合成抗菌药和抗病毒药

第十六章合成抗菌药及抗病毒药SyntheticAntibacterialAgentsandAntiviralAgents磺胺类、喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药物化学合成的并能抑制和杀灭病原微生物的一类药物第一节合成抗菌药SyntheticAntibacterialAgents一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂SulfonamidesandAntibacterialSynergists磺胺药抑制细菌繁殖，但无杀菌作用，抗菌谱较广。磺胺类药物的发展简史磺胺(1908,偶氮染料中间体)百浪多息(1932,抑菌作用,水溶性小毒性大)随后改进百浪多息偶氮基不是生效基团，磺胺类药物的迅速发展1940年，青霉素对磺胺类药物的影响青霉素的耐药性和过敏性使磺胺类药物的再度崛起磺胺增效剂的发现Δ磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)又名新诺明(SMZ)(短、中效磺胺药)用于泌尿道和呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病。细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂H2NOH SNONOCH3

4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，几不溶于水两性：在酸碱溶液中易溶芳伯氨基：经重氮化生成橙红色沉淀磺酰胺基：钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀AgNO3H2NOCH3OSNONaNH2NOCH3OSNOAgN长效磺胺药磺胺甲氧嘧啶(Sulfamethoxydiazine,SMD)H2NOSNOHNNOCH3肠道感染用药柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine,SASP)OSNOHNNNNHHOHOOC局部感染用药NH2磺胺醋酰钠(SulfacetamidumNatrium,SA-Na)

ONaOSNCCH3O(N)(N)磺胺类药物化学结构与制菌作用的关系1、对-氨基苯磺酰胺基是必要的结构。2、苯环对药物作用的专属性比较高。3、N4为游离氨基(或潜在状态)是产生制菌作用的关键。4、N1-单取代可增强抑菌作用，而以杂环取代较好，双取代一 般丧失活性。5、当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。H2N

4SO2NH2

1磺胺类药物制菌机制NCHHOO0.23nm0.67nmNSHHOO0.24nm0.69nmRNNNNHNOHH2NOOOPP OOHOHOH二氢喋啶磷酸酯H2NCOOHNNNHNOHH2NNHCOOHHOOCCHCH2CH2COOH NH2NNNHNOHH2NNHCONHR二氢叶酸H2NCONHRNNNHOHNH2NSO2NHRH2NSO2NHR

N H伪叶酸DHFRNNNNOHH2NNHCONHR叶酸NNNHHNOHH2NNHCONHR'DHFR四氢叶酸NNNHNOHH2NNCONHR'R'=CHCOOHCH2CH2COOH叶酸辅酶磺胺药物作用部位TMP作用部位作用机理Δ甲氧苄啶(Trimethoprim)甲氧苄胺嘧啶(TMP)OCH3CH3OCH3ONNNH2

细菌的二氢叶酸还原酶抑制剂复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用

NH2

5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺溶解度：几不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易 溶于无机酸及冰醋酸。氮杂环：温热溶于乙醇后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液成 棕褐色沉淀。2)H+NNOCH3H2NSO

