新型降糖药物的研发和展望

新型降糖药物的研发和展望

药物研发的过程确认生物标记物与终点事件的关系流行病学动物研究离体研究筛选确认候选化合物经过临床前及1-2-3期临床试验，验证药物干预对生物标记物的有效性及其安全性验证药物干预能够带来终点事件的获益（4期）临床研究确认目标药物对终点事件的影响（常规目标人群）临床研究确认目标药物/治疗方案对不同人群终点事件的影响老年儿童、不同临床合并情况等临床研究确认不同治疗组合对终点事件的影响确定目标筛选上市优化方案确定生物标记物与终点事件的关系是临床究的起点

以Framingham研究为例---流行病学1948年启动1960年代吸烟可增加心脏事件风险胆固醇升高可增加心脏事件风险血压升高可增加心脏事件风险运动可降低心脏事件风险肥胖可增加心脏事件风险2000年后正常血压（收缩压120-139mmHg;舒张压80-89mmHg）/高血压前期可增加心血管事件风险肥胖是心衰的危险因素血醛固酮水平可预测高血压相关基因组研究确认心血管事件相关基因（如房颤等）1970年代血压升高可增加卒中风险绝经后妇女，心脏事件风险增加精神因素影响心脏事件风险1980年代高HDL-C伴随着低心脏事件风险1990年代左心室扩大与卒中风险增加有关高血压可进展为心衰从纷繁复杂的现象中找到干预靶点GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics新药从确认化合物到中国需要20年时间5+Yrs中国SFDA批准试验1-3期试验新药批准药品招标进药糖尿病研究的认识进展J.J.Nolan&K.Færch,Diabetologia(2012)55:2863–2867糖尿病治疗的现在和未来---P4MedicinePredictive

