生物制品及其临床应用课件

第三十六章

生物制品及其临床应用第三十六章

生物制品及其临床应用1生物制品的概念:应用普通或现代生物技术获得的微生物，细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类的药品。生物制品的范围细菌病毒类疫苗，抗毒素，免疫血清，血液制品，细胞因子，毒素,抗原，变态反应原，单克隆抗体，重组DNA产品，抗原-抗体复合物，免疫调节剂等生物制品的概念:生物制品的范围细菌病毒类疫苗，抗毒素，免疫血2５、

特異的な細胞表面受容体に結合する。６、

受容体に結合すると細胞内にシグナルが伝達され、RNAや蛋白合成のパタ-ンが変わり、細胞の機能に変化が生じる。7、

単一のサイトカインでも多彩な作用を有し、しかも異なったサイトカインの間にしばしば共通した作用を認める。

サイトカインは相互にネットワークを形成してその作用を調節している。第一节细胞因子及重组ＤＮＡ产品细胞因子（cytokine）的概念是由细胞产生释放出的具有免疫，抗炎，抗病毒，抗肿瘤，调节细胞增殖和分化的蛋白质细胞因子的特点1，多属于糖蛋白（分子量80KD以下）2，由细胞一时产生释放出3，极微量则可产生强有效作用（pM水平）第一节细胞因子及重组ＤＮＡ产品细胞因子（cytokine）34，作用于产生细胞本身或临近细胞，或经血液循环作用于远隔脏器5，与特异性的细胞表面受体结合后,经过信号传递而发挥作用6,一种细胞因子可有多种功能，多种细胞因子可有相同作用4，作用于产生细胞本身或临近细胞，或经血液循环作用于远隔脏器4机制信号传递受体磷酸化与细胞膜受体结合生理活性細胞増殖因子与細胞膜受体結合受体磷酸化信号传递細胞増殖因子作用机制机制信号传递受体磷酸化与细胞膜受体结合生理活性細胞増殖因子与5内分泌傍分泌自分泌接触分泌EndocrineParacrineAutocrineJuxtacrine傍分泌:细胞因子作用于邻近细胞内分泌：细胞因子经血液循环作用于远隔脏器

自分泌：细胞因子作用于产生细胞因子的细胞接触分泌：细胞和細胞接触時与細胞膜結合的細胞因子发挥作用细胞增殖因子的作用方式内分泌傍分泌自分泌接触分泌EndocrineParacrin6一，干扰素（interferon，IFN）1，干扰素的发现及其性质

1957年Isaacs和Lindemann发现，当病毒感染了动物细胞后，机体则产生一种蛋白质，这种蛋白质对病毒的繁殖起到干扰现象（interference），故命名为干扰素。干扰素为分子量20kD的糖蛋白，根据干扰素产生的细胞不同将干扰素分为干扰素、干扰素和干扰素三种

一，干扰素（interferon，IFN）7干扰素的抗病毒机制干扰素的抗病毒机制8干扰素的种类和性质干扰素的种类干扰素干扰素干扰素产生细胞白细胞，B细胞（白细胞型干扰素）成纤维母细胞（成纤维母细胞型干扰素）淋巴细胞，T细胞（免疫型干扰素）型＞1611基因数＞1611基因在染色体上的位置9912内显子无无有分子量1.8～2.0kD2.0kD1.7～2.5kD产生蛋白质的种类＜1411氨基酸数166166143糖链有*有有在pH2时的稳定性稳定稳定不稳定热稳定性稳定稳定不稳定等电点pH4～9pH3～6pH4～9抗原型免疫抑制作用有有强抗细胞效果有有强产生时间（invitro）3～12小时3～12小时3～24小时种特异性不严格，对牛肾细胞感受性高不严格，对牛肾细胞感受性低严格诱导剂前体病毒polyI：polyC抗原，mitogen*：基因重组的干扰素无糖链干扰素的种类和性质干扰素的种类干扰素干扰素干扰素产生细92，药理作用1)抗病毒

