从循证医学角度谈乳癌化疗价值课件

从循证医学角度谈化疗价值

大量肿瘤学资料免费下载从循证医学角度谈化疗价值www.cancer-china.从循证医学角度谈乳癌化疗价值课件近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降Peto等Lancet2009Berry等NEJM200570605-0403-02010070605-0403-0201001950196019701980199020002010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA数据来源：WHO英美人群死亡率评估*7个5-年组的平均年死亡率近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降Peto等7预测死亡率的趋势

钼钯筛查和辅助治疗的价值乳腺癌死亡率(个数./100,000妇女)年2000199519901985198019750102030405060不行筛查和辅助治疗仅行筛查仅行辅助治疗行筛查和辅助治疗Berryetal.NEnglJMed.2005;353:1784-1792(C).预测死亡率的趋势

钼钯筛查和辅助治疗的价值乳腺癌死亡率年20现代分子肿瘤学发展

到分类治疗时代

化疗应有的作用和地位?现代分子肿瘤学发展

到分类治疗时代

化疗应有的作用和地位?不同类型乳癌不同的治疗模式Negative阳性ER

/

PgRHER-2NegativePositive

化疗

HormoneNon-responsive内分泌治疗分子靶向治疗不同类型乳癌不同的治疗模式Negative阳性ER从循证医学角度谈乳癌化疗价值课件从循证医学角度谈乳癌化疗价值课件从循证医学角度谈乳癌化疗价值课件我们不应该忘记光环背后的英雄——化疗药物

大量肿瘤学资料免费下载大量肿瘤学资料规范化的辅助化疗方案规范化的辅助化疗方案在循证医学时代

倡导个体化治疗

循证医学定义：“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的经济承受能力和意愿，将这三者完美结合，做出治疗决策。”

——ProfDavidSackett(循证医学之父）在循证医学时代

倡导个体化治疗循证CMF方案中位随访28.5年的结果左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比0.79（0.63-0.98;P=0.04）CMF方案中位随访28.5年的结果00.51.01.5EntryAgeandNodalStatus40-49yrs50-59yrs60-69yrs70+yrsTotalAllocated

PolychemoAllocated

ControlEvents/WomenLogRankO-EVarianceofO-ERatioofAnnualEventRates

Polychemo:ControlPolychemoEvents784/2480

(31.6%)1843/4880

(37.8%)1812/4886

(37.1%)158/570

(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneitybetween5categories:2=25.4;P=.000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2<40yrs376/960

(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040%(SE6)34%(SE4)23%(SE3)16%(SE3)14%(SE12)23.7%(SE1.9)reduction2P<.00001PolychemoBetterPolychemoWorseTreatmenteffect2P<.000012.099%or<I>95%ClPolychemotherapyvsNoPolychemotherapy:RecurrencesEBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.00.51.01.5EntryAgeand40-49y

First-Line Second-Line阿霉素 35-50%1 25-30%1表阿霉素 52-68% 28%紫杉醇 29-63%1 19-57%多西紫杉 47-65%1 39-58%卡培他滨

25%1 20-27%1吉西他滨 23-37%1 13-41%1诺维本 40-44%1 17-36% 1EstevaFetal,Oncologist2001(6):133-146单药治疗MBC有效率 First-Line Second-乳腺癌术后辅助化疗

乳腺癌术后辅助化疗

乳腺癌术后辅助化疗历史CMF以蒽环为主的联合化疗方案以蒽环联合紫杉的化疗方案化疗联合靶向

乳腺癌术后辅助化疗历史CMFNSABPB-15

ACx4比较CMFx6>1400淋巴结阳性乳腺癌妇女3年DFS无差异(62%vs63%)3年OS无差异(83%vs82%)毒副作用表现不同Fisheretal.JClinOncol,1990;8:1483-1496NSABPB-15

ACx4比较CMFx6>1400Anthracycline-based多柔比星表柔比星Anthracycline-based多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOC表阿霉素与阿霉素

结构不同特征结果相对阿霉素，表阿pKa较低含脂量高，更易穿透细胞表柔比星通过葡萄糖醛酸化代谢半衰期:

表阿霉素=30小时阿霉素=45小时表阿霉素与阿霉素

结构不同特征结果相对阿霉素，表阿pKa较毒性相似时

阿霉素:表阿霉素剂量比血液学 1:1.2非血液学 1:1.5心脏毒性 1:1.8Launchburyetal.CancerTreatRev,1993;19:197-228.毒性相似时

阿霉素:表阿霉素剂量比血液学 1:1.

