结节病发病机制及诊治进展培训讲义课件

结节病发病机制及诊治进展结节病发病机制及诊治进展1（优选）结节病发病机制及诊治进展（优选）结节病发病机制及诊治进展2遗传易感性特殊环境暴露免疫反应结节病病因与发病机制遗传易感性特殊环境暴露免疫反应结节病病因与发病机制3遗传因素

人类白细胞组织相容性抗原（HLA）病因与发病机制保护性?

HLA-typesDR1DR4易感性?

HLA-typesDR3DR17DR18DR8DR9Inaetal,Chest.1989Martinettietal,AJRCCM.1995Berlinetal,AJRCCM.1997遗传因素病因与发病机制保护性?HLA-types易感性?4环境因素1.感染病毒(疱疹病毒、EB病毒、逆转录病毒、柯萨奇病毒、CMV)伯氏疏螺旋体痤疮丙酸杆菌、痤疮棒状杆菌结核菌和其他分枝杆菌组织胞浆菌肺炎衣原体病因与发病机制环境因素病因与发病机制5免疫过程（T细胞驱动的免疫反应）2、疾病部位的T细胞聚集和单核细胞的聚集结节病患者的支气管肺泡灌洗液研究显示和正常患者相比有肺泡巨噬细胞数量的增加巨噬细胞数量的增长反映了局部增生和外周血单核细胞的募集3、肉芽肿的形成和修复过程病因与发病机制免疫过程（T细胞驱动的免疫反应）病因与发病机制6临床表现肺部累及表现（>90%病人）

呼吸困难、咳嗽、胸痛3050%咯血罕见杵状指罕见爆裂音<20%气道高反应性20%胸水、胸膜增厚和钙化、乳糜胸、气胸罕见

临床表现肺部累及表现（>90%病人）7临床表现肺外受累表现1、上呼吸道结节病（5%10%）鼻腔阻塞鼻痂鼻腔流血、流涕、流脓脸部疼痛喘鸣和失嗅

喉部结节病（约19%）间接喉镜特征性的会厌上双侧对称的弥漫性水肿。

临床表现肺外受累表现8Martinettietal,AJRCCM.Holter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿多见的双侧典型表现视神经乳头变形)内显著积聚的结节病患者。1、多系统损害，症状明显或病情进展；人类白细胞组织相容性抗原（HLA）结节病发病机制及诊治进展4、支气管肺泡灌洗特征及临床意义纤维囊性改变肺大泡,肺气肿,蜂窝肺改变（上肺和中肺为著）节病相似的肉芽肿病变（结核病、非典型分枝杆菌病、真菌感目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。1989（3）中枢神经系统结节病；免疫过程（T细胞驱动的免疫反应）并可用来排除结核、真菌易感性?HLA-typessACE水平与病情严重程度和体内“肉芽肿负荷”无相关性；行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；临床表现肺外受累表现2、皮肤损害（25%患者）结节性红斑（erythemanodosum)提示急性结节病，小腿前面的（也可少见于大腿，臀部，手臂）红色的柔软的温暖的高出皮肤的结节样水肿改变，68周内自然消失；

Martinettietal,AJRCCM.临床表9临床表现肺外受累表现3、神经性结节病（＜10%）

周围神经和颅神经损害最常见脑实质损害大约占神经系统结节病的50%脑膜受累占20%40%脊神经受累＜1O%脑脊液（CSF）分析（Lym↑,CD4/CD8↑，蛋白↑）并可用来排除结核、真菌

Neurologist.2010,16:2

CurrOpinPulmMed.2010,16:472临床表现肺外受累表现Neurologist.201010临床表现肺外受累表现4、心血管受损临床估计5%、尸检估计30%最常见束支传导阻滞(26%)和完全性房室传导阻滞室性心律失常发生率22%4O%室性早搏和完全性房室传导阻滞是猝死的主要原因(占67%)心包积液发生率仅为3%，可呈血性超声心动图无特异性（舒张功能障碍，心室填塞以及明显的A波的存在是左心室壁结节病侵犯的特征性表现)即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病患者ECG(24hHolter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿

临床表现肺外受累表现11临床表现肺外受累表现6、眼部疾病葡萄膜炎（最常见虹膜睫状体炎；多见的双侧典型表现视神经乳头变形)临床表现肺外受累表现12临床表现肺外受累表现8、肾脏损害（20%30%）肾结石为主要表现9、钙代谢异常血钙↑ 210%尿钙↑ 30%10、胃肠道和肝脏损害胃肠道＜1%活动性肝炎发热和触痛性肝肿大肝结节病类似于原发性胆汁性肝硬化，但抗线立体抗体阴性，AKP和γGT与胆红素和转氨酶成比例升高临床表现肺外受累表现13诊断方法影像学检查1、X线胸片检查胸内淋巴结肿大（7590%)双肺门及纵隔淋巴结对称性肿大伴有肺内结节状、网状或斑片状阴影；胸内结节分为5期分期胸部X线表现临床比例临床诊断可靠率自愈率0期无异常5-10%13%不详I期肺门淋巴结肿大，肺部无异常50%98%60-90%II期肺部弥漫性病变，伴肺门淋巴结肿大25%89%50-60%III期肺部弥漫性病变，不伴肺门淋巴结肿大15%52%＜30%IV期肺纤维化5-10%0诊断方法影像学检查分期胸部X线表现临床临床诊断可靠率自14诊断方法影像学检查2、CT及高分辨率CT（HRCT）检查CT部分患者可出现呈弥漫性分布的肺实质性改变，很少形成空洞，一旦形成，则考虑感染或是癌性空洞；HRCT对于微结节的检出率较普通CT高；改善了对结节和网状病变,增厚的小叶间隔,淡薄的毛玻璃样高密度影的探知水平，对结节病的认知和处理更有价值；诊断方法影像学检查15气道高反应性20%人类白细胞组织相容性抗原（HLA）淋巴扩散支气管血管周围，胸膜下，小叶间隔；CD4/CD8值变化大（敏感性低)纤维囊性改变肺大泡,肺气肿,蜂窝肺改变（上肺和中肺为著）并可用来排除结核、真菌Holter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿临床估计5%、尸检估计30%伴有肺内结节状、网状或斑片状阴影；平，对结节病的认知和处理更有价值；CT部分患者可出现呈弥漫性分布的肺实质性改变，很少形4、肺功能的容量指标及弥散指标下降肺结节病HRCT非典型特征超声心动图无特异性（舒张功能障碍，心室填塞以及明显2、经支气管镜肺活检肺结节病HRCT典型特征2012,40:7504、支气管肺泡灌洗特征及临床意义超声心动图无特异性（舒张功能障碍，心室填塞以及明显血清血管紧张素转换酶(sACE)检查诊断方法影像学检查肺结节病HRCT典型特征淋巴结肿大:肺门，纵隔(右侧支气管旁)，双侧、对称、边界清楚；结节:微结节(直径24mm，边缘清楚，双侧)；大结节(直径≥5mm，融合)；淋巴扩散支气管血管周围，胸膜下，小叶间隔；纤维化:网状致密影，牵拉性支气管扩张，细支气管扩张，体积减小；肺实质异常改变以上肺和中肺为著

EurRespirJ.2012,40:750气道高反应性20%诊断方法影像学检查EurRespi16诊断方法影像学检查肺结节病HRCT非典型特征淋巴结肿大:单侧，孤立，前和后纵隔肺泡实变:肿块样高密度影，团块，孤立性肺结节；融合的肺泡影(肺泡结节型)毛玻璃高密度影纤维囊性改变肺大泡,肺气肿,蜂窝肺改变（上肺和中肺为著）粟粒样高密度影胸膜病变:积液，乳糜胸，血胸，气胸，胸膜肥厚，钙化霉菌球,曲霉球