与IFN受体结合，IFN、受体相同，IFN与受体结合A,抑制病毒蛋白合成B,促进病毒mRNA分解C,抑制病毒转录抗肝炎病毒，鼻病毒，人乳头瘤病毒，艾滋病毒等2)抗肿瘤及免疫调节作用A，直接抑制癌细胞增殖B，调节免疫应答间接抗肿瘤2，药理作用1)抗病毒与IFN受体结合，IFN、10生物制品及其临床应用课件11生物制品及其临床应用课件123，适应症1)抗病毒治疗乙肝，丙肝，带状疱疹，病毒性角膜炎，红眼病,寻常疣肛门-生殖器扁平湿疣等2)抗肿瘤治疗艾滋病的kaposi肉瘤，慢性髓样白血病，多发性骨髓瘤，肉瘤，神经胶质瘤，乳腺癌，大肠癌，卵巢癌，食道癌等3)治疗风湿性关节炎机制:调节免疫系统活性3，适应症1)抗病毒治疗乙肝，丙肝，带状疱疹，病毒性角膜炎，134，不良反应和注意事项流感样症状骨髓抑制长期大量应用时精神错乱长期大量应用IFN可导致自杀4，不良反应和注意事项流感样症状骨髓抑制长期大量应用时精14二，白介素(interleukine,IL)重组IL-2性质:脂溶性，微溶于水，产生于Th细胞药理作用1，促进机体防御细胞的分化增殖B细胞，NK细胞，抗体依赖性杀伤细胞2，激活巨噬细胞3，抗细菌抗病毒感染二，白介素(interleukine,IL)重组IL-2性15适应症抗癌症利用其免疫调节作用白血病，肾癌，黑色素瘤，恶性胸膜肿瘤全身应用:局部应用:癌性胸膜腔积液，膀胱癌灌注不良反应流感样反应治疗量可引起心，肺，肾等系统不良反应药代动力学静脉点滴2h血中浓度达高峰分布相半衰期0.23h,消除相半衰期1.46h适应症抗癌症利用其免疫调节作用白血病，肾癌，黑色素瘤，恶16三，促红细胞生成素(erythropoitin,EPO)性质:由165个氨基酸组成，分子量30000，糖蛋白药理作用1，EPO红系祖细胞表面受体干细胞原红细胞RBCHb2，稳定红细胞膜，提高红细胞抗氧化能力促进三，促红细胞生成素(erythropoitin,EPO)性17适应症1，慢性肾衰导致的贫血2，多发性骨髓瘤性贫血3，骨髓增生异常，骨癌性贫血4，癌症化疗后贫血注意:对出血性贫血无效PK特征:1，非线性动力学2，生物利用度为20%3，大部分在肝脏代谢适应症1，慢性肾衰导致的贫血2，多发性骨髓瘤性贫血3，骨髓增18不良反应1，高血压2，高血压脑病发生率3-5%3，流感样症状4，凝血原因:1，血粘度上升2，血小板数增加解救:用肝素不良反应1，高血压2，高血压脑病发生率3-5%3，流感样症19四，细胞集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)特点:1，促进白细胞等细胞集落的增长2，提高机体免疫力分类:1，粒细胞集落刺激因子(Granulocyte-CSF,G-CSF)2，粒巨噬细胞集落刺激因子(Granulocytemacrophage-CSF,GM-CSF)四，细胞集落刺激因子特点:1，促进白细胞等细胞集落的增长2，20药理作用G-CSF:促进粒细胞前体生长和分化，诱导成熟粒细胞最终分化GM-CSF:参与造血调节过程1，促进正常造血细胞增殖，分化2，促进粒细胞，血小板，单核细胞，嗜酸性粒细胞成熟并释放入血3，明显提高粒细胞数量4，增强粒细胞的多种功能药理作用G-CSF:促进粒细胞前体生长和分化，诱导成熟粒细胞21适应症1，防止感染，加强机体抵抗力2，防止抗癌药对骨髓的损伤3，抗白血病G-CSFGM-CSF再障，骨髓再生不良综合症，放，化疗导致的粒细胞减少不良反应G-CSF骨髓痛，ALP,LH,血尿酸升高GM-CSF发热，皮疹等，停药缓解适应症1，防止感染，加强机体抵抗力2，防止抗癌药对骨髓的损伤22五，肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF)肿瘤坏死因子焕发新生

TNF-α是迄今发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子。八十年代在欧美曾展开临床研究，然而由于毒副作用严重而被迫终止。

但由于TNF-α明确的抗肿瘤活性，使得学者们不愿轻易放弃。一些临床试验用TNF-α进行隔离肢体或器官灌流，取得了轰动的成果。同时通过对TNF-α的深入研究，研制出一些高效，低毒的TNF-α变构体。因此九十年代末在欧美重新确认了TNF-α抗肿瘤的重要地位。

五，肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor23一，肿瘤坏死因子的基础1，分为TNF–α和TNF–b两种2，分子量人TNF–α：17KD，157个氨基酸组成人TNF–b：25KD，171个氨基酸组成3，产生部位激活的巨噬细胞一，肿瘤坏死因子的基础1，分为TNF–α和TNF–b24二，TNF–α的药理作用1，抑制肿瘤细胞DNA合成2，促进肿瘤细胞出血性坏死3，有免疫应答生物活性，增强机体抵抗力4，选择性抑制白血病细胞二，TNF–α的药理作用1，抑制肿瘤细胞DNA合成2，促25第二节生长因子类一，碱性成纤维细胞生长因子（BasicFibroblastGrowthFactor,bFGF)(一)，bFGF的基础1,155个氨基酸组成的单链多肽，分子量18KD2，分布：脑下垂体，神经组织，肾脏，平滑肌，癌组织等在血清或体液中几乎不存在3，与肝素有亲和力4，不耐热，不耐酸（pH=2或56度，5min失活）第二节生长因子类一，碱性成纤维细胞生长因子(一)，b26(二)，bFGF的药理作用1，生长促进作用1）促进血管新生2）促进骨，软骨，肌肉，皮肤等组织再生和修复3）促进晶状体上皮细胞及角膜组织再生和修复4）促进受损神经组织的修复2，抗炎作用促进巨噬细胞的吞噬功能(二)，bFGF的药理作用1，生长促进作用1）促进血管新生227(三)，bFGF的临床应用1，神经系统疾病巴金森氏病，神经肌肉萎缩，脑外伤后遗症，脑血管病后遗症，视神经萎缩等2，神经性耳聋3，一般外伤(三)，bFGF的临床应用1，神经系统疾病巴金森氏病，神经肌28二，神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF)(一)，NGF的基础1,分布：人胎盘中含量相对高，其他组织含量甚微。背景：50年代在小鼠肉瘤中发现，发现者获1986年度医学生理学诺贝尔奖2，小鼠颌下腺，蛇毒中含量高二，神经生长因子（nervegrowthfactor,29(二)，NGF的药理作用1，上向调节(up-regulation)神经系统1）修复损伤的神经元2）维持正常神经元功能,具有营养和支持作用2，增强机体免疫功能1)促进T,B淋巴细胞增殖 3）刺激神经元胞体和树突的发育，促进神经元的分化2)促进B淋巴细胞分泌球蛋白3)促进单核细胞增殖，诱导中性粒细胞的趋化活性,增强其吞噬功能(二)，NGF的药理作用1，上向调节(up-regulati30(三)，NGF的临床应用1，神经元退行性病变早老性痴呆2，神经系统的损伤修复3，某些神经性肿瘤的治疗(三)，NGF的临床应用1，神经元退行性病变早老性痴呆231拮抗剂サイトカイン＝细胞因子拮抗剂サイトカイン＝细胞因子32第九节，酶激活剂及酶类生物制品一，组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissueplasminogenactivator，tPA）tPA的基础知识1，人tPA由527个氨基酸组成，分子量70KD2，为高特异性溶血栓药物3，属丝氨酸蛋白酶类人tPADNACHO细胞培养液人tPA的获得4，由血管内皮细胞产生第九节，酶激活剂及酶类生物制品一，组织型纤维蛋白溶酶原激活物33生物制品及其临床应用课件34tPA的抗血栓作用机制tPA的抗血栓作用机制35tPA的PK：1，从血中清除迅速，a相半衰期4分，b相半衰期50分。2，清除的主要部位为肝脏和血管内皮细胞。tPA的副作用1，出血2，过敏反应3，GOT，GPT升高，恶心，呕吐，血尿等tPA的PK：1，从血中清除迅速，a相半衰期4分，b相半衰期36临床应用途径：1，冠状动脉内血栓溶解疗法2，持续性静脉点滴法适应症1，冠心病，心肌梗塞2，脑血栓3，其他部位血栓临床应用途径：1，冠状动脉内血栓溶解疗法2，持续性静脉点滴法37二，尿激酶（Urokinase,UK）