Node-positive,

pre-andperimenopausalpatientswith

lumpectomy

ormastectomyfrom

1985-1993(N=710)C75mg/m2POQDDays1-14

E60mg/m2IVDays1and8F500mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*

C100mg/m2POQDDays1-14

M40mg/m2IVDays1and8

F600mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*Plusprophylacticantibiotics.NCICCTGMA.5Trial

Node-positive,

pre-andperimEndpoint,%CEF(n=351)CMF(n=359)PValueDFS6353.009OS7770.03LevineMN,etal.

JClinOncol.1998;16:2651-2653.MA.5Trial:5-YearDFSandOSEndpoint,%CEFCMFPValueDFS635蒽环类vs.CMF试验治疗组NDFS(%)OS(%)SWOGCAFvs.CMF269185vs.82+92vs.90DanishFEC60vs.CMF119563vs.58+70vs.65++

统计学差异(p<0.05)蒽环类vs.CMF试验治疗组NDFS(%)OS(%)相似治疗强度下：

蒽环类为主的化疗vsCMF为主的化疗复发率乳腺癌致死率复发率乳腺癌致死率50403020100504030201000510years0510years%±SE%±SE10年数据为4.7%(SE1.3)Logrank2p=0.0000110年数据为4.5%(SE1.1)Logrank2p=0.0000425.921.9CMF36.5%31.8%Anthr.CMF27.0%22.4%Anthr.15.912.5蒽环类

>CMF>无化疗相似治疗强度下：

蒽环类为主的化疗vsCMF为主的化疗复NIH共识申明

2000

“与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”NIH共识申明

2000“与不含蒽环类药物相比较，辅助EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2005;365,1687死亡/妇女AnthracyclineCMFAnthracycline/CMF年死亡率比EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2总结与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总生存根据超过15000例患者15年的随访资料，该数据可靠性强蒽环类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标准剂量和疗程是获益的关键因素之一总结与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总PaclitaxelPacificYewtreeYewbarkin1967semi-syntheticanalogueUsheringinaNewEra:TheTaxanesPaclitaxelPacificYewtreeYStudyNTreatmentsDFS,OSImproveWith:CALGB9344[1]3121ACvsAC→TAC→TCALGB9741[2]2005AC→T:sched,combDose-denseAC→TPACS01[3]1999FECvsFEC→TdFEC→TdBCIRG001[4]1491FACvsTdACTdAC1.HendersonIC,etalJClinOncol.2003;21:976-983.2.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.3.RocheH,etal.JClinOncol.2006;24:5664-5671.4.MartinM,etal.NEngJMed.2005;352:2302-2313.含紫杉烷类化疗方案疗效汇总StudyNTreatmentsDFS,OSImprovECOG试验(E2197)对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅助治疗的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/环磷酰胺)研究设计:AT(60/60)X4AC(60/600)X4RECOG试验(E2197)对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（Percent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他赛阿霉素/环磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr%(S.E.)E2197：Disease-FreeSurvivalPercent0102030405060708090100MTACT入组情况：

12月1日至6月3日间，104个试验中心的4162例女性随机化入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌

随机化对照组：N=2089由各中心选择对照组方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：经典的Bonadonna方案或经典IV方案×4试验组：N=2073所有中心统一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或EllisLancetMay2009TACT入组情况：

12月1日至6月3日间，104个试验中心TACT研究显示：标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益TACT研究显示：根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值的获益由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。CALGB9344试验中一项针对1,322例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于ER阴性或HER2阳性肿瘤患者，而ER阳性/HER2阴性表型这一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。ER：雌激素受体；HER22：人表皮生长因子受体2.比较4个ER/HER2状态亚组的HR异质性检验P=0.03根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿MA21研究方案分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,>10)外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性）*加抗生素预防**加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC→TEC→T**C:75mg/m21-14天口服E:60mg/m21,8天静注F:500mg/m21,8天静注E:120mg/m2

