抗癌药物喜树碱的功能化改课件

抗癌药物喜树碱的功能化改性及研究进展10级应化王敏敏抗癌药物喜树碱的功能化改性及研究进展10级应化1主要内容简介问题引出抗癌作用机理改性给药体系结语主要内容简介2简介20-(S)-喜树碱(camptothecin，简称CPT，结构见图式1)是1966年首次由Wall等从中国特有的珙桐科植物喜树的果实中提取出来的一种具有抗癌活性的生物碱。它由5个平面环组成，依次编号为A～E。其内酯环E能与细胞内的DNA拓扑异构酶Ⅰ结合，致使DNA的复制和RNA的转录过程发生紊乱，从而表现出良好的抗癌活性。简介20-(S)-喜树碱(camptothecin，简称CP3存在问题CPT的水溶性差、毒副作用大以及在生理条件下80%的CPT会因发生开环而失去抗癌活性等，极大地限制了它的临床应用。喜树碱在体内会发生内酯环形式与羧酸盐形式的转变(图式1)，因此提高喜树碱内酯E环的稳定性，降低对正常组织的细胞毒性，同时保持高效的抗癌活性，是推广喜树碱在抗癌领域应用的前提条件存在问题CPT的水溶性差、毒副作用大以及在生理条件下80%的4抗癌作用机理DNA拓扑异构酶DNA拓扑异构酶存在于细胞核中，可与DNA主链上的磷酸二酯基团共价结合形成可瞬间断裂的二元复合物，连接键的断裂将超螺旋DNA结构中的扭力释放出来，进而形成具有正常拓扑结构的DNA链，从而完成细胞DNA的复制和RNA的转录。根据拓扑异构酶是与单链还是双链DNA作用将其分为topⅠ型和topⅡ型。抗癌作用机理DNA拓扑异构酶5I型拓扑异构酶与其抑制剂——喜树碱在DNA的复制和RNA的转录过程中，Ⅰ型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链DNA上的3‘-磷酸盐反应，进而形成可分裂的二元复合物。正常情况下，该连接键会瞬间断裂，从而完成DNA的复制或RNA的转录但是当喜树碱等topⅠ抑制剂存在时会与DNA-topⅠ二元复合物非共价结合，形成CPT-topⅠ-DNA三元复合物，长时间作用会使细胞复制过程出现致命的此类三元复合物，结果导致细胞凋亡I型拓扑异构酶与其抑制剂——喜树碱在DNA的复制和RNA的转6CPT的改性喜树碱改性过程中，必须保持内酯E环的完整性其中，喜树碱小分子衍生物和大分子给药体系是两种既能保持CPT抗癌活性又能增加水溶性、稳定性，降低毒副作用的改性方法。喜树碱小分子衍生物研究主要集中在对喜树碱活性位点的化学改性上。CPT的改性喜树碱改性过程中，必须保持内酯E环的完整性其中，7研究发现，喜树碱A环上的9～12号位氢以及B环上的7号位氢相对较为活泼，在有效催化剂作用下，通过硝化、氧化、取代、酯化反应等可合成较为活泼的喜树碱衍生物。特殊基团的引入不仅可有效改变CPT的溶解性，增加稳定性，还可以在此基础上进行更多的改性。除此之外，桥接键、扩环反应等也常用于喜树碱改性中与A、B环相比，喜树碱的C、D环较稳定，因而相关改性研究尚未见报道。研究发现，喜树碱A环上的9～12号位氢以及B环上的7号位氢相8E环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌活性的关键因素，但对E环氢的改性较难协调好内酯环稳定性和抗癌活性之间的关系。随后发现20位羟基的酯化反应不仅能提高喜树碱的溶解性和抗癌活性，同时内酯环稳定性也得到极大改善。9号位被三级胺取代的托普替康(topotecan)以及7号位和10号位分别被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代的依立替康(irinotecan)是喜树碱小分子衍生物中的成功代表。E环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌活性的关键因素，但对E9抗癌药物喜树碱的功能化改课件10抗癌药物喜树碱的功能化改课件11Thankyou拓扑替康相关信息拓扑替康英文名称中文名称Topotecan中文别名拓普替康CASRN123948-87-8EINECS号分子式C23H23N3O5分子量421.4458危险品标志风险术语安全术语物化性质用途用作抗肿瘤药