一般知识1，属生化制剂酶类生物制品2，由肾小管上皮细胞所产生的一种特殊蛋白分解酶，为高效的血栓溶解剂3，由肾脏排泄作用机制可直接促使无活性的纤溶酶原变为有活性的纤溶酶，使组成血栓的纤维蛋白水解纤溶酶原纤溶酶尿激酶纤维蛋白水解二，尿激酶（Urokinase,UK）一般知识1，属生化38副作用1，主要为出血，在使用过程中需测定凝血情况。解救：如发现有出血倾向，应立即停药，并给以抗纤维蛋白溶酶药。2，可有头痛、恶心、呕吐、食欲不振等。临床应用1，脑血栓形成、脑栓塞2，周围动脉或静脉血栓症、肺栓塞3，急性心肌梗死等。4，眼科溶解眼前房的血纤维、血块。副作用1，主要为出血，在使用过程中需测定凝血情况。解救：如发39患急性蜂窝组织炎、活动性出血、活动性肺结核、肝功能障碍、低纤维蛋白原血症及出血性体质者禁用。

【禁忌证】三，链激酶（Streptokinase）【异名】溶栓酶、法链结等。【主要成分】由β－溶血性链球菌的培养液提纯精制而得的高纯度冻干制剂。患急性蜂窝组织炎、活动性出血、活动性肺结核、肝功能障碍、低纤40【药理作用】1，促进体内纤维蛋白溶解系统的活力2，使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶，引起血栓内部崩解和血栓表面溶解。【适应证】1，深静脉血栓形成2,周围动脉血栓形成或血栓栓塞3,血管外科手术后的血栓形成4,肺栓塞、新鲜心肌梗塞5,中央视网膜动静脉血栓形成等【药理作用】1，促进体内纤维蛋白溶解系统的活力2，使纤维蛋白41【不良反应】①出血②少数病人可能有发热、寒颤、头痛、不适等症状，可给以解热镇痛药对症处理。注射部位出现血肿

10％氨基己酸20～50ml1，妊娠6个月以内及产前2周、产后3日内患者【禁忌证】2，严重高血压、出血性疾病、近几天内作过手术者、亚急性心内膜炎3，近期患过链球菌感染、抗链球菌酶值大于100万单位者【不良反应】①出血②少数病人可能有发热、寒颤、头痛、不适等症42四，超氧化物歧化酶（SOD）功能：催化超氧自由基分解为氧和过氧化氢。四，超氧化物歧化酶（SOD）功能：催化超氧自由基分解为氧和过43病毒细菌汽车废气食物添加剂药物等化学物质精神压抑吸烟被农药污染的食物活性氧病毒汽车食物药物等精神吸烟被农药活性氧44生物制品及其临床应用课件45活性氧存在活性氧清除活性氧存在活性氧清除46OxideOxide47生物制品及其临床应用课件48生物制品及其临床应用课件49多酚多酚50SOD的临床应用肾移植抗衰老烧伤早产儿氧中毒SOD的临床应用肾移植抗衰老烧伤早产儿氧中毒51胰岛素样生长因子（Insulinlikegrowthfactor-I，IGF-I）IGF-I的特征1、IGF-I

：分子量7649（70个氨基酸组成）

IGF-I

I：分子量7471（67个氨基酸组成）2，末梢血中存在的IGF-I

，90％以上来源于肝臓。肺、腎、睾丸、軟骨等也可産生。3、IGF-I及IGF-II与血中特异性結合蛋白質（IGFBP

）結合而存在。IGFBP有6种形式，在血清中，95%以上的IGF-I与IGFBP-3结合，其余的主要与IGFBP-1、2、4结合4、多種類IGFBP可增强或抑制IGF的作用。胰岛素样生长因子（Insulinlikegrowthf52IGF-I的结构IGF-I的结构53生长激素GH受体IGF-I产生机制生长激素GH受体IGF-I产生机制54促进或阻断旁分泌或自分泌促进或阻断内分泌机制IGF-I作用机制靶组织促进或阻断旁分泌或自分泌促进或阻断内分泌机制IGF-I作用机55IGF-I的药理作用1，胰岛素样作用降血糖作用较弱，仅有胰岛素的6%2，生长促进作用促进骨，软骨，肝，肺，肾等生长IGF-I的药理作用1，胰岛素样作用降血糖作用较弱，仅有胰岛56临床应用1，胰岛素受体异常症2，GH抵抗性侏儒症临床应用1，胰岛素受体异常症2，GH抵抗性侏儒症57EGF(epidermalgrowthfactor)表皮细胞生长因子（上皮细胞生长因子）EGF的发现1962年，美国的科学家Cohen博士发现一种新的对热稳定的蛋白质使新生的小鼠开睑、长牙可以直接促进表皮的生长Cohen博士也为此获得了1986年诺贝尔生理医学奖EGF(epidermalgrowthfactor)表58EGF为53个氨基酸残基组成的小分子多肽，分子量约为6kDa一，EGF的性质及分布广泛分布于人和动物的皮肤、粘膜和唾液，在小鼠下颌腺以及在人和动物的胎盘中含量较高。人EGF（hEGF）和小鼠EGF（mEGF）的同源性为70%不同来源的EGF都有促进细胞增殖和组织生长的作用EGF为53个氨基酸残基组成的小分子多肽，分子量约为6kDa59【药理作用】（一）促进皮肤再生，延缓皮肤衰老1，促进表皮细胞、成纤维细胞生长加速皮肤创面愈合，提高皮肤修复的能力2，加速皮肤表皮细胞的新陈代谢增加皮肤的弹性，减少皮肤的皱纹，延缓皮肤的衰老过程改善皮肤的质地,使皮肤由干性或偏干性转为中性(二)，抑制胃酸分泌，降低攻击因子(三)，促进胃粘膜上皮细胞的再生而修复消化道溃疡面(四),促进角膜外伤组织修复【药理作用】（一）促进皮肤再生，延缓皮肤衰老1，促进表皮细60【临床应用】(一）.外科创伤修复1，治疗烧伤：主要用于烧伤创面的修复。2，溃疡修复：主要用于口腔粘膜溃疡的修复，另外，也可用来治疗消化道溃疡。3，外伤创面修复：主要用于新鲜的创面，如锐器伤、手术伤等4，并发症外伤：如糖尿病合并肢体溃疡及足坏疽等。5，疮痈类疾病：如褥疮、痤疮、疖肿等。（二）.眼科外伤修复：如角膜溃疡、角膜外伤等。【临床应用】(一）.外科创伤修复1，治疗烧伤：主要用于烧61转化生长因子-b