每2周静注C:830mg/m2

每2周静注序贯T:175mg/m2

每3周静注A:60mg/m2

每3周静注C:600mg/m2

每3周静注序贯T:175mg/m2

每3周静注每4周MA21研究方案分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-1

结果：无复发生存率RFSCEF701451125EC-T701441101AC-T702405113P=0.001(stratified)CEFEC-TAC-T2yr4yr结果：无复发生存率RFSCEF德国ADEBAR:研究设计JanniWJ

etal.2009SABCSAbstract.604德国ADEBAR:研究设计JanniWJetal.德国ADEBAR结果：DFS德国ADEBAR结果：DFSCNCCN指南更新要点CNCCN指南更新要点PACS04:研究设计RocheHetal.2009SABCSAbstract.602PACS04:研究设计RocheHetal.200PACS04:结果DFSOSPACS04:结果DFSOS化疗的剂量剂量“标准剂量”要优于“低剂量”CALGB8541，其他（CAF，CEF，EC）WoodW.C.,etal.NEJM.330:1253-9,1994

“高剂量”并不优于“标准剂量”阿霉素HendersonI.C.,eral.JCO.21:976-83,2003环磷酰胺FisherB.,etal.JCO.17:3374-88,1999,FisherB.,etal.JCO.15:1858-1869,1997化疗的剂量剂量FASG05,France

1990-1993565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2005;23:2686-2693FEC50x6F:500mg/m2,D1

E:50/100mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wFEC100x6DFSOSP=0.036P=0.03810-yrfollow-upFASG05,France

1990-1993565p药物，剂量，方案总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷酰胺似乎比以上药物单独用时更为有效存在量效曲线，避免过大过低联合还是序贯服用以上药物仍然存在争议-或许并没有多大差别紫杉醇类药物以及别的除多西紫杉醇之外的药物显示出密集化疗优势疗程数合理药物，剂量，方案总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷化学治疗：纵横字谜ATACEC-TCMFCEFCARoyHerbst，MD化学治疗：纵横字谜ATACEC-TCMFCEFCARoy化学治疗的优化化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？病理学预后判断(TNM)还是治疗获益的生物学预测还是两者兼而有之化学治疗的优化化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？

化疗的个体化治疗ERHER-2增殖情况化疗的个体化治疗ER但是：ER并非唯一的“一层”，因为从每组试验的后续进展来看，在ER阴性的组中（尽管规模较小），每个病例均体现出明显的治疗收益。ER阴性ER阳性CAF剂量递增DFSCALGB8541AC后加紫杉醇DFSCALGB9344密集疗法vs.q3wksDFSCALGB9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:05101520n:55031123714521.00.0LowCAFHighCAFModCAF1.00.01.00.01.00.0Yrs:05101520n:128170655Yrs:05101520n:4723482521221Yrs:05101520nowPaclitaxolPaclitaxelLowCAFHighCAFModCAFLowPaclitaxolPaclitaxel1.00.01.00.0Yrs:05101520n:697392Yrs:05101520n:1187837q3wkq2wkq3wkq2wk但是：ER并非唯一的“一层”，因为从每组试验的后续进展来看，

化疗的个体化治疗ERHER-2：紫杉类增殖情况化疗的个体化治疗ERCALGB9344

ER和HER2对紫杉醇效益的影响

无病生存率ER阳性n=1322HayesD.E.,etal.NEnglJMed,357:1496-506,2007HER2阴性HER2阳性ER阴性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)100806040200036912年P=0.002紫杉醇组非紫杉醇组100806040200036912年100806040200036912年100806040200036912年紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组P=0.71P=0.001P=0.058CALGB9344

ER和HER2对紫杉醇效益的影响

无病总结：药物的选择目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗ER，HER2，增殖或许能用于预测任意一种化疗方案的治疗效果，而并非只针对某种药物总结：药物的选择目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗BCIRG001研究

FACvs.TAC淋巴结阳性

(N=1491)CAFCATA：50F：500T：75C：500化疗剂量单位均为mg/m2MartinM,etal.NEJM2005.TAC(n=745)FAC(n=746)中位年龄[范围](岁)49(26-70)49(23-70)肿瘤大小(%)2cm39.742.92-5cm52.651.3>5cm7.75.8淋巴结状态(%)1-3个62.761.54个37.338.5ER+或PR＋(%)76.175.7HER2(%)20.822.0