可预测Preventive

可预防Personalized

个体化Participatory

共同参与以达到Patientempowerment（患者赋能）!!2型糖尿病高血糖的病理生理机制

八重奏DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58(4):773-95.Isletb-cellIsleta-cell高血糖神经递质功能异常胰岛α-細胞胰高血糖素增加脂解作用增强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱胰岛β-細胞胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取減少肝糖生成输出增加糖尿病治疗药物的不断进步1922年第一个人胰岛素合成并应用于临床1955年第一个磺脲类药物——磺胺丁脲应用于临床1990s第一个α-糖苷酶抑制剂上市2005年第一个GLP-1类似物上市1926年研制出第一个口服降糖药物——癸烷双胍1959年第一个双胍类药物——苯乙双胍应用于临床1997年第一个格列酮类药物——曲格列酮上市2007年第一个DPPIV抑制剂上市二十世纪二十一世纪RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32(Supplement_2):S223–S231.2型糖尿病高高血糖的病病理生理机机制八重奏Isletb-cellIsleta-cell高血糖神经递质功能异常胰岛α-細胞胰高血糖素增加脂解作用增强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱胰岛β-細胞胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取減少肝糖生成输出增加迫切需要新型降糖药物以实现个体化治疗DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58(4):773-95.作用机制明明确在国内已上上市或接近近上市肠促胰素为为基础的治治疗药物DPP-IV抑制剂GLP-1类似物/受体激动剂剂新型胰岛素素类似物长效速效抑制肾小管管对葡萄糖糖的重吸收收SGLT-2抑制剂以肠促胰素为基础的药药物DPP-IV抑制剂西格列汀--MSD维格列汀--Novartis沙格列汀—BMS/AZ利拉列汀—BI/EliLilly阿格列汀汀--Takeda每周一次次Trelagliptinsuccinate--TakedaMK-3102---MSDGLP-1类似物/受体激动动剂艾塞那肽肽/艾塞那肽肽缓释Amylin/EliLilly→BMS/AZ利拉鲁肽肽Lixisenatide---SanofiAlbiglutide--GSKDuraglutide—EliLillySemaglutide--NovoNordiskInzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.作用机制制明确需需进一步步评估可可能的心心血管获获益/风险DPP-IV抑制剂西格列汀汀--TECOS维格列汀汀--？沙格列汀汀--SAVOR-TIMI利拉列汀汀--CAROLINA阿格列汀汀—EXAMINE等GLP-1类似物/受体激动动剂艾塞那肽肽/缓释--EXSCEL利拉鲁肽肽--LEADERLixisenatide--ELIXADuraglutide--REWIND等JAMAInternMed.2013;():1-6.doi:10.1001/jamainternmed.2013.27202013年2月25日：incretin为基础的的治疗药药物可能能增加胰胰腺炎的的风险2013年2月26日2013年2月27日以上证据据来自回回顾性研研究目前有9项正在进进行的前前瞻性研研究即将将证实incretin为基础的的治疗药药物的安安全性Degludec与甘精胰胰岛素的的头对头头对比Fullanalysisset;1Thepooledanalysiswastheprimaryendpoint;2From16weeksonwards;[]=95%confidenceintervals;Hypoglycaemiawasdefinedasratesofself-reportedconfirmedhypoglycaemia(plasmaglucose<3.1mmol/Lorseverehypoglycaemiarequiringassistance)andnocturnalconfirmedhypoglycaemia(00:01-05:59incl.).IDeg:insulindegludec,IGlar:insulinglargine,T2DM:type2diabetes,T1DM:type1diabetesSource:Ratneretal.ADA2012,Poster387低血糖标准：血浆糖水平低于3.1mmol/L或严重低血糖需要他人协助胰岛素剂量滴定目标：早餐前血糖3.9-5.0mmol/LFDA报告：Degludec对主要心心血管终终点事件件的影响响主要心血管事件的定义心血管死亡卒中心肌梗死FDA报告：Degludec对主要心心血管复复合终点点事件的的影响主要心血管事件的定义心血管死亡卒中心肌梗死+不稳定心绞痛FDA有关degludec3期临床试试验结果果心血管管终点的的评估FDAreportfordegludec,8,Nov,2012由于心血血管安全全性顾虑虑，FDA要求补充充有关心心血管安安全性数数据即将上市市的速效效胰岛素素谷赖胰岛岛素独特的分分子结构构RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.B3位门冬酰酰胺替换换为赖氨氨酸；B29位赖氨酸酸替换为为谷氨酸酸，形成成谷赖氨氨基酸B3位门冬酰胺胺替换为为赖氨酸酸；B29位赖氨酸替替换为谷谷氨酸，，形成谷谷赖胰岛岛素21谷赖胰岛岛素独特无锌锌稳定机机制BakayaDL,RadziukJ,HavelHA,etal.ProteinSci.1996;5:2521-2531.