（transforminggrowthfactor，TGF-）

【构造和功能】由两条多肽链借二硫键结合而成的二聚体分子量为25kDaTGF-家族可分为TGF-1、2、3、5等种类TGF-1～3存在于人和其它哺乳动物中TGF-5存在于青蛙体内TGF-4被认为是畸型的TGF-1

转化生长因子-b（transforminggrowth62TGF-1有三种形式TGF-1的激活1，TGF-1活性型2，潜在型TGF-1活性型+潜在性相关蛋白（latencyassociatedprotein，LAP）TGF-1-LAP3，潜在型TGF-1-LAP-潜在性TGF-1结合蛋白（latentTGF-1bindingprotein，LTBP）TGF-1-LAP-LTBPLAPLTBPMP（maskingprotein）TGF-1有三种形式TGF-1的激活1，TGF-1活63TGF-1的激活因素激活处理方式具体方法化学处理酸：pH<3.5碱：pH＞12.5热：80℃，10分钟尿素：8mol/L以上SDS：0.02%以上酶处理Plasmin糖苷酶（Glycosidase）血小板反应素（Trombospondin，TSP）蛋白酶角化上皮细胞（维A酸类处理后）TGF-1的激活因素激活处理方式具体方法化学处理酸：pH<64TGF-1的构造及其分泌激活

TGF-1的构造及其分泌激活65【药理作用】1，增殖抑制作用对肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、血液干细胞、淋巴细胞等有明显的增殖抑制作用2，调节细胞的分化3，促进细胞外基质的蓄积4，抑制免疫功能5，促进单核细胞迁移的作用【药理作用】1，增殖抑制作用对肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、66【临床应用】①全身给药作为免疫抑制剂通过免疫抑制作用治疗自身免疫性疾病和移植排斥反应②局部给药作为损伤修复剂③促进骨折修复;④慢性皮肤溃疡⑤多发性硬化症等【临床应用】①全身给药作为免疫抑制剂通过免疫抑制作用治疗67白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）IL-1是一个多功能细胞因子IL-1概述主要由巨噬细胞产生如B细胞、NK细胞、体外培养的T细胞、角质细胞、树突状细胞、星形细胞、成纤维细胞、中性粒细胞、内皮细胞几乎所有的有核细胞以及平滑肌细胞均可产生IL-1正常情况下只有皮肤、汗液和尿液中含有一定量的IL-1绝大多数细胞在受到外来抗原或丝裂原刺激后才能合成和分泌IL-1分子量约为23kDaIL-1有IL-1α和IL-1β两种不同的分子形式以同样的亲和力结合于相同的细胞表面受体，发挥相同的生物学作用白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）IL68【药理作用及临床应用】1.抑制胶原合成和瘢痕增生抑制瘢痕成纤维细胞的前胶原蛋白的生成1)破坏前胶原蛋白合成需要的亚细胞结构-粗面内质网和核糖体。2)破坏线粒体，减少细胞的能量生成。3)增加瘢痕成纤维细胞内胶原酶的合成，促进胶原的降解。2.免疫调节作用1)促进B细胞生长和分化，促进抗体产生2)使CD4+T细胞活化。3)与IL-2或干扰素协同作用而增强NK细胞的活性。【药理作用及临床应用】1.抑制胶原合成和瘢痕增生抑制瘢痕693.致热作用作用于下丘脑可引起发热，具有较强的致热作用。4.内分泌作用刺激下丘脑释放促肾上腺皮质素释放激素，使垂体释放促肾上腺素，促进肾上腺释放糖皮质激素。5,促进肝功能使肝细胞其摄取氨基酸的能力增强,合成和分泌大量急性期蛋白α2球蛋白、纤维蛋白原、C-反应蛋白6,抗炎作用使骨髓细胞库的中性粒细胞释放到血液，并使之活化3.致热作用作用于下丘脑可引起发热，具有较强的致热作用。707,促进骨髓造血与集落细胞刺激因子（CSF）协同可促进骨髓造血祖细胞的增殖能力，使之形成巨大的集落诱导骨髓基质细胞产生多种CSF并表达相应受体，从而促使造血细胞定向分化。7,促进骨髓造血与集落细胞刺激因子（CSF）协同可促进骨71白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）为分子量21kDa的糖蛋白是一种多功能的细胞因子。1,抑制疤痕增生对疤痕疙瘩以及正常皮肤的成纤维细胞均有抑制作用药理作用及临床应用2.增强免疫功能对淋巴细胞、造血干细胞、巨核细胞、肝细胞等具有促进生长、诱导分化的功能促进B淋巴细胞分化和抗体蛋白的分泌诱导细胞毒性T细胞活化增强IL-2诱导的LAK细胞的杀伤瘤细胞的活性白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）为分723.抗肿瘤作用抑制M1髓样白血病细胞系的生长抑制黑色素瘤和乳腺癌的生长对肿瘤放疗引起的幅射损伤,肝损伤有治疗作用4.治疗血小板减低对因化疗、放疗引起的血小板减低有肯定的疗效是目前最有效的治疗血小板减少症的药物3.抗肿瘤作用抑制M1髓样白血病细胞系的生长抑制黑色素73肝细胞增殖因子Hepatocytegrowthfactor,(HGF)肝细胞增殖因子Hepatocytegrowthfacto74HGFLiverMacrophageEndothelialcellHGFproducingsitesEarly-phaseplasmahalf-life(4min)MotogenMorphogenMitogenTumorsuppressorThephysiologicalfunctionsofHGFHGFLiverMacrophageEndothelial75肝细胞增殖因子（HGF)的构造a鎖69KDb鎖34KDKringledomainK1K2K3K4分子量82kD肝细胞增殖因子（HGF)的构造a鎖b鎖KringleK1K276250200150100500020406080100120HGF(pM)DNAsynthesis(%ofmaximum)EffectofHGFonDNAsynthesisofrathepatocytes約10ng/mlHGF25020015010050002040608010012077HGF存在下正常肝細胞HGF存在下HGF存在下正常肝細胞HGF存在下78靶细胞及生物学功能１，增殖促进(Mitogen)肝细胞、肝干细胞、胆管上皮细胞、肾小管上皮细胞、胃粘膜上皮细胞、角膜上皮细胞(39)、肺泡II型细胞、支气管上皮细胞、毛发乳头上皮细胞、甲状腺上皮细胞、乳腺上皮细胞、前列腺上皮细胞、血管内皮细胞、表皮角化上皮细胞、黑色素上皮细胞、关节软骨细胞、造血系前驱细胞、心肌细胞、胎盘滋养层细胞等靶细胞及生物学功能１，增殖促进(Mitogen)肝细胞、79２，运动促进(Motogen)肾小管上皮细胞、胆管上皮细胞、表皮角化上皮细胞、胃粘膜上皮细胞、角膜上皮细胞、甲状腺上皮细胞、乳腺上皮细胞、血管内皮细胞、关节软骨细胞等３，形态形成诱导(Morphogen)肝干细胞、肾小管上皮细胞、胆管上皮细胞、乳腺上皮细胞、胎儿肺上皮细胞等。４，抗细胞凋亡(Anti-apoptosis)肝细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、胰腺β细胞各种神经原(海马神经原、大脑皮质神经原、运动神经原、知觉神经原等)５，肿瘤增殖抑制(Tumorsuppressor)小鼠黑色素瘤细胞(B6/F1)、人皮肤癌细胞(KB)、肝癌由来细胞(HepG2)等２，运动促进(Motogen)肾小管上皮细胞、胆管上皮细胞80第三十六章