EurRespirJ.2012,40:750诊断方法影像学检查EurRespirJ.201217蜂窝肺蜂窝肺18粟粒样高密度影粟粒样高密度影19曲霉肿新月体征曲霉肿新月体征20诊断方法支气管镜检查2、经支气管镜肺活检目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。TBLB不仅对Ⅱ期及Ⅲ期患者有诊断价值，对X线胸片阴性而仅有肺门淋巴结肿大的I期患者也能获得阳性结果TBLB对x线胸片有异常的病例的阳性率为50％80％对肺部无异常病例的阳性率有时也可达50％60％诊断方法支气管镜检查21诊断方法支气管镜检查3、经支气管镜淋巴结针吸对于肿大的肺门和纵隔淋巴结，可经支气管镜淋巴结针吸技术取得组织或细胞进行检查，总体阳性率在60％左右[1]近年来随着经支气管镜超声引导淋巴结针吸技术(EBUSTBNA)的应用，淋巴结穿刺阳性率阳性率可达95％以上[2][1]SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2004,21:147[2]Chest.2007,132:1298诊断方法支气管镜检查[1]SarcoidosisVa22诊断方法支气管镜检查4、支气管肺泡灌洗特征及临床意义

CD4/CD8>5+阳性活检证实结节病诊断；CD4/CD8>3.65，阴性活检结节病临床诊断；CD4/CD8正常，阴性活检纵隔镜或开胸肺活检；CD4/CD8值变化大（敏感性低)50%仍需要行活组织检查（Biopsy）CD4/CD8>3.5，特异性高50%可以避免Biopsy检查诊断方法支气管镜检查23诊断方法血清血管紧张素转换酶(sACE)检查sACE由上皮样肉芽肿分泌sACE水平与病情严重程度和体内“肉芽肿负荷”无相关性；活动期结节病sACE升高的阳性率只有50%75%；sACE在结节病诊断上的敏感性是57%，特异性是90%;诊断方法血清血管紧张素转换酶(sACE)检查24诊断方法组织病理学检查结节病的典型病理特征是非干酪样坏死性上皮细胞样肉芽肿但缺乏特异性结节病的病理诊断必须和临床相结合，只有在排除了其他与结节病相似的肉芽肿病变（结核病、非典型分枝杆菌病、真菌感染、梅毒、克罗恩病、肿瘤、铍肺、外源性过敏性肺泡炎等）才能作出结节病的诊断。常用的取材部位及方法有浅表淋巴结活检、支气管镜黏膜活检、经支气管镜肺活检、支气管针吸术以及开胸肺活检和经胸腔镜活检及纵隔淋巴结活检等诊断方法组织病理学检查25结节病活动性判断1、多系统损害，症状明显或病情进展；2、胸部CT示磨玻璃影，认为它与肺泡炎有关提示病变为活动性；3、18FDGPET提示活动期结节病灶代谢明显增高；4、肺功能的容量指标及弥散指标下降(VC减少≥1O%，CO减少≥1O%），预示病变恶化；5、BALF淋巴细胞>28%或CD4/CD8>3.5提示结节病处于活动期[(肺泡炎)阶段]；6、血清高水平sIL2预示疾病进展期及激素治疗指征；7、结节病活动期血清腺苷酸脱胺酶（ADA）水平增高BALF中ADA活性(67Ga扫描在肺内显著积聚者)明显高于无肺内显著积聚的结节病患者。结节病活动性判断1、多系统损害，症状明显或病情进展；26治疗绝对适应症（1）肺部有弥漫性浸润，特别是有症状恶化、持续性或进行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；（2）眼结节病；（3）中枢神经系统结节病；（4）心肌结节病；（5）脾功能亢进；（6）持续性高钙血症。治疗绝对适应症273、18FDGPET提示活动期结节病灶代谢明显增高；6、血清高水平sIL2预示疾病进展期及激素治疗指征；大结节(直径≥5mm，融合)；易感性?HLA-types肺结节病HRCT典型特征行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；伴有肺内结节状、网状或斑片状阴影；免疫过程（T细胞驱动的免疫反应）临床估计5%、尸检估计30%Neurologist.2004,21:147（3）中枢神经系统结节病；2010,16:22、皮肤损害（25%患者）2007,132:1298（2）皮肤病变破损者；65，阴性活检结节病临床诊断；65，阴性活检结节病临床诊断；（1）进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大者；暖的高出皮肤的结节样水肿改变，68周内自然消失；暖的高出皮肤的结节样水肿改变，68周内自然消失；胃肠道＜1%sACE由上皮样肉芽肿分泌腔镜活检及纵隔淋巴结活检等结节病发病机制及诊治进展目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。2、胸部CT示磨玻璃影，认为它与肺泡炎有关Holter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿气道高反应性20%7、结节病活动期血清腺苷酸脱胺酶（ADA）水平增高行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；sACE由上皮样肉芽肿分泌伴有肺内结节状、网状或斑片状阴影；的A波的存在是左心室壁结节病侵犯的特征性表现)结节:微结节(直径24mm，边缘清楚，双侧)；染、梅毒、克罗恩病、肿瘤、铍肺、外源性过敏性肺泡炎等）4、支气管肺泡灌洗特征及临床意义纤维囊性改变肺大泡,肺气肿,蜂窝肺改变（上肺和中肺为著）室性早搏和完全性房室传导阻滞是猝死的主要原因(占67%)治疗相对适应症（1）进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大者；（2）皮肤病变破损者；（3）鼻、咽、支气管和关节病变者；（4）有较明显全身症状者。3、18FDGPET提示活动期结节病灶代谢明显增高；（1）进28结节病发病机制及诊治进展结节病发病机制及诊治进展29（优选）结节病发病机制及诊治进展（优选）结节病发病机制及诊治进展30遗传易感性特殊环境暴露免疫反应结节病病因与发病机制遗传易感性特殊环境暴露免疫反应结节病病因与发病机制31遗传因素

