已上市药品变更技术指导原则

已上市药品变更研究技术指导原则李倩一、概述

二、基本原则及要求

三、变更内容四、验证内容

五、参考文献

目录

已上市药物制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地、变更药品注册标准等中药注射剂变更原则另行制定一、概述根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：Ⅰ类：微小变更，无明显影响Ⅱ类：中度变更，有影响，但变化不大Ⅲ类：重大变更，明显影响“必要、科学、合理”原则“安全、有效及质量可控”原则如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性研究用样品要求1.中试以上规模；工艺有重大改变的用生产规模样品2.药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行3.变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。关联变更的要求一项变更伴随或引发的其他变更，如药品规格的变更可能伴随辅料的变更，按照技术要求较高的变更类别进行研究含毒性药材制剂的要求

研究其安全性，尤其（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。二、基本原则及要求3.1已上市中药变更研究

变更药品规格或包装规格

变更药品处方中已有药用要求的辅料

变更生产工艺

变更药品有效期或贮藏条件

变更药品的包装材料和容器三、变更内容3.2已上市化药变更研究

变更原料药生产工艺

变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料

变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准

变更药品有效期和／或贮藏条件

变更药品的包装材料和容器

改变进口药品制剂的产地

变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变

进口的原料药的产地

变更国内生产药品制剂的原料药产地三、变更内容研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。（一）I类变更只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。（二）Ⅲ类变更对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。3.1.1变更药品规格或包装规格变更辅料种类、用量、来源、型号或级别重点考察以下方面：第一，辅料的性质。是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度。第二，制剂的特性。（一）Ⅰ类变更