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【药品名称】通用名称：盐酸伊立替康

商品名称：开普拓（进口）亿迈林艾力（国产）英文名称：IrinotecanHydrochloride汉语拼音：YansuanYilitikang【成份】本品主要成份是盐酸伊立替康。其化学名称为（+）－（4S）－4,11－二乙基－4－羟基－9－[(4－哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉－3，14－（4H，12H）－二酮盐酸盐三水合物。分子式：C33H38N4O6·HCI·3H20分子量：677．19其辅料为乳酸和甘露醇。【性状】本品（艾力—江苏恒瑞产）为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，（开普拓—辉瑞制药产）及（亿迈林—齐鲁制药产）均为淡黄色至黄色液体。【适应症】用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时，伊力替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中，就以得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。抗癌药物喜树碱的功能化改课件13

CPT改性后不仅提高了药物的溶解性和稳定性，同时减少了药物对机体的毒副作用，增加了药物的血液循环时间，有的甚至具备靶向性和可控释放的功能。然而，除了少数CPT衍生物及其大分子载药体以外，只有少数的CPT衍生物和载药体系已经进入到了临床实验阶段，其中的大多数的细胞实验和动物实验效果不太理想，体内分布和药效发挥机理也不甚清楚。因此，在CPT及其衍生物和复合物广泛用于临床之前，仍需要大量的细致的研究工作。CPT改性后不仅提高了药物的溶解性和稳定性，同时减少了14给药体系—纳米载药体系随着纳米科技的蓬勃发展，纳米材料的小尺寸效应使其穿越人体天然屏障而进入细胞成为通过共价或非共价键作用将CPT与这些纳米尺寸的功能性大分子相连，形成纳米载药体系是改性的另一重要途径。纳米载药体系一方面可以提高药物稳定性和溶解性及生物利用率，另一方以利用肿瘤细胞对大分子良好的通透效应和对某些修饰基团的靶向选择性，使复合体系进入细胞杀死癌细胞。常用到的大分子载药体系主要包括聚合物纳米颗粒、聚合物胶束、水凝胶、微乳液等。给药体系—纳米载药体系随着纳米科技的蓬勃发展，纳米材料15

