bpd发病机理新观点

BPD的定义(NIH-Konsensus2001)轻度生后28天需要氧,纠正正胎龄36周停氧*中度36周时需氧浓度＜30%*重度纠正胎龄36周需氧浓度＞30%和或机械通气或CPAPAmJRespirCritCareMed2001;163:1723-29“对新生儿、小儿肺病、小儿危重病和儿内科医生来说，治疗已发生支气管肺发育不良的婴儿仍然是一个常见、棘手和费用昂贵的临床问题

”

(Hazinski2000)支气管肺发育不良(BPD)仍然是个很大的问题，特别是出生体重低于750克的早产儿。高达50%的患儿在纠正胎龄36周时仍依赖氧气，一半的患儿需要携氧回家。

传统

BPD●组织病理表现为严重气道损伤●肺节段性过度膨胀及纤维化改变

新型

BPD●体积大而且成熟的肺泡数目减少(肺泡发育不良)●毛细血管变形、减少●数目不定的间质纤维增生Coalson,SeminNeonatol2003传统的BPD危险因素

肺发育不成熟RDS严重程度

氧暴露

气压伤/容量伤

经典型BPD常见于胎龄30周以上的早产儿，继发于RDS和高吸气峰压通气。肺组织的破坏和纤维化是这种经典型BPD的特征新型BPD多见于胎龄26周以下早产儿，它以肺发育阻滞和肺泡化简单为特征。这些婴儿在宫外环境中肺发育仍处于肺小管期。早产和发育滞后是主要的危险因素，但是败血症、绒毛膜炎、液量超负荷(PDA)和RDS(机械通气损伤)也有助于BPD的发生。新型BPD肺的发育Alveolarisation“微血管成熟“出生3年Post2003BPD等于肺发育的阻滞和或肺泡“简单化”Coalson2000Polin,Fox,Abman2004

囊泡化的调节

正作用血管内皮生长因子神经纤毛蛋白血小板衍生的生长因子A维甲酸雌激素甲状腺激素成纤维细胞生长因子营养副作用糖皮质激素氧疗炎症BPD的发生率Bancalari20001995–2000年在UM/JMC

住院的新生儿BPD发生率及存活率，BPD定义为生后需用氧在28天以上(n=1266院内出生婴儿;BW500-1000g).BancalariEetal,SeminNeonatol,2003500-599600-699700-799800-899900-10001001-12501251-1500出生体重(g)0%20%40%60%80%100%BPDAliveat28daysDied<28daysNorthwayetal,NEJM199024%69%83%17%31%8%44%24%BPD(n=25)“配对对照组"(n=26)对照组(n=53)正常激发实验阳性可逆性气道阻塞不可逆气道阻塞BPD患儿至成年期预后宫内细胞因子暴露全身胎儿炎症反应脐血IL-6浓度升高Yoonetal,AmJObstetGynecol,1999TNF-aIL-1IL-8胎儿肺未成熟的肺BPD机械通气氧疗感染PDA液体过多营养不良激素抗生素压力生长因子表面活性物质INSURECPAP允许性高碳酸血症HFOV、NO消炎痛早期使用激素氧疗营养维生素A，硒，肌醇抗氧化物（SOD）利尿剂茶碱晚期激素吸入激素支气管扩张剂第一个打击第二个打击遗传学绒毛膜炎绒毛膜炎-胎儿暴露于细胞因子复苏氧毒性机械通气肺部/全身感染PDA肺炎症反应异常损伤修复肺泡化和血管发育受阻新型BPD系列的

肺损伤出生前出生后发生BPD的危险因素氧毒性:BPD的危险因素●吸入气中的高氧浓度:

直接对支气管肺泡结构有毒性作用●机制□诱发肺炎症反应□产生毒性氧自由基□保护性抗蛋白酶氧化失活□脂质过氧化反应胎儿血中的pH和pO2meanrangepH7.337.31–7.35pO2(mmHg)24.520.2–28.5Nicolinietal,Lancet1990

氧饱和度目标范围

与阈值ROP50%40%30%20%10%0%70%

80%

90%

100%氧饱和度允许变化范围发生阈值ROP的比例中位数和95%可信区间）

Modifiedfigure,TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001胎龄小于28w婴儿的脉搏氧,重度视网膜病变,以及1岁时的转归方法:观察性研究(n=295)北英格兰(1990-94)GA<28wks存活至1岁

v机械通气

仍旧机械通气比例

(%)机械通气时间(w)1007550251

2

3

4

5

6

7

8

9

1088-98%,mean27d

70-90%,mean14d氧饱和度报警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001

仍旧需要氧疗的比例

02(%)