变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。

3.1.2变更药品处方中已有药用要求的辅料（化药类似）（二）Ⅱ类变更

口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。3.1.2变更药品处方中已有药用要求的辅料（三）Ⅲ类变更缓释/控释制剂中缓释材料料种类或用用量变更；；外用制剂中增加或删删除对药物物吸收利用用有明显影影响的辅料料；起局部作用用且用于破破损或溃烂烂皮肤、起起全身作用用的外用制制剂中渗透促进进剂种类或或用量的改改变等。对于缓释/控释制剂，，应提供药药代动力学学研究资料料，并根据据其结果，，进行临床床试验研究究。这些变变更需要进进行全面的的研究和验验证工作，，包括通过过药学、生生物学等系系列研究工工作证明变变更对药品品质量不会会产生负面面影响。3.1.2变更药品处处方中已有有药用要求求的辅料生产工艺路路线、方法法、参数，，及由于变变更关键生生产设备所所引起的以以上变更1.生产工艺变变更：说明明变更情况况（包括完完整的生产产工艺及过过程控制情情况），分分析产品特特性，如处处方组成、、适应症、、临床使用用等情况，，及既往药药品注册阶阶段以及实实际生产过过程中的研研究和积累累的数据，，评估带来来的影响2.设备变更：：评估是否否导致生产产工艺路线线、方法或或参数等的的变更，是是否导致药药物物质基基础的变化化或影响药药物的吸收收、利用。。3.1.3变更生产工工艺（一）I类变更变变更不含挥挥发性成分分、热敏性性成分药物物的粉碎工艺（其粉碎粒粒度基本相相同）、浓缩干燥工工艺或制粒粒工艺（缩短受热热时间或降降低受热温温度）等，，但变更为为特殊的浓浓缩干燥方方法，如微微波干燥等等方法，不不属于此类类变更。（二）Ⅱ类变更如变更含挥挥发性成分分、热敏性性成分药物物的涉及受受热温度、、受热时间间的工艺操操作，应进进行对比研研究，如药药用物质变变化不大，，属于Ⅱ类变更。（三）Ⅲ类变更工艺路线改变，包括括药材合并并提取与分分开提取的的改变、提提取溶媒种种类的改变变；工艺方法改变，包括括纯化方法法由醇沉改改为澄清剂剂处理，减减压干燥改改为微波干干燥等特殊殊干燥方法法，对药物物吸收利用用有明显影影响的成型型工艺方法法改变等；；工艺参数改变，包括括醇沉工艺艺中醇沉含含醇量的改改变，提取取次数的改改变等。3.1.3变更生产工工艺（1）延长有效效期；（2）缩短有效效期；（3）严格贮藏藏条件；（（4）放宽贮藏藏条件。申报的药品品有效期应应不超过所所进行的长长期稳定性性试验考察察时间。一般属于Ⅰ类变更。如果稳定定性试验方方案与原产产品上市注注册时不一一致，质量量控制项目目和实验方方法发生改改变，或者者生产工艺艺或制剂处处方发生变变更等，需需根据变更更情况进行行相应的研研究工作。。3.1.4变更药品有有效期或贮贮藏条件（（化药类似似）（一）延长长药品有效效期或放宽宽贮藏条件件这这种变更是是指产品生生产工艺及及生产质控控方法、处处方、质量量标准、直直接接触药药品的包装装材料和容容器、贮藏藏条件等药药学方面情情况没有发生任任何变化，且稳定性性试验是按按照产品上上市注册时时批准的稳稳定性试验验方案进行行的。（二）缩短短药品有效效期或严格格产品贮藏藏条件这这种种变更不包包括因生产产中的意外外事件或稳稳定性试验验中出现问问题而要求求缩短产品品有效期或或严格产品品贮藏条件件。3.1.4变更药品有有效期或贮贮藏条件变更包装材材料和容器器的生产厂厂或供货商商，变更直直接接触药药品的包装装材料和容容器（包括括包材的类类型、容器器的大小和和形状），，变更包装装系统中的的附属物，，变更外包包装。一般属于Ⅰ类变更。（一）变更更非无菌包包装容器或或包装材料料的生产厂或供供应商、变更非无无菌固体制制剂/原料药包装装容器的大小或形状状（二）变更更直接接触触药品的包包装材料和和容器（（三）变更更非无菌液液体或半固固体制剂包包装容器的的大小或形形状3.1.5变更药品的的包装材料料和容器（（化药类似似）（四）变更更固体制剂剂包装系统统中的干燥剂和惰惰性填充物物（五）对药药品可能产产生较显著著影响的变变更1.除（二）中中提及的直直接接触药药品的包装装材料改变变。2.对于无菌制制剂，影响响到无菌性性能的改变变及其他质质控指标的的改变，例例如：从其其他包装系系统变更为为预填充系统统；从单剂量量包装变更更为多剂量包装装；包装容器器的大小和形状状发生改变。。3.去除具有遮光、、防潮等作作用的功能能性外包装装。4.包装系统中中附带的给给药装置或或者给药系系统中可能能影响到产产品给药剂剂量准确性性的装置部部分发生变变化，例如如吸入剂、、气雾剂中中的阀门系统。5.变更后包装装材料在已已上市的同同剂型、同同给药途径径产品中未未曾使用过过，如新批批准的包装装材料，以以及外用软软膏制剂已已批准的聚聚合物材料料，在眼用用软膏制剂剂中未曾使使用过等。。3.1.5变更药品的的包装材料料和容器一般包括变变更试剂、、起始原料料的来源，，变更试剂剂、中间体体、起始原原料的质量量标准，变变更反应条条件，变更更合成路线线（含缩短短合成路线线，变更试试剂和起始始原料）等等。通常以变更更是否在最后一步反应前来判判断。变更更前后质量量比较研究究主要考察察两方面内内容，一是是杂质状况（杂质种类类、含量）），二是原原料药物理性质。3.2.1变更原料药药生产工艺艺（一一））I类变变更更1变更更试试剂剂、、起起始始原原料料的的来源源。2提高高试试剂剂、、起起始始原原料料、、中中间间体体的的质量量标标准准。包包括括增增加加试试剂剂、、起起始始原原料料、、中中间间体体的的新新的的质质控控项项目目、、提提高高原原有有质质控控项项目目的的限限度度要要求求，，改改用用专专属属性性、、灵灵敏敏度度更更高高的的分分析析方方法法等等。。