H NOCOOC2H5

+COOC2H5H3COO

1)C2H5ONaC2H5CH3OOΟCH3NH2OHHClOC2H5ON

CH3

OHOH−H2OOC2H5OCH3ONNH4OHH2NOCH3ONNaOCl NaOHOCH3H2N NNOSO2ClCH3CONHSO

H NOCH3CONH NaHCO3

NaOHCH3OCH3H2NSO

Na NOHClSMZ的合成CH3OCH3ONNNH2NH2OHOCH3CHOBr2OHCHOBrOCH3CuOHCHOHOOCH3NaOH

HOAc,HBrOCH3CHO OCH3CH3ONaOH OCH3OCH3CH3OCH2CH2CNCH3OCH3OCN

(CH3)2SO4NHNH2HNO3OCH3H2NCH3ONaTMP的合成ONOHOCH3ONFNHNOHOCH3吡啶并嘧嘧啶羧酸酸1NNN喹啉羧酸酸3NONOHOCH3NONOHOCH3萘啶酸1CH3噌啉羧酸酸2OO作用机理理：抑制细菌菌DNA螺旋酶，，干扰DNA合成。二、喹诺诺酮类抗抗菌药(AntimicrobialQuinoloneAgents)喹诺酮类类抗菌药药又称吡吡酮酸类类抗菌药药，自62年萘啶酸酸问世以来，已已发展成成仅次于于头孢菌菌素的抗抗菌药物物。5-氨基：改改善吸收收、分布布6-氟：改善善细胞通通透性，，增强活性7-五、六元元杂环：：哌嗪基基最好YCOOHR1R8R6R7OANR5BX构效关系系A环：必需需结构，变化小小3-羧基和4-羰基与DNA螺旋酶和和拓扑异异构酶IV结合B环：苯苯、吡吡啶、、嘧啶啶环等等1-取代：：乙基基或相相近的的氟乙乙基或或环丙基1与8位成环环，S-对映体体活性性强Δ吡哌酸酸2NNNONHNOH3H2OOCH3敏感革革兰阴阴性杆杆菌和和葡萄萄球菌菌所至尿道道,肠道和和耳道道感染染*诺氟沙沙星又名氟氟哌酸酸NOFNHNOHOCH3抗菌谱谱广。。敏感菌菌所至至泌尿尿道、、肠道道和耳耳道感感染。。1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基基)-3-喹啉羧羧酸*环丙沙沙星又名环环丙氟氟哌酸酸NOFNHNOHHClH2OO1-环丙基基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基基)-3-喹啉羧羧酸盐盐酸盐盐一水合物广谱抗抗菌药药*氧氟沙沙星又名氟嗪嗪酸*左氧氟氟沙星星OFNNCH3OOHON*CH3活性,水溶性性大,毒副作作用小小H室温下下相对对稳定定。光照可可分解解酸性回回流可可脱羧羧NOFNNH2HOHOH3C7-哌嗪环环开环环产物物NOFH2NOHOH3C7-哌嗪环环开环环产物物NOFNHNOHOH3C回流+NOFNHNH3C理化性性质两性化化合物物3-羧基,4-羰基极极易和和金属属离子子螯合合环丙沙星星的合成成FClClCOMe(MeO)2COMeONaFClClCOCH2COOMeHC(OEt)3Ac2OCOOEtFClClCHCOOMeNH2COFClCOOMeNHClCHK2CO3DMFFClNOCOOMeFClNOCOOHNHO1)EtOCN2)OH,HFNONCOOHHNHCl,H2OFNONHNCOOHHClH2ONFNOOONHCOCH3三、噁唑烷酮类类抗菌药药(AntimicrobialOxazolidinoneAgents)利奈唑酮酮(Linezolid)作用于细细菌蛋白白质合成成的最早早阶段对革兰氏氏阳性菌菌及耐药药肠球菌菌等有效效(S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-唑烷基]甲基乙酰酰胺氟嗪酸(广谱)小结NONOHOONFNOHONFNNCH3OCH3OHNNHNCH3吡啶并嘧嘧啶羧酸酸类喹啉羧酸酸类Δ吡哌酸NN*诺氟沙星星氟哌酸OOFOH*环丙沙星星环丙氟哌哌酸(广谱)HN*氧氟沙星星*左氟沙星星OOHNCH3两性性化化合合物物易与与金金属属离离子子成成螯螯合合物物光照照，，酸酸性性回回流流可可脱脱羧羧7-氮杂杂环环分分解解Δ磺胺胺甲甲噁噁唑唑新诺诺明明(SMZ):二氢氢叶叶酸酸合合成成酶酶抑抑制制剂剂H2NOSNOHNOCH3Δ甲氧氧苄苄啶啶甲氧氧苄苄胺胺嘧嘧啶啶:二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶抑抑制制剂剂CH3OOCH3CH3ONNH2NNH2复方方新新诺诺明明：：SMZ与甲甲氧氧苄苄啶啶合合用。。