阳性20.822.0

未知15.415.3保乳术(%)40.341.2乳房切除术(%)59.758.8BCIRG001研究

FACvs.TAC淋巴结阳性(MartinM,etal.NEJM2005.TAC的DFS显著长于FAC75%68%时间(月)无病生存概率01224364860020406080100HR=0.7095%CI=0.59-0.88P=0.001FACTACMartinM,etal.NEJM2005.TACER+/HER2-患者中，

TAC与FAC的DFS相似(TAC无获益)时间(年)020406080100123450无病生存概率(%)TAC(n=82)FAC(n=93)P=0.029ER+/HER2+HughJ,etal.JClinOncol2009.时间(年)020406080100123450无病生存概率(%)P=0.112ER+/HER2-TAC(n=422)FAC(n=405)ER+/HER2-患者中，

TAC与FAC的DFS相似(TBarrett-Leeetal.SABCS07TACT荟萃分析证实：ER+/HER2-患者

可能无法从紫杉类辅助化疗获益Barrett-Leeetal.SABCS07TAC比较4×AT4×AC4×AC-4×TTCarb4×TCtx6×FE(A)C6×TAC8×FEC4×FEC-4×TFE120C58比较4×AT4×AC4×AC-4×TEBCTCG荟萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析蒽环类31.0%紫杉类

25.9%%

+SE10年获益5.1%(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽环类

27.0%对照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉类

>蒽环类

>CMF>无化疗PetoR代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言EBCTCG荟萃分析2005-06

乳腺癌死亡率1005小结以法玛新为代表的蒽环类药物是早期乳腺癌辅助治疗的基石药物，可以在除禁忌症外所有适合化疗的患者中使用蒽环类在几十年中有超过40000例病例的大量临床研究支持，目前在乳腺癌辅助化疗中没有足够的证据证明可以取代蒽环类药物大量证据一致显示，对于低中危患者，尤其是ER+/HER2-的患者，首先推荐用含有蒽环类的化疗方案对于高危患者，推荐蒽环联合或续贯紫杉方案小结以法玛新为代表的蒽环类药物是早期乳腺癌辅助治疗的基石药物

（中国肿瘤医学论坛)

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到分类治疗时代

化疗应有的作用和地位?现代分子肿瘤学发展

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PgRHER-2NegativePositive

化疗

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倡导个体化治疗

循证医学定义：“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的经济承受能力和意愿，将这三者完美结合，做出治疗决策。”

——ProfDavidSackett(循证医学之父）在循证医学时代

倡导个体化治疗循证CMF方案中位随访28.5年的结果左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比0.79（0.63-0.98;P=0.04）CMF方案中位随访28.5年的结果00.51.01.5EntryAgeandNodalStatus40-49yrs50-59yrs60-69yrs70+yrsTotalAllocated

PolychemoAllocated

ControlEvents/WomenLogRankO-EVarianceofO-ERatioofAnnualEventRates

Polychemo:ControlPolychemoEvents784/2480

(31.6%)1843/4880

(37.8%)1812/4886

(37.1%)158/570

(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneitybetween5categories:2=25.4;P=.000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2<40yrs376/960

(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040%(SE6)34%(SE4)23%(SE3)16%(SE3)14%(SE12)23.7%(SE1.9)reduction2P<.00001PolychemoBetterPolychemoWorseTreatmenteffect2P<.000012.099%or<I>95%ClPolychemotherapyvsNoPolychemotherapy:RecurrencesEBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.00.51.01.5EntryAgeand40-49y

First-Line Second-Line阿霉素 35-50%1 25-30%1表阿霉素 52-68% 28%紫杉醇 29-63%1 19-57%多西紫杉 47-65%1 39-58%卡培他滨

25%1 20-27%1吉西他滨 23-37%1 13-41%1诺维本 40-44%1 17-36% 1EstevaFetal,Oncologist2001(6):133-146单药治疗MBC有效率 First-Line Second-乳腺癌术后辅助化疗

