2021合并围生期缺氧的新生儿脑病遗传因素分析(全文)

2021合并围生期缺氧的新生儿脑病遗传因素分析（全文）2021合并围生期缺氧的新生儿脑病遗传因素分析（全文）新生儿脑病（neonatalencephalopathy，NE）新生儿脑病（neonatalencephalopathy，NE）周的新生儿出现以早期中枢神经系统功能障碍为特征的一种临床综合征。主要表现为意识障碍、肌张力反射异常、惊厥、呼吸暂停、喂养困难等。据统计，NE的发病率为（2.5~3.5）/1000活产儿。NE的病因谱复杂，基于临床信息、脑电图和头颅磁共振成像的综合判断，30~80NE是由缺氧缺血性因素所致。研究显示，临床表现为围生期缺氧事件、低是由缺氧缺血性因素所致。研究显示，临床表现为围生期缺氧事件、低Apgar评分、酸中毒、意识障碍、肌张力反射异常、惊厥、多器官损伤以及缺氧性损伤头颅影像学改变的NE患儿，少数可观察到感染、遗传等相关叠加病因。因此，临床可以观察到，部分生后72h内表现为NE的患Apgar评分、酸中毒、意识障碍、肌张力反射异常、惊厥、多器官损伤以及缺氧性损伤头颅影像学改变的NE患儿，少数可观察到感染、遗传等相关叠加病因。因此，临床可以观察到，部分生后72h内表现为NE的患（hypoxiaischemiaencephalopathy，HIE）现象。随着基因测序技术、影像诊断技术的提高，对于导致NE病HIE）现象。随着基因测序技术、影像诊断技术的提高，对于导致NE病因谱的认知也逐渐深入，遗传性因素已经成为NE不可忽视的原因。现回顾性分析2016—2019年复旦大学附属儿科医院合并围生期急性缺氧或Apgar评分≤7分的NE患儿的遗传学病因，为临床判断此类患儿的病因因谱的认知也逐渐深入，遗传性因素已经成为NE不可忽视的原因。现回顾性分析2016—2019年复旦大学附属儿科医院合并围生期急性缺氧或Apgar评分≤7分的NE患儿的遗传学病因，为临床判断此类患儿的病因HIENE临床最佳治疗策略的制定。对象和方法一、对象2016120191大学附属儿科医院“新生儿基因组计划”且诊断NE的患儿。纳入标准：（1）（2）合并围生期急性缺氧事件10minApgar评分≤（3）72hNE的临床表现，如意识障碍、肌张力或反射异常、惊厥、喂养困难、中枢性呼吸衰竭等。排除标准：围生期信息不完整。NE2014年美国妇产科医师学会的专家共识，新生儿HIE5期急性缺氧事件包括子宫破裂、胎盘早剥、脐带脱垂、脐带绕颈较紧、母体休克或死亡、肩难产、胎心率监测异常、母亲产前或产时大出血等异常情况。本研究经复旦大学附属儿科医院伦理审查委员会批准［复儿伦审（2016）018号］，并获得患儿家属知情同意。二、方法临床信息提取：从电子病历系统中，提取患儿性别、围生期病史基因和拷贝数变异（copynumbervariantsCNV）分析及结和临床诊断流程。CNV分析则经过外显子覆盖深度的计算、质控筛选、CANOES计算CNV评分并提供候选CNVCNV注释主要从基因水平和变异区域水平对CNV进行注释和筛选。结合变异频率、类型，使用明码开发验证过的临床序列分析软件评估变异，依据美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）Sanger测序验证阳性变异，CNVCNV区域的大小选择多重连接探针扩增技术或实时荧光定量PCR（onlineMendelianinheritanceinmaOMIM）（mendelianinheritanceinman，MIM）注册号表示。三、统计学分析描述性分析，计数资料以例（％）表示。结果一、一般资料1337757.9％女56（42.1％；56例（42.1％）患儿为剖宫产出生，77例（57.9％）患儿为自然出生；4147例，其中pH7.2037碱剩余绝对值＞12mmol/L的患儿3033105（78.9％）；10892813（先天性膈疝，尿道下裂，唇腭裂，鼻部畸形，隐性腭裂合并肾脏积水和后鼻孔膜性闭锁，小阴茎，膈疝合并12例）；45（33.8％）NE88（66.2％）为轻度NEHIE的患儿68（51.1％25（18.8％，20（未合并颅内感染无颅内感染患儿；38（28.6％）♘低温治疗；24（18.0％）患儿死亡或未愈出院。二、遗传学病因相关NE的基因型与表型分析、结局和临床治疗决策分析20例遗传学病因相关NE患儿中，19例为致病性变异，1例（例10为意义未明变异14例单核苷酸变异患儿表型和基因变异见表1别为MTM1 基因变异所致X连锁性肌管性肌（MIM310400CHD7基因变异所致CHARGE 综合征214800）各2例基因异所致线状体肌病（MIM255310）、RYR1基因变异所致肌肉中央轴空病（MIM117000）、PTN11基因变异所致Noonan综合征（MIM163950NSDHL基因变异所致CK综合（MIM300831ALDH7A1基因变异所致维生素B6依赖性癫痫（MIM266100）OTC基因变异致鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（MIM311250）、MTHFR 基因变异相关高同型半胱氨酸血症（MIM236250）、KCNT1基因变异所致癫痫性脑（MIM614959PACS2基因变异所致癫痫性脑病（MIM618067、PHOX2B 基因变异所致先天性低通气综合征（MIM209880）1例CNV患儿表型和基因变异见表210q26微缺失、16q2微重复、7p2212q1微重复、21q2微重复、18q2微缺失、22q11微缺失。20NE患儿临床表型中，肌张力减低，7（35.0％）惊厥，8（40.0％）异常脑电图，5（25.0％）合并畸形。20410613Noonan31讨论NE的病因主要包括缺氧缺血、颅内出血、感染、脑卒中、脑发育畸形、代谢性疾病、癫痫性脑病等，但病因谱的具体发生率尚不清楚。一项19NE3脑病相关的基因变异（SCN2A、KCNQ2、GNAO111LIAS1CUL4B基因变异所致的NENE氧的NEHIE本研究中，206（20.0％）、综合征类（20.0％）、代谢性疾病（15.0％）、癫痫性脑病（10.0％）、先天性低通气综合征CNV（30.0％）。3HIE15minApgar评分＜5HIE为XXXq28上编码肌微管素蛋白的基因变异，而肌细胞分化需要肌微管素蛋白。临床主要表现为生后呼吸支持、肌张力低下，根据呼吸机的支持程度和时长，分为轻型、中间型和重型。研究表明，1床表现与HIEX产前诊断。HIE5HIE，由于该患儿惊厥难以控PACS2基因所致的癫痫性脑病，该基因变异位点也在既往病例有报道。另外，代谢性因素所致脑病临床表现也可与HIEHIEHIE10示HIE比如检测同型半胱氨酸浓度，评估患儿是否发育迟滞、小脑畸形等。NECNV的情况并不少见，但这类患儿往往合并多发畸形或特殊面容，临床容易重视基因检测。例13为NoonanNoonan综合征多表现为多种雀斑样痣、肥厚性心肌病、身材矮小、漏斗胸畸形和面部变形特征（包括眼间距大和上睑下垂）的表现。但在新生儿期，PTNT11基因变异所致的Noonan本研究的不足之处在于样本量小且为单中心，因此