88-98%,mean78d

70-90%,mean44d氧疗时间(w)1007550250

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

v

氧疗氧饱和度报警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001氧饱和度70-90%v88-98%研究者的结论:●尽量保持氧饱和度在正常“生理水平”对于胎龄小于28周的早产儿弊大于益● 需要随机对照临床试验TinWetal,ArchDisChild2001氧疗ELBW患儿SaO2水平与结局的关系

-7个中心的调查

目标SaO2

<95% n=802存活 83%BPD* 27%III/IV期ROP 10%

ROP手术 4%

目标SaO2>95% n=742

76% p<0.001

53%

p<0.001

29% p<0.001 12% p<0.001SunetalPediatrResA2002*oxygenrequiremntat36weeksofpostconceptionalageBOOST试验,双盲多中心RCT[目标氧饱和度的作用]胎龄<30w婴儿在纠正胎龄32周时仍需氧疗不良结局发生率Askie,Henderson-Smartetal,NEJM2003 91–94% 95–98% p-value结局 n=178 n=180发育异常 24% 23% NS

氧疗天数 17.5 40.0 <0.001SaO2纠正胎龄36周仍需氧疗

46% 64% <0.001家庭氧疗17% 30% <0.04目前的结论 5个以上观察性研究的结果

-SaO2>92%:增加VLBW患儿发生ROP和BPD危险

目前推荐

-生后最初数周SaO285-92% -避免SaO2

波动

PDA对肺功能的急性作用和结果● 增加肺血流和肺容量● 肺水肿–出血

表面活性物质失活● 顺应性下降● 气道阻力增加● 炎症反应增加● 肺功能恶化:

提高呼吸机参数

BPDGonzálezAetal,JPediatr1996PDA+感染PDA感染重度RDS出生体重0.11.01030100BPD危险因素OddsRatios&95%CIPDA持续时间和重度BPD的发生率

(O236weeksPMA)

*p<0.05vsnoPDA+<0.05vsPDA1-7days%BPDDelMoralT,etal,PediatrRes2001*+*+***0102030405060708090100500-699g700-1000g500-1000gnoPDAPDA1-7daysPDA>7daysShenai,Pediatrics1999;Spearsetal,AmJClinNutr2004维生素A与BPD维生素A参与● 调节肺生长● 肺泡分隔● 表面活性物质产生● 呼吸道损伤后上皮的整和和修复VLBW中● 血清VitA浓度低

发生BPD的危险因素Tysonetal,NEJM1999ELBW患儿维生素A补充生后最初28天内肌注VitA5000iU每周3次● 减少VitA缺乏的生物化学表现● 轻微降低BPD发生风险结局 VitA组 对照组

RR(CI) p-value n=405 n=402BPD* 55% 62% 0.89 0.03 (0.8-0.99)*36wkspmaAmbalavanan,Kennedy,Tyson,Carlo1JPediatr20042Pediatrcs2005

vitA补充疗法的调查:临床实践与证据一致吗?仅20%以下的III级NICU中在应用VitA补充

美国大多数新生儿学家认为补充VitA的作用很小或未被证实1没有长期的益处2吸入NO(NO)治疗BPD?可能的治疗作用:● 改善气体交换,FiO2 ● 肺动脉压

● 抗炎及抗氧化作用

● 表面活性物质的保护作用● 保护及促进发育中肺的血管生成及肺泡化

吸入NO(iNO)治疗早产儿呼吸衰竭CochraneDatabaseofSystematicReviews2006主要结果●7个随机对照试验●iNO对死亡率及BPD发生无显著作用结论现有的证据不支持吸入NO治疗早产儿呼吸衰竭Barrington,Finer,CochraneDatabaseofSystRev2006●用低SaO2,FiO2●减少机械通气,减少吸引,尽早拔管●尽早应用PS●关闭PDA:PDA持续开放和延迟关闭可增加BPD风险策略如何减轻气道和肺组织的炎症Thomas,Speer,JPerinatol2007,Neonatology2008;Gearyetal,Pediatrics2008;Birenbaumetal,Pediatrics2009●正确处理败血症和肺部感染●早期给予营养支持，补充氨基酸●咖啡因●维生素A●地塞米松和其它糖皮质激素目前不被推荐用于预防BPD策略如何减轻气道和肺组织的炎症Thomas,Speer,JPerinatol2007,Neonatology2008;Gearyetal,Pediatrics2008;Birenbaumetal,Pediatrics2009没有BPD

(单独)的病因治疗

多因素起源BPD的治疗预防治疗

皮质内固醇抗生素…….表面活性物质INSURECPAP允许性高碳酸血症HFOV、NO消炎痛早期使用激素抗