生物制品及其临床应用第三十六章

生物制品及其临床应用81生物制品的概念:应用普通或现代生物技术获得的微生物，细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类的药品。生物制品的范围细菌病毒类疫苗，抗毒素，免疫血清，血液制品，细胞因子，毒素,抗原，变态反应原，单克隆抗体，重组DNA产品，抗原-抗体复合物，免疫调节剂等生物制品的概念:生物制品的范围细菌病毒类疫苗，抗毒素，免疫血82５、

特異的な細胞表面受容体に結合する。６、

受容体に結合すると細胞内にシグナルが伝達され、RNAや蛋白合成のパタ-ンが変わり、細胞の機能に変化が生じる。7、

単一のサイトカインでも多彩な作用を有し、しかも異なったサイトカインの間にしばしば共通した作用を認める。

サイトカインは相互にネットワークを形成してその作用を調節している。第一节细胞因子及重组ＤＮＡ产品细胞因子（cytokine）的概念是由细胞产生释放出的具有免疫，抗炎，抗病毒，抗肿瘤，调节细胞增殖和分化的蛋白质细胞因子的特点1，多属于糖蛋白（分子量80KD以下）2，由细胞一时产生释放出3，极微量则可产生强有效作用（pM水平）第一节细胞因子及重组ＤＮＡ产品细胞因子（cytokine）834，作用于产生细胞本身或临近细胞，或经血液循环作用于远隔脏器5，与特异性的细胞表面受体结合后,经过信号传递而发挥作用6,一种细胞因子可有多种功能，多种细胞因子可有相同作用4，作用于产生细胞本身或临近细胞，或经血液循环作用于远隔脏器84机制信号传递受体磷酸化与细胞膜受体结合生理活性細胞増殖因子与細胞膜受体結合受体磷酸化信号传递細胞増殖因子作用机制机制信号传递受体磷酸化与细胞膜受体结合生理活性細胞増殖因子与85内分泌傍分泌自分泌接触分泌EndocrineParacrineAutocrineJuxtacrine傍分泌:细胞因子作用于邻近细胞内分泌：细胞因子经血液循环作用于远隔脏器

自分泌：细胞因子作用于产生细胞因子的细胞接触分泌：细胞和細胞接触時与細胞膜結合的細胞因子发挥作用细胞增殖因子的作用方式内分泌傍分泌自分泌接触分泌EndocrineParacrin86一，干扰素（interferon，IFN）1，干扰素的发现及其性质

1957年Isaacs和Lindemann发现，当病毒感染了动物细胞后，机体则产生一种蛋白质，这种蛋白质对病毒的繁殖起到干扰现象（interference），故命名为干扰素。干扰素为分子量20kD的糖蛋白，根据干扰素产生的细胞不同将干扰素分为干扰素、干扰素和干扰素三种

一，干扰素（interferon，IFN）87干扰素的抗病毒机制干扰素的抗病毒机制88干扰素的种类和性质干扰素的种类干扰素干扰素干扰素产生细胞白细胞，B细胞（白细胞型干扰素）成纤维母细胞（成纤维母细胞型干扰素）淋巴细胞，T细胞（免疫型干扰素）型＞1611基因数＞1611基因在染色体上的位置9912内显子无无有分子量1.8～2.0kD2.0kD1.7～2.5kD产生蛋白质的种类＜1411氨基酸数166166143糖链有*有有在pH2时的稳定性稳定稳定不稳定热稳定性稳定稳定不稳定等电点pH4～9pH3～6pH4～9抗原型免疫抑制作用有有强抗细胞效果有有强产生时间（invitro）3～12小时3～12小时3～24小时种特异性不严格，对牛肾细胞感受性高不严格，对牛肾细胞感受性低严格诱导剂前体病毒polyI：polyC抗原，mitogen*：基因重组的干扰素无糖链干扰素的种类和性质干扰素的种类干扰素干扰素干扰素产生细892，药理作用1)抗病毒