第二二节节抗抗结结核核病病药药O一、、合合成成抗抗结结核核病病药药Δ对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠抑制制结结核核杆杆菌菌对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸合合成成溶解解度度:水易易溶溶，，有有机机溶溶剂剂难难溶溶NH2OHCOOHCO2ONaOH2H2ONH2NH2OH脱羧羧:酸性性易易脱脱羧羧,中碱性较慢慢稳定性:遇光或热色色渐变深NH2OH[O]HOOH2NOHONH2[O]HOOHOOHOOHCOOH芳伯氨基：：经重氮化偶偶合反应，，生成腥红红色沉淀。。HONNOH与金属离子子络合：形成颜色反反应。HOO紫色OFe/3OHNH2OOH2NCuOOOHNH2绿色NNHONH24-吡啶甲酰肼肼*异烟肼(雷米封)前药NOHNNH2katG催化酶-过氧化酶OH+OOHO+NH2N异烟醛N异烟酸N异烟酰胺胺NONNHNCONOOONOOOH酰化剂产生的具有有酰化活性性的物质，，在结核分分支杆菌中中的酶系统发挥作用用CONHNH2NAgNO3溶解度：水中易溶，，醇中微溶溶。还原性：酸性遇氧化化剂生成异异烟酸并放放出N2。COONH4N+N2+AgKBrO3orBr2COOHN+N2稳定性：光、重金属属、pH、温度，分分解出肼。。螯合物：铜、铁、锌锌等形成有有色螯合物。NOCuNNH2NNNH2NOCuONNH2CH3NO2,V2O5H2OCOOHNNH2NH2CONHNH2NNOHNNH2异烟酸酸N-乙酰异异烟烟肼NOHNNCH3CCOOHNOHNNCH2CH2COOHCCOOHOHNNHCH3OCNOOHNH2NH2+N肼H2NHNCH3O乙酰肼肼NHHNCH3O双乙酰酰肼肼CH3OHOHNCH3OCH3O乙酰自自由基基异烟肼肼的合合成异烟肼肼的代代谢*盐酸乙乙胺丁丁醇(EthambutolHydrochloride)CH3HNHOHCH32HClHNOHH与Mg2+结合,干扰细细菌DNA合成两相同同手性性碳,三个旋旋光异异构体体右旋活活性大大于左左旋体体(2R,2R')-(+)2,2'-(1,2-乙二亚亚氨基)双-1-丁醇二二盐酸酸盐溶解度度：易溶于于水。。络合物物：其NaOH液与与CuSO4反应,(深蓝络络合物物),鉴别。。NONOCuC2H5C2H5HHCH3链酶胍胍NHCH3OHOOOOHOOHCNHNHCNH2OHNHCNH2OHNHHOHOHON-甲基葡葡萄糖糖胺链酶糖糖链酶双双糖胺胺二、抗抗生素素类抗抗结核核病药药硫酸链链霉素素(StreptomycinSulfate)*利福平平(Rifampicin)CH3CH3OHOOHOHOHOHOCH3CH3COOCH3CH3CH3OOOCH3NHNCH3NNCH3又名甲甲哌利利福霉霉素大环内内酰胺胺类遇光变质水液易氧化化降低活活性遇HNO2氧化暗红色色酮类类1,4-萘二酚酚易氧化化成醌醌(碱性更更甚)两性。