人类白细胞组织相容性抗原（HLA）病因与发病机制保护性?

HLA-typesDR1DR4易感性?

HLA-typesDR3DR17DR18DR8DR9Inaetal,Chest.1989Martinettietal,AJRCCM.1995Berlinetal,AJRCCM.1997遗传因素病因与发病机制保护性?HLA-types易感性?32环境因素1.感染病毒(疱疹病毒、EB病毒、逆转录病毒、柯萨奇病毒、CMV)伯氏疏螺旋体痤疮丙酸杆菌、痤疮棒状杆菌结核菌和其他分枝杆菌组织胞浆菌肺炎衣原体病因与发病机制环境因素病因与发病机制33免疫过程（T细胞驱动的免疫反应）2、疾病部位的T细胞聚集和单核细胞的聚集结节病患者的支气管肺泡灌洗液研究显示和正常患者相比有肺泡巨噬细胞数量的增加巨噬细胞数量的增长反映了局部增生和外周血单核细胞的募集3、肉芽肿的形成和修复过程病因与发病机制免疫过程（T细胞驱动的免疫反应）病因与发病机制34临床表现肺部累及表现（>90%病人）

呼吸困难、咳嗽、胸痛3050%咯血罕见杵状指罕见爆裂音<20%气道高反应性20%胸水、胸膜增厚和钙化、乳糜胸、气胸罕见

临床表现肺部累及表现（>90%病人）35临床表现肺外受累表现1、上呼吸道结节病（5%10%）鼻腔阻塞鼻痂鼻腔流血、流涕、流脓脸部疼痛喘鸣和失嗅

喉部结节病（约19%）间接喉镜特征性的会厌上双侧对称的弥漫性水肿。

临床表现肺外受累表现36Martinettietal,AJRCCM.Holter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿多见的双侧典型表现视神经乳头变形)内显著积聚的结节病患者。1、多系统损害，症状明显或病情进展；人类白细胞组织相容性抗原（HLA）结节病发病机制及诊治进展4、支气管肺泡灌洗特征及临床意义纤维囊性改变肺大泡,肺气肿,蜂窝肺改变（上肺和中肺为著）节病相似的肉芽肿病变（结核病、非典型分枝杆菌病、真菌感目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。1989（3）中枢神经系统结节病；免疫过程（T细胞驱动的免疫反应）并可用来排除结核、真菌易感性?HLA-typessACE水平与病情严重程度和体内“肉芽肿负荷”无相关性；行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；临床表现肺外受累表现2、皮肤损害（25%患者）结节性红斑（erythemanodosum)提示急性结节病，小腿前面的（也可少见于大腿，臀部，手臂）红色的柔软的温暖的高出皮肤的结节样水肿改变，68周内自然消失；