使二聚体体缔合成成六聚体，减少单单体的破破坏变性性，保持胰岛岛素的稳定性氨基酸替替换后形形成了谷谷赖胰岛岛素独特特的分子子结构，，提供了单体稳定定性的基础通过添加加聚山梨醇醇酯20而防止单体变性性有锌胰岛岛素制剂剂中锌离离子的作作用谷赖胰岛岛素无锌锌机制22谷赖胰岛岛素以单体和和二聚体体形式迅迅速扩散散有锌胰岛岛素（如赖脯脯胰岛素素、门冬冬胰岛素素等）无锌胰岛岛素（艾倍得得®：谷赖胰岛岛素）六聚体二二聚体体单单体2324中国I期临床研研究显示示：谷赖胰岛岛素比赖赖脯胰岛岛素起效效更快ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52一项在中中国进行行的随机机、开放放、交叉叉对照研研究，纳纳入共20名健康男男性，通通过高胰胰岛素正正糖钳夹夹试验，，评价谷谷赖胰岛岛素与赖赖脯胰岛岛素的PK/PD.（PI：宁光教教授）69.2245.95赖脯胰岛岛素艾倍得®AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖输注率(mg/kg/min)时间（min）谷赖胰岛素组葡萄糖输注率率赖脯胰岛素组葡萄糖输注率6025谷赖胰岛岛素在健健康人群群中，起效快于于门冬胰胰岛素一项随机机、双盲盲、交叉叉研究，，涉及12名18-65岁的健康康志愿者者，通过过葡萄糖糖钳夹接接受皮下下注射0.2U/kg谷赖胰岛岛素或门门冬胰岛岛素ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118:662-4.谷赖胰岛岛素代谢谢效应、、起效速速度均显显著优于于门冬胰胰岛素p=0.0146p=0.0421AUC-GIR-0-30min1GIRmax-t10%2（分钟））1AUC-GIR-0-30min:给药后0-30分钟葡萄萄糖输注注曲线下下面积2GIRmax-t10%：至最大大葡萄糖糖输注率率10％所用时时间中国III期临床研研究显示示：谷赖胰岛岛素和赖赖脯胰岛岛素对糖糖尿病患患者的血血糖控制制相似杨文英,等.中华糖尿尿病杂志志,2012(4),1:28-32多中心、、随机、、对照、、开放研研究，484例糖尿病病患者(1型34例，2型450例)，按3:1随机给予予谷赖胰胰岛素(363例)或赖脯胰胰岛素(121例)每日3次联合甘甘精胰岛岛素每次次1次治疗，，比较两两组治疗疗12周后HbA1c、血糖变变化、低低血糖发发生率等等。(PI：杨文英英）HbA1c（％）8.77.898.827.88治疗12周后A1C的变化：两组间比较无差异P<0.05P<0.05治疗12周后FPG的变化：两组间比较无差异8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P<0.05P<0.05治疗12周后2hPG的变化：两组间无差异10.6410.1910.9410.37标准餐后2小时血糖(mmol/L)P<0.05P>0.05谷赖胰岛岛素组与与赖脯胰胰岛素组组治疗期期间低血血糖发生生率相似似（33.7%VS34.7%，P=NS）P=NSP=NSP=NS甘精胰岛岛素联合合谷赖胰胰岛素的的强化治治疗较预混胰胰岛素能能更好地地控制血血糖FritscheA,etal.GINGERStudy,DiabetesObesMetab2010;12:115-23.低血糖发发生率在在两组间间无统计计学差异异310例使用预预混胰岛岛素（每每日2次）治疗疗血糖控控制不佳佳的2型糖尿病病患者（（HbA1c7.5-11%），随机机接受甘甘精胰岛岛素联合合谷赖胰胰岛素(basal-bolus)或预混胰胰岛素（（每日2次）治疗疗52周甘精胰岛岛素+3×谷赖胰岛岛素预混胰岛岛素甘精胰岛岛素+3×谷赖胰岛岛素预混胰岛岛素HbA1c<7%患者比例例月葡萄糖在在肾脏的的转运（（SGLT2）DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.研发中的的SGLT2抑制剂DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.ipragliflozinEmpagliflozinMitsubishiTofogliflozinFDA因安全性性的担忧忧拒绝第一一个SGLT2抑制剂Dapagliflozin新药申请请关注膀胱胱癌欧盟接受受Dapagliflozin新药申请请BurkiTK.Lancet.2012Feb11;379(9815):507.正在开发发中的治治疗手段段GLP-1和胰高糖糖素双重重激动剂剂GIP受体拮抗抗剂FGF21激动剂FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)PEG-FGF21GPR家族激动动剂11912040（即FFAR）等11β-羟基类固固醇脱氢氢酶1抑制剂肝脏特异异性CPT-1抑制剂XmetA-胰岛素受受体变构构单克隆隆抗体更新的DPP-IV抑制剂/GLP-1类似物SGLT-2抑制剂葡萄糖激激酶活化化物葡萄糖激激酶调节节物（Glucokinasemodulator）水杨酸类类似物Ranolazine胰高糖素素受体拮拮抗剂果糖-1,6-双磷酸酶酶抑制剂剂PTP1B抑制剂SIRT1活化物AMPK直接激动动剂（Glimin类）双PPAR激动剂正在验证证过程中中的药物物过氧化物物酶体增增生物激激活受体体（PPAR）LehrkeM,etal.CurrOpinLipidol.2012Dec;23(6):569-75.正在研发发中的双双重PPAR-α/γ激活剂HealdM,etal.HandbExpPharmacol.2011;(203):35-51.双重PPAR-α/γ激活剂可有效改改善胰岛岛素抵抗抗一项动物物实验，，分别给给予6周大小的的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或赋形形剂（每组n=10）13周，以及及年龄相相匹配的的非糖尿尿病鼠作作为对照照，评估估aleglitazar的疗效。。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.双重PPAR-α/γ激活剂可可有效改改善血糖糖一项动物物实验，，分别给给予6周大小的的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或赋形形剂（每每组n=10）13周，以及及年龄相相匹配的的非糖尿尿病鼠作作为对照照，评估估aleglitazar的疗效。。