乳腺癌术后辅助化疗

乳腺癌术后辅助化疗历史CMF以蒽环为主的联合化疗方案以蒽环联合紫杉的化疗方案化疗联合靶向

乳腺癌术后辅助化疗历史CMFNSABPB-15

ACx4比较CMFx6>1400淋巴结阳性乳腺癌妇女3年DFS无差异(62%vs63%)3年OS无差异(83%vs82%)毒副作用表现不同Fisheretal.JClinOncol,1990;8:1483-1496NSABPB-15

ACx4比较CMFx6>1400Anthracycline-based多柔比星表柔比星Anthracycline-based多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOC表阿霉素与阿霉素

结构不同特征结果相对阿霉素，表阿pKa较低含脂量高，更易穿透细胞表柔比星通过葡萄糖醛酸化代谢半衰期:

表阿霉素=30小时阿霉素=45小时表阿霉素与阿霉素

结构不同特征结果相对阿霉素，表阿pKa较毒性相似时

阿霉素:表阿霉素剂量比血液学 1:1.2非血液学 1:1.5心脏毒性 1:1.8Launchburyetal.CancerTreatRev,1993;19:197-228.毒性相似时

阿霉素:表阿霉素剂量比血液学 1:1.

Node-positive,

pre-andperimenopausalpatientswith

lumpectomy

ormastectomyfrom

1985-1993(N=710)C75mg/m2POQDDays1-14

E60mg/m2IVDays1and8F500mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*

C100mg/m2POQDDays1-14

M40mg/m2IVDays1and8

F600mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*Plusprophylacticantibiotics.NCICCTGMA.5Trial

Node-positive,

pre-andperimEndpoint,%CEF(n=351)CMF(n=359)PValueDFS6353.009OS7770.03LevineMN,etal.

JClinOncol.1998;16:2651-2653.MA.5Trial:5-YearDFSandOSEndpoint,%CEFCMFPValueDFS635蒽环类vs.CMF试验治疗组NDFS(%)OS(%)SWOGCAFvs.CMF269185vs.82+92vs.90DanishFEC60vs.CMF119563vs.58+70vs.65++

统计学差异(p<0.05)蒽环类vs.CMF试验治疗组NDFS(%)OS(%)相似治疗强度下：

蒽环类为主的化疗vsCMF为主的化疗复发率乳腺癌致死率复发率乳腺癌致死率50403020100504030201000510years0510years%±SE%±SE10年数据为4.7%(SE1.3)Logrank2p=0.0000110年数据为4.5%(SE1.1)Logrank2p=0.0000425.921.9CMF36.5%31.8%Anthr.CMF27.0%22.4%Anthr.15.912.5蒽环类

>CMF>无化疗相似治疗强度下：

蒽环类为主的化疗vsCMF为主的化疗复NIH共识申明

2000

“与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”NIH共识申明

2000“与不含蒽环类药物相比较，辅助EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2005;365,1687死亡/妇女AnthracyclineCMFAnthracycline/CMF年死亡率比EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2总结与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总生存根据超过15000例患者15年的随访资料，该数据可靠性强蒽环类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标准剂量和疗程是获益的关键因素之一总结与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总PaclitaxelPacificYewtreeYewbarkin1967semi-syntheticanalogueUsheringinaNewEra:TheTaxanesPaclitaxelPacificYewtreeYStudyNTreatmentsDFS,OSImproveWith:CALGB9344[1]3121ACvsAC→TAC→TCALGB9741[2]2005AC→T:sched,combDose-denseAC→TPACS01[3]1999FECvsFEC→TdFEC→TdBCIRG001[4]1491FACvsTdACTdAC1.HendersonIC,etalJClinOncol.2003;21:976-983.2.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.3.RocheH,etal.JClinOncol.2006;24:5664-5671.4.MartinM,etal.NEngJMed.2005;352:2302-2313.含紫杉烷类化疗方案疗效汇总StudyNTreatmentsDFS,OSImprovECOG试验(E2197)对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅助治疗的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/环磷酰胺)研究设计:AT(60/60)X4AC(60/600)X4RECOG试验(E2197)对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（Percent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他赛阿霉素/环磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr%(S.E.)E2197：Disease-FreeSurvivalPercent0102030405060708090100MTACT入组情况：

12月1日至6月3日间，104个试验中心的4162例女性随机化入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌

随机化对照组：N=2089由各中心选择对照组方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：经典的Bonadonna方案或经典IV方案×4试验组：N=2073所有中心统一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或EllisLancetMay2009TACT入组情况：