Martinettietal,AJRCCM.临床表37临床表现肺外受累表现3、神经性结节病（＜10%）

周围神经和颅神经损害最常见脑实质损害大约占神经系统结节病的50%脑膜受累占20%40%脊神经受累＜1O%脑脊液（CSF）分析（Lym↑,CD4/CD8↑，蛋白↑）并可用来排除结核、真菌

Neurologist.2010,16:2

CurrOpinPulmMed.2010,16:472临床表现肺外受累表现Neurologist.201038临床表现肺外受累表现4、心血管受损临床估计5%、尸检估计30%最常见束支传导阻滞(26%)和完全性房室传导阻滞室性心律失常发生率22%4O%室性早搏和完全性房室传导阻滞是猝死的主要原因(占67%)心包积液发生率仅为3%，可呈血性超声心动图无特异性（舒张功能障碍，心室填塞以及明显的A波的存在是左心室壁结节病侵犯的特征性表现)即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病患者ECG(24hHolter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿

临床表现肺外受累表现39临床表现肺外受累表现6、眼部疾病葡萄膜炎（最常见虹膜睫状体炎；多见的双侧典型表现视神经乳头变形)临床表现肺外受累表现40临床表现肺外受累表现8、肾脏损害（20%30%）肾结石为主要表现9、钙代谢异常血钙↑ 210%尿钙↑ 30%10、胃肠道和肝脏损害胃肠道＜1%活动性肝炎发热和触痛性肝肿大肝结节病类似于原发性胆汁性肝硬化，但抗线立体抗体阴性，AKP和γGT与胆红素和转氨酶成比例升高临床表现肺外受累表现41诊断方法影像学检查1、X线胸片检查胸内淋巴结肿大（7590%)双肺门及纵隔淋巴结对称性肿大伴有肺内结节状、网状或斑片状阴影；胸内结节分为5期分期胸部X线表现临床比例临床诊断可靠率自愈率0期无异常5-10%13%不详I期肺门淋巴结肿大，肺部无异常50%98%60-90%II期肺部弥漫性病变，伴肺门淋巴结肿大25%89%50-60%III期肺部弥漫性病变，不伴肺门淋巴结肿大15%52%＜30%IV期肺纤维化5-10%0诊断方法影像学检查分期胸部X线表现临床临床诊断可靠率自42诊断方法影像学检查2、CT及高分辨率CT（HRCT）检查CT部分患者可出现呈弥漫性分布的肺实质性改变，很少形成空洞，一旦形成，则考虑感染或是癌性空洞；HRCT对于微结节的检出率较普通CT高；改善了对结节和网状病变,增厚的小叶间隔,淡薄的毛玻璃样高密度影的探知水平，对结节病的认知和处理更有价值；诊断方法影像学检查43气道高反应性20%人类白细胞组织相容性抗原（HLA）淋巴扩散支气管血管周围，胸膜下，小叶间隔；CD4/CD8值变化大（敏感性低)纤维囊性改变肺大泡,肺气肿,蜂窝肺改变（上肺和中肺为著）并可用来排除结核、真菌Holter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿临床估计5%、尸检估计30%伴有肺内结节状、网状或斑片状阴影；平，对结节病的认知和处理更有价值；CT部分患者可出现呈弥漫性分布的肺实质性改变，很少形4、肺功能的容量指标及弥散指标下降肺结节病HRCT非典型特征超声心动图无特异性（舒张功能障碍，心室填塞以及明显2、经支气管镜肺活检肺结节病HRCT典型特征2012,40:7504、支气管肺泡灌洗特征及临床意义超声心动图无特异性（舒张功能障碍，心室填塞以及明显血清血管紧张素转换酶(sACE)检查诊断方法影像学检查肺结节病HRCT典型特征淋巴结肿大:肺门，纵隔(右侧支气管旁)，双侧、对称、边界清楚；结节:微结节(直径24mm，边缘清楚，双侧)；大结节(直径≥5mm，融合)；淋巴扩散支气管血管周围，胸膜下，小叶间隔；纤维化:网状致密影，牵拉性支气管扩张，细支气管扩张，体积减小；肺实质异常改变以上肺和中肺为著