与IFN受体结合，IFN、受体相同，IFN与受体结合A,抑制病毒蛋白合成B,促进病毒mRNA分解C,抑制病毒转录抗肝炎病毒，鼻病毒，人乳头瘤病毒，艾滋病毒等2)抗肿瘤及免疫调节作用A，直接抑制癌细胞增殖B，调节免疫应答间接抗肿瘤2，药理作用1)抗病毒与IFN受体结合，IFN、90生物制品及其临床应用课件91生物制品及其临床应用课件923，适应症1)抗病毒治疗乙肝，丙肝，带状疱疹，病毒性角膜炎，红眼病,寻常疣肛门-生殖器扁平湿疣等2)抗肿瘤治疗艾滋病的kaposi肉瘤，慢性髓样白血病，多发性骨髓瘤，肉瘤，神经胶质瘤，乳腺癌，大肠癌，卵巢癌，食道癌等3)治疗风湿性关节炎机制:调节免疫系统活性3，适应症1)抗病毒治疗乙肝，丙肝，带状疱疹，病毒性角膜炎，934，不良反应和注意事项流感样症状骨髓抑制长期大量应用时精神错乱长期大量应用IFN可导致自杀4，不良反应和注意事项流感样症状骨髓抑制长期大量应用时精94二，白介素(interleukine,IL)重组IL-2性质:脂溶性，微溶于水，产生于Th细胞药理作用1，促进机体防御细胞的分化增殖B细胞，NK细胞，抗体依赖性杀伤细胞2，激活巨噬细胞3，抗细菌抗病毒感染二，白介素(interleukine,IL)重组IL-2性95适应症抗癌症利用其免疫调节作用白血病，肾癌，黑色素瘤，恶性胸膜肿瘤全身应用:局部应用:癌性胸膜腔积液，膀胱癌灌注不良反应流感样反应治疗量可引起心，肺，肾等系统不良反应药代动力学静脉点滴2h血中浓度达高峰分布相半衰期0.23h,消除相半衰期1.46h适应症抗癌症利用其免疫调节作用白血病，肾癌，黑色素瘤，恶96三，促红细胞生成素(erythropoitin,EPO)性质:由165个氨基酸组成，分子量30000，糖蛋白药理作用1，EPO红系祖细胞表面受体干细胞原红细胞RBCHb2，稳定红细胞膜，提高红细胞抗氧化能力促进三，促红细胞生成素(erythropoitin,EPO)性97适应症1，慢性肾衰导致的贫血2，多发性骨髓瘤性贫血3，骨髓增生异常，骨癌性贫血4，癌症化疗后贫血注意:对出血性贫血无效PK特征:1，非线性动力学2，生物利用度为20%3，大部分在肝脏代谢适应症1，慢性肾衰导致的贫血2，多发性骨髓瘤性贫血3，骨髓增98不良反应1，高血压2，高血压脑病发生率3-5%3，流感样症状4，凝血原因:1，血粘度上升2，血小板数增加解救:用肝素不良反应1，高血压2，高血压脑病发生率3-5%3，流感样症99四，细胞集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)特点:1，促进白细胞等细胞集落的增长2，提高机体免疫力分类:1，粒细胞集落刺激因子(Granulocyte-CSF,G-CSF)2，粒巨噬细胞集落刺激因子(Granulocytemacrophage-CSF,GM-CSF)四，细胞集落刺激因子特点:1，促进白细胞等细胞集落的增长2，100药理作用G-CSF:促进粒细胞前体生长和分化，诱导成熟粒细胞最终分化GM-CSF:参与造血调节过程1，促进正常造血细胞增殖，分化2，促进粒细胞，血小板，单核细胞，嗜酸性粒细胞成熟并释放入血3，明显提高粒细胞数量4，增强粒细胞的多种功能药理作用G-CSF:促进粒细胞前体生长和分化，诱导成熟粒细胞101适应症1，防止感染，加强机体抵抗力2，防止抗癌药对骨髓的损伤3，抗白血病G-CSFGM-CSF再障，骨髓再生不良综合症，放，化疗导致的粒细胞减少不良反应G-CSF骨髓痛，ALP,LH,血尿酸升高GM-CSF发热，皮疹等，停药缓解适应症1，防止感染，加强机体抵抗力2，防止抗癌药对骨髓的损伤102五，肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF)肿瘤坏死因子焕发新生

TNF-α是迄今发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子。八十年代在欧美曾展开临床研究，然而由于毒副作用严重而被迫终止。

但由于TNF-α明确的抗肿瘤活性，使得学者们不愿轻易放弃。一些临床试验用TNF-α进行隔离肢体或器官灌流，取得了轰动的成果。同时通过对TNF-α的深入研究，研制出一些高效，低毒的TNF-α变构体。因此九十年代末在欧美重新确认了TNF-α抗肿瘤的重要地位。