水溶溶液呈呈弱酸酸性醛缩氨氨酸性中中易水水解OHOOHOHOOOHΔ利福喷喷汀CH3CH3HOCH3CH3CH3COOCH3CH3CH3OONHNCH3NN抗结核核杆菌菌作用用比利利福平平强异喹啉啉类Δ盐酸小小檗碱碱又名氯氯化小小檗碱碱、盐盐酸黄黄连素素ClH2OCH3OOCH3NOO其他抗抗菌药药OCH3N季铵碱碱式(最稳定定)、醇式式、醛醛式OOCH3OOOCH3OHNCHOOCH3OONOCH3OHOHOCH3OOOHH谷维素素2HClCH3合成抗抗结核核病药药Δ对氨基基水杨杨酸钠钠ONaOH2H2ONH2O*异烟肼肼雷米封ONH2NNH光,重金属属,pH,温度,分解出出肼与铜离离子等等形成成有色色螯合合物酸性遇遇氧化化剂成成异烟烟酸并并放N2*盐酸乙乙胺丁丁醇CH3OHHHRNCH3NRHHOH两手性性碳,三旋光光异构体,右旋>左旋体体NOOClH2O季铵碱碱式醇式醛式CH3OOCH3其他抗抗菌药药Δ盐酸小小檗碱碱*利福平平CH3CH3HOCH3CH3COOOHOOHOHCH3CH3CH3OOOOHOCH3NHNCH3NN抗生素素类抗抗结核核病药药Δ利福喷喷汀CH3CH3OHOOHOHOHOHOCH3CH3COOCH3CH3CH3OOOCH3NHNCH3NN第三节节合合成抗抗真菌菌药SyntheticAntifungalAgents*氟康唑唑(三唑类类)OHFCCH2NFNCH2NNNN2-(2,4-二氟苯苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三一、唑唑类抗抗真菌菌药结构特特点:中心碳碳原子子,唑环和和卤代代苯环环唑-1-基)-2-丙醇广谱抗真真菌药药氮唑类类非氮唑唑类Δ克霉唑唑(咪唑类类)CNNClNNClOClCl皮肤,粘膜,阴道念念珠菌菌感染Δ咪康唑唑(咪唑类类)深部真真菌感感染Cl二苯基基-(2-氯苯基基)-1-咪唑基基甲烷烷Δ酮康唑唑(咪唑类类)OONNClClONNOCH3广谱抗真真菌药第一个口口服有效效的抗真真菌药OONNNΟNNNNOCH3ClClNCH3伊曲康唑唑(三唑类)CH3NCH3CH3CH3特比萘芬芬(Terbinafine)(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺抑制真菌细胞胞麦角甾甾醇合成成过程中中的鲨烯烯环氧化化酶广谱N二、非唑唑类抗真真菌药(NonazoleAntifungalAgents)ONNΟNNNNOH3COHCH3FFPosaconazoleSCH56592N*氟康唑:广谱OHCCH2NFNCH2NNNN第五节抗抗真菌菌药二、唑类类抗真菌菌药(中心碳原原子+唑环+卤代苯环环)Δ克霉唑:念珠菌NClFΔ硝酸咪康康唑:深部真菌菌ClONNClClClNΔ酮康唑:广谱,降睾酮，，前列腺腺癌ONNClOClONNCH3OO特比萘芬芬:广谱第一个口口服有效效的咪唑类抗抗真菌药药齐多夫定定(Zidovudine)逆转录酶酶(RT)抑制剂3’-叠氮基-2’,3’-双脱氧胸胸腺嘧啶核苷FDA批准的第第一个抗抗艾滋病病药物OHOCH2N3NHNCH3O第四节抗抗病毒毒药物(Anti-viralAgents)抗病毒药药通过影影响病毒毒复制的某某个环节节而起抗抗病毒作作用NH2HCl抑制病毒毒进入宿宿主细胞胞抑制病毒毒早期复复制抑制病毒毒基因的的脱壳阻断病毒毒核酸进进入宿主主细胞O一、金刚刚烷胺类类(Amantadine)盐酸金刚刚烷胺金刚烷-1-胺盐酸盐盐仅用于亚亚洲型流流感的预防防二、核苷苷及其类类似物对能引起起艾滋病病病毒和和T细胞白血血病的RNA肿瘤病毒毒有抑制制作用AcOH2CN*利巴韦林林(Ribavirin)(非开环核核苷类)1-β-D-呋喃核糖糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺广谱抗病病毒药NOCH3OCNOAcOOAcMeOH/NH3OHOHHOH2CNNNOHOH2NCNNHOOAcAcOH2C+AcOOAc合成OCH3OCNNNOHOHONOH2NHOCH2XMP磷酸鸟苷苷RTPRDP作用机理理单磷酸次次黄嘌呤核苷脱脱氢酶RNA聚合酶GTPRNAPP-mRNA鸟嘌呤转转移酶GPP-mRNAmRNA-鸟嘌呤N7-甲基转移移酶Capped病毒mRNA单磷酸次次黄嘌呤核苷RMP利巴韦林林(R)*阿昔洛韦韦无环鸟苷苷(开环核苷苷类)HNNNNOH2N