EurRespirJ.2012,40:750气道高反应性20%诊断方法影像学检查EurRespi44诊断方法影像学检查肺结节病HRCT非典型特征淋巴结肿大:单侧，孤立，前和后纵隔肺泡实变:肿块样高密度影，团块，孤立性肺结节；融合的肺泡影(肺泡结节型)毛玻璃高密度影纤维囊性改变肺大泡,肺气肿,蜂窝肺改变（上肺和中肺为著）粟粒样高密度影胸膜病变:积液，乳糜胸，血胸，气胸，胸膜肥厚，钙化霉菌球,曲霉球

EurRespirJ.2012,40:750诊断方法影像学检查EurRespirJ.201245蜂窝肺蜂窝肺46粟粒样高密度影粟粒样高密度影47曲霉肿新月体征曲霉肿新月体征48诊断方法支气管镜检查2、经支气管镜肺活检目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。TBLB不仅对Ⅱ期及Ⅲ期患者有诊断价值，对X线胸片阴性而仅有肺门淋巴结肿大的I期患者也能获得阳性结果TBLB对x线胸片有异常的病例的阳性率为50％80％对肺部无异常病例的阳性率有时也可达50％60％诊断方法支气管镜检查49诊断方法支气管镜检查3、经支气管镜淋巴结针吸对于肿大的肺门和纵隔淋巴结，可经支气管镜淋巴结针吸技术取得组织或细胞进行检查，总体阳性率在60％左右[1]近年来随着经支气管镜超声引导淋巴结针吸技术(EBUSTBNA)的应用，淋巴结穿刺阳性率阳性率可达95％以上[2][1]SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2004,21:147[2]Chest.2007,132:1298诊断方法支气管镜检查[1]SarcoidosisVa50诊断方法支气管镜检查4、支气管肺泡灌洗特征及临床意义

CD4/CD8>5+阳性活检证实结节病诊断；CD4/CD8>3.65，阴性活检结节病临床诊断；CD4/CD8正常，阴性活检纵隔镜或开胸肺活检；CD4/CD8值变化大（敏感性低)50%仍需要行活组织检查（Biopsy）CD4/CD8>3.5，特异性高50%可以避免Biopsy检查诊断方法支气管镜检查51诊断方法血清血管紧张素转换酶(sACE)检查sACE由上皮样肉芽肿分泌sACE水平与病情严重程度和体内“肉芽肿负荷”无相关性；活动期结节病sACE升高的阳性率只有50%75%；sACE在结节病诊断上的敏感性是57%，特异性是90%;诊断方法血清血管紧张素转换酶(sACE)检查52诊断方法组织病理学检查结节病的典型病理特征是非干酪样坏死性上皮细胞样肉芽肿但缺乏特异性结节病的病理诊断必须和临床相结合，只有在排除了其他与结节病相似的肉芽肿病变（结核病、非典型分枝杆菌病、真菌感染、梅毒、克罗恩病、肿瘤、铍肺、外源性过敏性肺泡炎等）才能作出结节病的诊断。常用的取材部位及方法有浅表淋巴结活检、支气管镜黏膜活检、经支气管镜肺活检、支气管针吸术以及开胸肺活检和经胸腔镜活检及纵隔淋巴结活检等诊断方法组织病理学检查53结节病活动性判断1、多系统损害，症状明显或病情进展；2、胸部CT示磨玻璃影，认为它与肺泡炎有关提示病变为活动性；3、18FDGPET提示活动期结节病灶代谢明显增高；4、肺