五，肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor103一，肿瘤坏死因子的基础1，分为TNF–α和TNF–b两种2，分子量人TNF–α：17KD，157个氨基酸组成人TNF–b：25KD，171个氨基酸组成3，产生部位激活的巨噬细胞一，肿瘤坏死因子的基础1，分为TNF–α和TNF–b104二，TNF–α的药理作用1，抑制肿瘤细胞DNA合成2，促进肿瘤细胞出血性坏死3，有免疫应答生物活性，增强机体抵抗力4，选择性抑制白血病细胞二，TNF–α的药理作用1，抑制肿瘤细胞DNA合成2，促105第二节生长因子类一，碱性成纤维细胞生长因子（BasicFibroblastGrowthFactor,bFGF)(一)，bFGF的基础1,155个氨基酸组成的单链多肽，分子量18KD2，分布：脑下垂体，神经组织，肾脏，平滑肌，癌组织等在血清或体液中几乎不存在3，与肝素有亲和力4，不耐热，不耐酸（pH=2或56度，5min失活）第二节生长因子类一，碱性成纤维细胞生长因子(一)，b106(二)，bFGF的药理作用1，生长促进作用1）促进血管新生2）促进骨，软骨，肌肉，皮肤等组织再生和修复3）促进晶状体上皮细胞及角膜组织再生和修复4）促进受损神经组织的修复2，抗炎作用促进巨噬细胞的吞噬功能(二)，bFGF的药理作用1，生长促进作用1）促进血管新生2107(三)，bFGF的临床应用1，神经系统疾病巴金森氏病，神经肌肉萎缩，脑外伤后遗症，脑血管病后遗症，视神经萎缩等2，神经性耳聋3，一般外伤(三)，bFGF的临床应用1，神经系统疾病巴金森氏病，神经肌108二，神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF)(一)，NGF的基础1,分布：人胎盘中含量相对高，其他组织含量甚微。背景：50年代在小鼠肉瘤中发现，发现者获1986年度医学生理学诺贝尔奖2，小鼠颌下腺，蛇毒中含量高二，神经生长因子（nervegrowthfactor,109(二)，NGF的药理作用1，上向调节(up-regulation)神经系统1）修复损伤的神经元2）维持正常神经元功能,具有营养和支持作用2，增强机体免疫功能1)促进T,B淋巴细胞增殖 3）刺激神经元胞体和树突的发育，促进神经元的分化2)促进B淋巴细胞分泌球蛋白3)促进单核细胞增殖，诱导中性粒细胞的趋化活性,增强其吞噬功能(二)，NGF的药理作用1，上向调节(up-regulati110(三)，NGF的临床应用1，神经元退行性病变早老性痴呆2，神经系统的损伤修复3，某些神经性肿瘤的治疗(三)，NGF的临床应用1，神经元退行性病变早老性痴呆2111拮抗剂サイトカイン＝细胞因子拮抗剂サイトカイン＝细胞因子112第九节，酶激活剂及酶类生物制品一，组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissueplasminogenactivator，tPA）tPA的基础知识1，人tPA由527个氨基酸组成，分子量70KD2，为高特异性溶血栓药物3，属丝氨酸蛋白酶类人tPADNACHO细胞培养液人tPA的获得4，由血管内皮细胞产生第九节，酶激活剂及酶类生物制品一，组织型纤维蛋白溶酶原激活物113生物制品及其临床应用课件114tPA的抗血栓作用机制tPA的抗血栓作用机制115tPA的PK：1，从血中清除迅速，a相半衰期4分，b相半衰期50分。2，清除的主要部位为肝脏和血管内皮细胞。tPA的副作用1，出血2，过敏反应3，GOT，GPT升高，恶心，呕吐，血尿等tPA的PK：1，从血中清除迅速，a相半衰期4分，b相半衰期116临床应用途径：1，冠状动脉内血栓溶解疗法2，持续性静脉点滴法适应症1，冠心病，心肌梗塞2，脑血栓3，其他部位血栓临床应用途径：1，冠状动脉内血栓溶解疗法2，持续性静脉点滴法117二，尿激酶（Urokinase,UK）

一般知识1，属生化制剂酶类生物制品2，由肾小管上皮细胞所产生的一种特殊蛋白分解酶，为高效的血栓溶解剂3，由肾脏排泄作用机制可直接促使无活性的纤溶酶原变为有活性的纤溶酶，使组成血栓的纤维蛋白水解纤溶酶原纤溶酶尿激酶纤维蛋白水解二，尿激酶（Urokinase,UK）一般知识1，属生化118副作用1，主要为出血，在使用过程中需测定凝血情况。解救：如发现有出血倾向，应立即停药，并给以抗纤维蛋白溶酶药。2，可有头痛、恶心、呕吐、食欲不振等。临床应用1，脑血栓形成、脑栓塞2，周围动脉或静脉血栓症、肺栓塞3，急性心肌梗死等。4，眼科溶解眼前房的血纤维、血块。副作用1，主要为出血，在使用过程中需测定凝血情况。解救：如发119患急性蜂窝组织炎、活动性出血、活动性肺结核、肝功能障碍、低纤维蛋白原血症及出血性体质者禁用。

【禁忌证】三，链激酶（Streptokinase）【异名】溶栓酶、法链结等。【主要成分】由β－溶血性链球菌的培养液提纯精制而得的高纯度冻干制剂。患急性蜂窝组织炎、活动性出血、活动性肺结核、肝功能障碍、低纤120【药理作用】1，促进体内纤维蛋白溶解系统的活力2，使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶，引起血栓内部崩解和血栓表面溶解。【适应证】1，深静脉血栓形成2,周围动脉血栓形成或血栓栓塞3,血管外科手术后的血栓形成4,肺栓塞、新鲜心肌梗塞5,中央视网膜动静脉血栓形成等【药理作用】1，促进体内纤维蛋白溶解系统的活力2，使纤维蛋白121【不良反应】①出血②少数病人可能有发热、寒颤、头痛、不适等症状，可给以解热镇痛药对症处理。注射部位出现血肿

10％氨基己酸20～50ml1，妊娠6个月以内及产前2周、产后3日内患者【禁忌证】2，严重高血压、出血性疾病、近几天内作过手术者、亚急性心内膜炎3，近期患过链球菌感染、抗链球菌酶值大于100万单位者【不良反应】①出血②少数病人可能有发热、寒颤、头痛、不适等症122四，超氧化物歧化酶（SOD）功能：催化超氧自由基分解为氧和过氧化氢。四，超氧化物歧化酶（SOD）功能：催化超氧自由基分解为氧和过123病毒细菌汽车废气食物添加剂药物等化学物质精神压抑吸烟被农药污染的食物活性氧病毒汽车食物药物等精神吸烟被农药活性氧124生物制品及其临床应用课件125活性氧存在活性氧清除活性氧存在活性氧清除126OxideOxide127生物制品及其临床应用课件128生物制品及其临床应用课件129多酚多酚130SOD的临床应用肾移植抗衰老烧伤早产儿氧中毒SOD的临床应用肾移植抗衰老烧伤早产儿氧中毒131胰岛素样生长因子（Insulinlikegrowthfactor-I，IGF-I）IGF-I的特征1、IGF-I