12月1日至6月3日间，104个试验中心TACT研究显示：标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益TACT研究显示：根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值的获益由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。CALGB9344试验中一项针对1,322例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于ER阴性或HER2阳性肿瘤患者，而ER阳性/HER2阴性表型这一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。ER：雌激素受体；HER22：人表皮生长因子受体2.比较4个ER/HER2状态亚组的HR异质性检验P=0.03根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿MA21研究方案分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,>10)外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性）*加抗生素预防**加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC→TEC→T**C:75mg/m21-14天口服E:60mg/m21,8天静注F:500mg/m21,8天静注E:120mg/m2

每2周静注C:830mg/m2

每2周静注序贯T:175mg/m2

每3周静注A:60mg/m2

每3周静注C:600mg/m2

每3周静注序贯T:175mg/m2

每3周静注每4周MA21研究方案分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-1

结果：无复发生存率RFSCEF701451125EC-T701441101AC-T702405113P=0.001(stratified)CEFEC-TAC-T2yr4yr结果：无复发生存率RFSCEF德国ADEBAR:研究设计JanniWJ

etal.2009SABCSAbstract.604德国ADEBAR:研究设计JanniWJetal.德国ADEBAR结果：DFS德国ADEBAR结果：DFSCNCCN指南更新要点CNCCN指南更新要点PACS04:研究设计RocheHetal.2009SABCSAbstract.602PACS04:研究设计RocheHetal.200PACS04:结果DFSOSPACS04:结果DFSOS化疗的剂量剂量“标准剂量”要优于“低剂量”CALGB8541，其他（CAF，CEF，EC）WoodW.C.,etal.NEJM.330:1253-9,1994

“高剂量”并不优于“标准剂量”阿霉素HendersonI.C.,eral.JCO.21:976-83,2003环磷酰胺FisherB.,etal.JCO.17:3374-88,1999,FisherB.,etal.JCO.15:1858-1869,1997化疗的剂量剂量FASG05,France

1990-1993565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2005;23:2686-2693FEC50x6F:500mg/m2,D1

E:50/100mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wFEC100x6DFSOSP=0.036P=0.03810-yrfollow-upFASG05,France

1990-1993565p药物，剂量，方案总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷酰胺似乎比以上药物单独用时更为有效存在量效曲线，避免过大过低联合还是序贯服用以上药物仍然存在争议-或许并没有多大差别紫杉醇类药物以及别的除多西紫杉醇之外的药物显示出密集化疗优势疗程数合理药物，剂量，方案总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷化学治疗：纵横字谜ATACEC-TCMFCEFCARoyHerbst，MD化学治疗：纵横字谜ATACEC-TCMFCEFCARoy化学治疗的优化化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？病理学预后判断(TNM)还是治疗获益的生物学预测还是两者兼而有之化学治疗的优化化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？

化疗的个体化治疗ERHER-2增殖情况化疗的个体化治疗ER但是：ER并非唯一的“一层”，因为从每组试验的后续进展来看，在ER阴性的组中（尽管规模较小），每个病例均体现出明显的治疗收益。ER阴性ER阳性CAF剂量递增DFSCALGB8541AC后加紫杉醇DFSCALGB9344密集疗法vs.q3wksDFSCALGB9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:05101520n:55031123714521.00.0LowCAFHighCAFModCAF1.00.01.00.01.00.0Yrs:05101520n:128170655Yrs:05101520n:4723482521221Yrs:05101520nowPaclitaxolPaclitaxelLowCAFHighCAFModCAFLowPaclitaxolPaclitaxel1.00.01.00.0Yrs:05101520n:697392Yrs:05101520n:1187837q3wkq2wkq3wkq2wk但是：ER并非唯一的“一层”，因为从每组试验的后续进展来看，

化疗的个体化治疗ERHER-2：紫杉类增殖情况化疗的个体化治疗ERCALGB9344

ER和HER2对紫杉醇效益的影响

无病生存率ER阳性n=1322HayesD.E.,etal.NEnglJMed,357:1496-506,2007HER2阴性HER2阳性ER阴性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)100806040200036912年P=0.002紫杉醇组非紫杉醇组100806040200036912年10080604020003