喜树碱的纳米微球制剂用于运载喜树碱的大分子纳米颗粒主要是聚合物。制备喜树碱-聚合物纳米微球制剂的一般步骤为:先对聚合物和喜树碱分别进行活化，然后各自的活性基团反应形成含可降解的酯键或肽键的纳米微球制剂。载药体系进入人体后发生多肽酶解或水解，而聚合物链段要么被机体降解，要么被肾脏排出体外。喜树碱的纳米微球制剂用于运载喜树碱的大分子纳米颗粒主要16给药体系－脂质体类大分子载药体系脂质体也是一类常用的疏水药物载体。早期的喜树碱的脂质体载体大多是心磷脂、鞘磷脂、卵磷脂、胆固醇等天然脂质体，在增加CPT及其衍生物的溶解性、内酯环稳定性等方面取得了较好的效果。随后，一些全合成的脂质体也逐渐发展起来。按照用于喜树碱及其小分子衍生物的脂质体形态特点又可以将其分为固体脂质纳米粒、纳米脂质载体、脂质乳剂等。给药体系－脂质体类大分子载药体系脂质体也是一类常用的疏水药物17Huang等比较了这3类脂质体作为喜树碱载体的优缺点，发现由甘油棕榈酸硬脂酸酯(PrecirolATO5)与水溶性乳化剂Myverol制备得到的固体脂质纳米粒因具有良好的持续释药、高效的细胞杀伤性能、较低的溶血性和高载药量而可作为CPT的脂质体类载药体系。最近，Shen等提出了一种多功能、类脂质体胶囊载药体系。该体系以CPT作为疏水链，以寡聚PEG为亲水头，以减少载药体系中不必要的惰性成分，该体系不仅可以作为CPT的前药发挥抗癌活性，同时作为纳米胶囊，对喜树碱的载药率高达58%，并能用于如盐酸阿霉素(DOX·HCl)等亲水药物的包裹。Huang等比较了这3类脂质体作为喜树碱载体的优缺点，发现由18其他的功能化改性在制备喜树碱大分子给药系统时，环糊精、壳聚糖等天然高分子材料因良好的生物相容性也常被于喜树碱改性研究。除此之外，一些新颖的方式和概念也被用以指导CPT的功能化改性，如T等制备了金纳米粒子做为CPT的载体;Li等为了利用不同药物对癌细胞的协同作用，采用联用药的方式以提高喜树碱疗效。其他的功能化改性在制备喜树碱大分子给药系统时，环糊精、壳聚糖19结语喜树碱因其具有特殊的抗癌作用机理和良好的广谱抗癌活性而得到了广泛的研究:一方面通过对CPT活性位点改性，制备了大量的CPT小分子衍生物;另一方面通过共价键或非共价键作用将CPT固定在药物载体上，形成多功能载药体系结语喜树碱因其具有特殊的抗癌作用机理和良好的广谱抗癌活性而得20谢谢大家谢谢大家21抗癌药物喜树碱的功能化改性及研究进展10级应化王敏敏抗癌药物喜树碱的功能化改性及研究进展10级应化22主要内容简介问题引出抗癌作用机理改性给药体系结语主要内容简介23简介20-(S)-喜树碱(camptothecin，简称CPT，结构见图式1)是1966年首次由Wall等从中国特有的珙桐科植物喜树的果实中提取出来的一种具有抗癌活性的生物碱。它由5个平面环组成，依次编号为A～E。其内酯环E能与细胞内的DNA拓扑异构酶Ⅰ结合，致使DNA的复制和RNA的转录过程发生紊乱，从而表现出良好的抗癌活性。简介20-(S)-喜树碱(camptothecin，简称CP24存在问题CPT的水溶性差、毒副作用大以及在生理条件下80%的CPT会因发生开环而失去抗癌活性等，极大地限制了它的临床应用。喜树碱在体内会发生内酯环形式与羧酸盐形式的转变(图式1)，因此提高喜树碱内酯E环的稳定性，降低对正常组织的细胞毒性，同时保持高效的抗癌活性，是推广喜树碱在抗癌领域应用的前提条件存在问题CPT的水溶性差、毒副作用大以及在生理条件下80%的25抗癌作用机理DNA拓扑异构酶DNA拓扑异构酶存在于细胞核中，可与DNA主链上的磷酸二酯基团共价结合形成可瞬间断裂的二元复合物，连接键的断裂将超螺旋DNA结构中的扭力释放出来，进而形成具有正常拓扑结构的DNA链，从而完成细胞DNA的复制和RNA的转录。根据拓扑异构酶是与单链还是双链DNA作用将其分为topⅠ型和topⅡ型。抗癌作用机理DNA拓扑异构酶26I型拓扑异构酶与其抑制剂——喜树碱在DNA的复制和RNA的转录过程中，Ⅰ型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链DNA上的3‘-磷酸盐反应，进而形成可分裂的二元复合物。正常情况下，该连接键会瞬间断裂，从而完成DNA的复制或RNA的转录但是当喜树碱等topⅠ抑制剂存在时会与DNA-topⅠ二元复合物非共价结合，形成CPT-topⅠ-DNA三元复合物，长时间作用会使细胞复制过程出现致命的此类三元复合物，结果导致细胞凋亡I型拓扑异构酶与其抑制剂——喜树碱在DNA的复制和RNA的转27CPT的改性喜树碱改性过程中，必须保持内酯E环的完整性其中，喜树碱小分子衍生物和大分子给药体系是两种既能保持CPT抗癌活性又能增加水溶性、稳定性，降低毒副作用的改性方法。喜树碱小分子衍生物研究主要集中在对喜树碱活性位点的化学改性上。CPT的改性喜树碱改性过程中，必须保持内酯E环的完整性其中，28研究发现，喜树碱A环上的9～12号位氢以及B环上的7号位氢相对较为活泼，在有效催化剂作用下，通过硝化、氧化、取代、酯化反应等可合成较为活泼的喜树碱衍生物。特殊基团的引入不仅可有效改变CPT的溶解性，增加稳定性，还可以在此基础上进行更多的改性。除此之外，桥接键、扩环反应等也常用于喜树碱改性中与A、B环相比，喜树碱的C、D环较稳定，因而相关改性研究尚未见报道。研究发现，喜树碱A环上的9～12号位氢以及B环上的7号位氢相29E环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌活性的关键因素，但对E环氢的改性较难协调好内酯环稳定性和抗癌活性之间的关系。随后发现20位羟基的酯化反应不仅能提高喜树碱的溶解性和抗癌活性，同时内酯环稳定性也得到极大改善。9号位被三级胺取代的托普替康(topotecan)以及7号位和10号位分别被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代的依立替康(irinotecan)是喜树碱小分子衍生物中的成功代表。E环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌活性的关键因素，但对E30抗癌药物喜树碱的功能化改课件31抗癌药物喜树碱的功能化改课件32Thankyou拓扑替康相关信息拓扑替康英文名称中文名称Topotecan中文别名拓普替康CASRN123948-87-8EINECS号分子式C23H23N3O5分子量421.4458危险品标志风险术语安全术语物化性质用途用作抗肿瘤药

