardratio3)GFR<60ADVANCE研究:MAU与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)10432

1.2Macro

1.5*Micro

1.0 (Rec)Normo1.7*1.8**1.0

GFR60-89 GFR≥901.2*2.0***

大血管事件3.2***2106543

2.9Macro

2.0*Micro

1.0*Normo

1.2GFR<60 GFR60-89GFR≥902.5**3.6**3.4**1.9*

心血管死亡5.9**93Hazardratio3)Hazardratio3)GFRTERALBUMINvWF(%)MAU和全身血管内皮病变是同步的1.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226.2.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18TER:TransendothelialEscapeRate；VWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高MAU与TER*呈正相关

N<30

Do<30

Dinc30–100

Dn>300mg/24h12.5 10 7.5 52.5 0

尿蛋白p<0.0001

Dinc

101–300200180160140120100 80604020 0MAUNon-MAUMAU与VWF血浆浓度呈正相关94TERALBUMINvWF(%)MAU和全身血管内皮病变是同

全身血管 通透性增加

脂质渗漏至受损血管壁 激发炎症反应 启动动脉粥样硬化 冠心病、卒中、PADZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:1883–1885

微血管通透性增加

蛋白渗漏至肾小管 形成蛋白尿 肾小球硬化

终末期肾病MAU是全身血管内皮细胞受损的标志

高血压＋糖尿病

RAS过度激活

血管内皮细胞受损95 全身血管 微血管MAU是全身血管内皮细胞受损的标ACRmg/gACRmg/gMAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关

使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度Deveci,OCetal.Angiology2010;61;184-191ACR：尿白蛋白和肌酐比值糖尿病300A2001000020406080100120140160

Gensini评分r=0.584非糖尿病B020406080100120140160180200

Gensini评分2001000300r=0.54596ACRmg/gACRmg/gMAU与冠状动脉粥样硬化程度正相Patients%年龄校正患者比率（每100病人年）50ESRD10.3310.9410CKD患者发生CV事件及死亡的数量远超过进展到ESRD的患者数量302010041.119.521.324.319.9

3K/DOQICKD分期

对27,998例CKD患者进行为期最长

66个月的随访

45.7 DEATH406420AllCause Mortality0.671.22EARD

CVEVENTS对39,550例CKD3-4期的患者(Scr1.32±0.35)

平均随访3.83年(最长达7年)

12

白种人 西班牙裔

85.254.081.PeraltaCA,etal.JAmSocNephrol2006;17:2892-2899.2.KeithDSetal.ArchInternMed2004;164:659-66397Patients%年龄校正患者比率（每100病人年）50ESeGFR和各种风险的关系(KaiserPermanenteRenalRegistry)全因死亡心血管事件住院率1512 9 6 30≥6045-5930-4415-29＜15150120 90 60 300≥6045-5930-4415-29＜1540353025201510 50≥6045-5930-4415-29＜15June182010Go,etal.NEJM;2004;351;1296-130598eGFR和各种风险的关系全因死亡心血管事件住院率150≥6(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护Delta尿蛋白(较治疗前改变%)ApperlooAJetal;KidneyInt1994;45:S174-8.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.糖尿病非糖尿病10 5 0 -515-100-50050100r=0.47p<.00111510 5 0 -5-100-50050100r=0.73p<.00199(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护D(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护delta尿蛋白(较治疗前改变%)2.ApperlooAJetal;KidneyInt1994;45:S174-8.1.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.糖尿病1510 5 0 -5-100-50050100r=0.73p<.001非糖尿病10 5 0 -515-100-50050100r=0.47p<.0011100(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护dCKD的进展—高滤过

高蛋白摄入

肾血浆流量增加肾小球纤维化 肾功能减退肾小球滤过率增加肾脏体积和重量增加

肾单位丢失=肾小球滤过率降低原理:限制蛋白质饮食&酮酸/氨基酸补充101CKD的进展—高滤过 肾血浆流量增加肾小球滤过率增加肾脏体推荐意见证据等级•CKD是冠心病等危症，降LDL-C是主要目标Ⅰ/A•降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐Ⅱa/B•他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，

从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病Ⅱa/C•鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用， 对2-4期CKD患者应考虑使用他汀Ⅱa/B•对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗 应使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C中重度CKD患者的治疗推荐(GFR15-89mL/min/1.73m2)EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818102推荐意见证据等级•CKD是冠心病等危症，降LDL-C目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗103目录糖尿病是ESRD最重要的原因控制血糖、控制血压、控制DN-ESRD替代治疗时机的确定依据系统并发症严重，毒素储留加重这些器官损害多数存在严重的水钠储留，加重心脏负荷蛋白质合成障碍，血肌酐水平低于非糖尿病者贫血的程度较非糖尿病者严重尿毒症的症状开始的更早肾功能的下降更为迅速大多数透析中心开始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min

时即可开始透析OxfordhandbookofDialysis,2005:572-577104DN-ESRD替代治疗时机的确定依据系统并发症严重，毒素储糖尿病肾病替代治疗生存率JASN15:S25-29,2004累计生存治疗方式血透（HD)腹透(PD)105糖尿病肾病替代治疗生存率JASN15:S25-29,20生存分析：比较台湾血透和腹透(%)106生存分析：比较台湾血透和腹透(%)48HD？PD？如