（二二））Ⅱ类变变更更变更更起起始始原原料料、、溶溶剂剂、、试试剂剂、、中中间间体体的的质质量量标标准准。。如如，，这这种种变变更更可可能能是是删删除除一一项项不不再再需需要要或或多多余余的的检检查查。。（三三））Ⅲ类变变更更主要要包包括括：：变变更更反反应应条条件件，，变变更更某某一一步步或或几几步步反反应应，，甚甚至至整整个个合合成成路路线线等等，，将将原原合合成成路路线线中中的的某某中中间间体体作作为为起起始始原原料料的的工工艺艺变变更更也也属属于于此此类类变变更更的的范范畴畴。。3.2.1变更更原原料料药药生生产产工工艺艺3.2.2变更更药药品品制制剂剂处处方方中中已已有有药药用用要要求求的的辅辅料料（见见3.1.2）包括括变变更更制制剂剂生生产产设设备备，，变变更更制制剂剂生生产产工工艺艺，，变变更更制制剂剂生生产产过过程程质质量量控控制制方方法法及及限限度度。。（一一））I类变变更更1增加加新新的的生生产产过过程程质量量控控制制方法法或或制制订订更更严严格格的的质控控限限度度。2在片片剂剂、、胶胶囊囊、、栓栓剂剂或或阴阴道道栓栓表面面增加加、、删删除除或或修修改改印印字字、、标标记记等等。。3制剂剂处处方方和和制制备备工工艺艺没没有有改改变变，，仅仅是是外形形发生生改改变变。。（二二））Ⅱ类变变更更1、变变更更生生产产设设备备。。如如无无菌菌生生产产中中设设计计操操作作原原理理相相同同的的另另一一设设备备，，非非无无菌菌生生产产中中设设计计操操作作原原理理不不同同的的另另一一设设备备。。2、变变更更制制剂剂生生产产过过程程。。包包括括物物料料混混合合时时间间、、速速度度、、过过程程，，也也包包括括无无菌菌制制剂剂取取消消终终端端灭灭菌菌过过程程中中间间滤滤过过环环节节、、滤滤过过参参数数等等。。3.2.3变更药药品制制剂的的生产产工艺艺（三））Ⅲ类变更更1、制剂剂生产产过程程或生生产工工艺发发生重重大变变化的的，如如湿法制制粒干干法制制粒；烘箱干干燥流流化床床干燥燥。2、制剂剂生产产工艺艺变更更可能能影响响制剂剂控释释或缓缓释特特性的的，如如体内吸吸收，，药物物粒度度。3、无菌菌生产产过程程变更更可能能影响响药品品无菌菌保证证水平平的，，包括括：①①变更更产品品灭菌菌工艺艺，除除菌过滤灭灭菌工艺终端灭灭菌工艺；；如终终端灭灭菌工工艺由由残存存概率率法过过度杀杀灭法法；干热灭灭菌辐辐射灭灭菌。②用用不同同操作作原理理的灭灭菌柜柜替代代原灭灭菌柜柜。③③变更更灭菌菌柜的的药品品装载载量和和装载载方式式，且且超出出原验验证的的范畴畴的。。④变变更除除菌过过滤过过程的的滤材材种类类或孔孔径。。⑤使使用不不同容容量的的冻干干设备备替代代原冻冻干设设备，，或增增加不不同容容量的的冻干干设备备，新新的冻冻干设设备与与原冻冻干设设备的的操作作参数数和总总的生生产时时间有有改变变。3.2.3变更药药品制制剂的的生产产工艺艺指单剂剂量处处方中中或单单一包包装容容器中中主药药的含含量（（或效效价））（一））I类变更更如片剂剂、胶胶囊、、贴剂剂等固固体、、半固固体制制剂包包装规规格变变更，，注射射液等等液体体制剂剂药品品包装装中单单剂量量药品品包装装数量量改变变。（二））Ⅱ类变更更辅料组组成及及制备备工艺艺一致致，主主药/辅料比例一一致：包括括单一一包装装重量量体积积发生生改变变；处处方成成比例例放大大缩小小。主药/辅料比例不不一致致：包括括辅料料比例例变化化幅度度以变变更规规格后后药品品单剂剂量理理论重重量计计算，，在本本指导导原则则辅料料Ⅱ类变更更允许许的范范围内内的；；原料料药活活性较较高，，主药药规格格变更更，其其单剂剂量理理论重重量的的改变变在原原规格格的±5%（w/w）范围围内，，药品品规格格变更更对药药品单单剂量量重量量影响响不大大。3.2.4变更药药品规规格和和包装装规格格（三））Ⅲ类变更更包括缓释、、控释释制剂剂的规格格变更更，脂质体体、气气雾剂剂、透透皮贴贴剂等特殊殊制剂剂的规规格变变更，，也包包括普普通制制剂新新规格格中处处方的的辅料料比例例变化化幅度度超出出本指指导原原则处处方Ⅱ类变更更允许许的范范围，，或新新规格格中处处方辅辅料种种类发发生变变化等等。3.2.4变更药药品规规格和和包装装规格格一般包包括变变更原原料药药及制制剂现现标准准中的的检验验项目目、检检验方方法、、规定定限度度等。。（一））Ⅱ类变更更1、变更更原料料药或或制剂剂性状，为了了对原原料药药或制制剂描描述更更加科科学和和准确确，而而自身身没有有发生生任何何变化化。2、在原标准准规定范围围内缩小限度，如原料药药和制剂经经过长时间间、多批次次生产验证证，水分、、有关物质质等指标可可以达到更更高的水平平。3、在原标准准基础上增加新的检验项项目并规定定其限度。。4、随国外药药典版本的的更新或增增补而引起起的标准变变更。5、变更鉴别方法，包括由专专属性较差差的方法专专属属性较好的的方法；在在现有鉴别别方法基础础上增加一一种鉴别方方法；变更更现有鉴别别方法，其其专属性维维持不变或或得到提高高；用近红红外（NIR）鉴别法替替代现鉴别别方法等。。3.2.5变更药品注注册标准（二）Ⅲ类变更如放宽原料料药或制剂剂控制限度度；删除原原料药或制制剂质量标标准中的任任何内容；；变更原料料药或制剂剂标准中有有关物质、、溶出度、、释放度、、含量测定定等检验方方法。3.2.5变更药品注注册标准3.2.6变更药品有有效期和／／或贮藏条条件（见3.1.4）3.2.7变更药品的的包装材料料和容器（（见3.1.5）新产地必须须已获得所所在国家或或地区药品品主管当局局的药品GMP认证，而且且，该变更更已获得药药品生产厂厂或持证商商所在国家家或地区药药品主管当当局批准。。（一）Ⅱ类变更杂质状况（（个数、含含量）与原原产地是一一致的或在在相同的范范围。变更更产地不应应产生新的的杂质。（二）Ⅲ类变更如新产地产产品杂质状状况与原产产地产品不不同等。3.2.8改变进口药药品制剂的的产地变更原料药药产地，