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【药品名称】通用名称：盐酸伊立替康

商品名称：开普拓（进口）亿迈林艾力（国产）英文名称：IrinotecanHydrochloride汉语拼音：YansuanYilitikang【成份】本品主要成份是盐酸伊立替康。其化学名称为（+）－（4S）－4,11－二乙基－4－羟基－9－[(4－哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉－3，14－（4H，12H）－二酮盐酸盐三水合物。分子式：C33H38N4O6·HCI·3H20分子量：677．19其辅料为乳酸和甘露醇。【性状】本品（艾力—江苏恒瑞产）为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，（开普拓—辉瑞制药产）及（亿迈林—齐鲁制药产）均为淡黄色至黄色液体。【适应症】用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时，伊力替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中，就以得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。抗癌药物喜树碱的功能化改课件34

CPT改性后不仅提高了药物的溶解性和稳定性，同时减少了药物对机体的毒副作用，增加了药物的血液循环时间，有的甚至具备靶向性和可控释放的功能。然而，除了少数CPT衍生物及其大分子载药体以外，只有少数的CPT衍生物和载药体系已经进入到了临床实验阶段，其中的大多数的细胞实验和动物实验效果不太理想，体内分布和药效发挥机理也不甚清楚。因此，在CPT及其衍生物和复合物广泛用于临床之前，仍需要大量的细致的研究工作。CPT改性后不仅提高了药物的溶解性和稳定性，同时减少了35给药体系—纳米载药体系随着纳米科技的蓬勃发展，纳米材料的小尺寸效应使其穿越人体天然屏障而进入细胞成为通过共价或非共价键作用将CPT与这些纳米尺寸的功能性大分子相连，形成纳米载药体系是改性的另一重要途径。纳米载药体系一方面可以提高药物稳定性和溶解性及生物利用率，另一方以利用肿瘤细胞对大分子良好的通透效应和对某些修饰基团的靶向选择性，使复合体系进入细胞杀死癌细胞。常用到的大分子载药体系主要包括聚合物纳米颗粒、聚合物胶束、水凝胶、微乳液等。给药体系—纳米载药体系随着纳米科技的蓬勃发展，纳米材料36

喜树碱的纳米微球制剂用于运载喜树碱的大分子纳米颗粒主要是聚合物。制备喜树碱-聚合物纳米微球制剂的一般步骤为:先对聚合物和喜树碱分别进行活化，然后各自的活性基团反应形成含可降解的酯键或肽键的纳米微球制剂。载药体系进入人体后发生多肽酶解或水解，而聚合物链段要么被机体降解，要么被肾脏排出体外。喜树碱的纳米微球制剂用于运载喜树碱的大分子纳米颗粒主要37给药体系－脂质体类大分子载药体系脂质体也是一类常用的疏水药物载体。早期的喜树碱的脂质体载体大多是心磷脂、鞘磷脂、卵磷脂、胆固醇等天然脂质体，在增加CPT及其衍生物的溶解性、