：分子量7649（70个氨基酸组成）

IGF-I

I：分子量7471（67个氨基酸组成）2，末梢血中存在的IGF-I

，90％以上来源于肝臓。肺、腎、睾丸、軟骨等也可産生。3、IGF-I及IGF-II与血中特异性結合蛋白質（IGFBP

）結合而存在。IGFBP有6种形式，在血清中，95%以上的IGF-I与IGFBP-3结合，其余的主要与IGFBP-1、2、4结合4、多種類IGFBP可增强或抑制IGF的作用。胰岛素样生长因子（Insulinlikegrowthf132IGF-I的结构IGF-I的结构133生长激素GH受体IGF-I产生机制生长激素GH受体IGF-I产生机制134促进或阻断旁分泌或自分泌促进或阻断内分泌机制IGF-I作用机制靶组织促进或阻断旁分泌或自分泌促进或阻断内分泌机制IGF-I作用机135IGF-I的药理作用1，胰岛素样作用降血糖作用较弱，仅有胰岛素的6%2，生长促进作用促进骨，软骨，肝，肺，肾等生长IGF-I的药理作用1，胰岛素样作用降血糖作用较弱，仅有胰岛136临床应用1，胰岛素受体异常症2，GH抵抗性侏儒症临床应用1，胰岛素受体异常症2，GH抵抗性侏儒症137EGF(epidermalgrowthfactor)表皮细胞生长因子（上皮细胞生长因子）EGF的发现1962年，美国的科学家Cohen博士发现一种新的对热稳定的蛋白质使新生的小鼠开睑、长牙可以直接促进表皮的生长Cohen博士也为此获得了1986年诺贝尔生理医学奖EGF(epidermalgrowthfactor)表138EGF为53个氨基酸残基组成的小分子多肽，分子量约为6kDa一，EGF的性质及分布广泛分布于人和动物的皮肤、粘膜和唾液，在小鼠下颌腺以及在人和动物的胎盘中含量较高。人EGF（hEGF）和小鼠EGF（mEGF）的同源性为70%不同来源的EGF都有促进细胞增殖和组织生长的作用EGF为53个氨基酸残基组成的小分子多肽，分子量约为6kDa139【药理作用】（一）促进皮肤再生，延缓皮肤衰老1，促进表皮细胞、成纤维细胞生长加速皮肤创面愈合，提高皮肤修复的能力2，加速皮肤表皮细胞的新陈代谢增加皮肤的弹性，减少皮肤的皱纹，延缓皮肤的衰老过程改善皮肤的质地,使皮肤由干性或偏干性转为中性(二)，抑制胃酸分泌，降低攻击因子(三)，促进胃粘膜上皮细胞的再生而修复消化道溃疡面(四),促进角膜外伤组织修复【药理作用】（一）促进皮肤再生，延缓皮肤衰老1，促进表皮细140【临床应用】(一）.外科创伤修复1，治疗烧伤：主要用于烧伤创面的修复。2，溃疡修复：主要用于口腔粘膜溃疡的修复，另外，也可用来治疗消化道溃疡。3，外伤创面修复：主要用于新鲜的创面，如锐器伤、手术伤等4，并发症外伤：如糖尿病合并肢体溃疡及足坏疽等。5，疮痈类疾病：如褥疮、痤疮、疖肿等。（二）.眼科外伤修复：如角膜溃疡、角膜外伤等。【临床应用】(一）.外科创伤修复1，治疗烧伤：主要用于烧141转化生长因子-b

（transforminggrowthfactor，TGF-）

【构造和功能】由两条多肽链借二硫键结合而成的二聚体分子量为25kDaTGF-家族可分为TGF-1、2、3、5等种类TGF-1～3存在于人和其它哺乳动物中TGF-5存在于青蛙体内TGF-4被认为是畸型的TGF-1

转化生长因子-b（transforminggrowth142TGF-1有三种形式TGF-1的激活1，TGF-1活性型2，潜在型TGF-1活性型+潜在性相关蛋白（latencyassociatedprotein，LAP）TGF-1-LAP3，潜在型TGF-1-LAP-潜在性TGF-1结合蛋白（latentTGF-1bindingprotein，LTBP）TGF-1-LAP-LTBPLAPLTBPMP（maskingprotein）TGF-1有三种形式TGF-1的激活1，TGF-1活143TGF-1的激活因素激活处理方式具体方法化学处理酸：pH<3.5碱：pH＞12.5热：80℃，10分钟尿素：8mol/L以上SDS：0.02%以上酶处理Plasmin糖苷酶（Glycosidase）血小板反应素（Trombospondin，TSP）蛋白酶角化上皮细胞（维A酸类处理后）TGF-1的激活因素激活处理方式具体方法化学处理酸：pH<144TGF-1的构造及其分泌激活

TGF-1的构造及其分泌激活145【药理作用】1，增殖抑制作用对肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、血液干细胞、淋巴细胞等有明显的增殖抑制作用2，调节细胞的分化3，促进细胞外基质的蓄积4，抑制免疫功能5，促进单核细胞迁移的作用【药理作用】1，增殖抑制作用对肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、146【临床应用】①全身给药作为免疫抑制剂通过免疫抑制作用治疗自身免疫性疾病和移植排斥反应②局部给药作为损伤修复剂③促进骨折修复;④慢性皮肤溃疡⑤多发性硬化症等【临床应用】①全身给药作为免疫抑制剂通过免疫抑制作用治疗147白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）IL-1是一个多功能细胞因子IL-1概述主要由巨噬细胞产生如B细胞、NK细胞、体外培养的T细胞、角质细胞、树突状细胞、星形细胞、成纤维细胞、中性粒细胞、内皮细胞几乎所有的有核细胞以及平