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.Aleglitazar的2b期试验AleNephro设计多中心、、双盲IIb期随机试试验，302例伴有中中度肾功功能不全全的2型糖尿病病患者观察察aleglitazar150ug/天对对肾肾功功能能的的影影响响（（与与吡吡格格列列酮酮45mg/天））进进行行比比较较治疗疗52周，，随随后后停停止止治治疗疗并并随随访访8周。。主要要终终点点评估估治治疗疗开开始始到到随随访访结结束束期期间间eGFR水平平变变化化的的百百分分比比（（如如eGFR的可可逆逆性性变变化化））。。首要要终终点点aleglitazar治疗疗组组与与piolitazone治疗疗组组肾肾功功能能（（eGFR，评评估估肾肾小小球球滤滤过过率率水水平平））平平均均下下降降幅幅度度相相当当（（-2.7%vs-3.4%）aleglitazar治疗疗组组治治疗疗期期间间（（on-treatment）eGFR平均均变变化化为为-15.0%，吡吡格格列列酮酮治治疗疗组组为为-5.4%aleglitazar治疗疗组组eGFR的作作用用与与ACEI/ARBs的治治疗疗作作用用相相当当次要要终终点点AleNephro研究究结结果果同同时时印印证证aleglitazar可改改善善多多种种心心脏脏代代谢谢风风险险因因素素，，包包括括血血脂脂及及血血糖糖控控制制。。AleNephro研究究随随访访期期结结束束时时，，在在已已经经接接受受ACEI或ARBs治疗疗、、且且在在研研究究开开始始时时具具有有高高水水平平尿尿蛋蛋白白的的患患者者中中，，aleglitazar降低低尿尿蛋蛋白白总总量量平平均均54%2012年美美国国肾肾脏脏病病学学会会III期试试验验进进行行中中但是是，，长长期期使使用用的的肿肿瘤瘤安安全全性性仍仍是是最最大大的的变变数数其他他FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)ADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemia自由由脂脂肪肪酸酸受受体体1激活活剂剂（（FFAR1）激动动剂剂促促泌泌的的机机制制BaileyCJ.Lancet.2012Apr14;379(9824):1370-1.FFAR1激动动剂剂对对胰胰岛岛素素分分泌泌的的影影响响一项项2期的的随随机机、、双双盲盲、、安安慰慰剂剂对对照照试试验验，，入入组组了了426例门门诊诊的的饮饮食食和和二二甲甲双双胍胍治治疗疗无无效效的的T2DM患者者。。随随机机分分组组分分别别接接受受TAK-875（n=303）、、安安慰慰剂剂（（n=61）和和格格列列美美脲脲（（n=62）治治疗疗，，评评估估TAK-875的降降糖糖效效应应和和低低血血糖糖风风险险。。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.FFAR1激动动剂剂有有效效降降低低HbA1c一项项2期的的随随机机、、双双盲盲、、安安慰慰剂剂对对照照试试验验，，入入组组了了426例门门诊诊的的饮饮食食和和二二甲甲双双胍胍治治疗疗无无效效的的T2DM患者者。。随随机机分分组组分分别别接接受受TAK-875（n=303）、、安安慰慰剂剂（（n=61）和和格格列列美美脲脲（（n=62）治治疗疗，，评评估估TAK-875的降降糖糖效效应应和和低低血血糖糖风风险险。。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.在第第4、8、12周时时TAK-87525––200mg和格格列列美美脲脲与与安安慰慰剂剂相相比比：P≤≤0.0001在第第4、8、12周时TAK-8756.25mg与安慰剂相相比分别：：0.001；<0.0001和0.001FFAR1激动剂对体体重的影响响*与安慰剂组组相比：P值为0.046~0.0002BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.一项2期的随机、、双盲、安安慰剂对照照试验，入入组了426例门诊的饮饮食和二甲甲双胍治疗疗无效的T2DM患者。随机机分组分别别接受TAK-875（n=303）、安慰剂剂（n=61）和格列美美脲（n=62）治疗，评评估TAK-875的降糖效应应和低血糖糖风险。FFAR1激动剂未增增加低血糖糖事件一项2期的随机、、双盲、安安慰剂对照照试验，入入组了426例门诊的的饮食和和二甲双双胍治疗疗无效的的T2DM患者。随随机分组组分别接接受TAK-875（n=303）、安慰慰剂（n=61）和格列列美脲（（n=62）治疗，，评估TAK-875的降糖效效应和低低血糖风风险。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.TINSAL-T2D研究--抗炎药物物Salsalate双水杨酸酸YuanMinsheng,etal.Science.2001Aug31;293(5535):1673-7.SimonA.Hawley,etal.Science.2012May18;336(6083):918–922AllisonB.Goldfine,etal.AnnInternMed.2010;152:346-357.2010年水杨酸类类直接抑制制炎症通通路中IKKßß激酶2001“Science”直接活化化AMPK激酶2012“Science”Salsalate双水杨酸酸的降糖糖作用未得到再再次验证证2012年AllisonB.Goldfine,etal.Arandomisedtrialofsalsalateforinsulinresistanceandcardiovascularriskfactorsinpersonswithabnormalglucosetolerance.DiabetologiaSIRT1的理论背背景限限制制热量摄摄入带来来的寿命命延长与与SIRT1有关2040608010005001,00015000ControlCalorierestriction(40%fewercalories)McCayetal.,JofNutrition1935Bauretal.,Nature2006PercentageSurvivingAge(Days)0.8