乙肝诊治规范课件

乙型肝炎诊治规范内容要点乙型肝炎的基本概况乙型肝炎的治疗乙型肝炎的诊断全球乙肝流行状况WHOandCDCfactsheets,availableatandFattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.世界人口60亿约20亿人具有HBV感染的证据3.5亿慢性HBV感染者6%~20%将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌由乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙类传染病HBV持续感染引起肝脏炎症和坏死临床表现为疲乏、食欲减退，反复肝功能异常慢性进展性，可发展为肝硬化和肝细胞癌慢性乙型病毒性肝炎的定义HBV病毒颗粒HBV基因组HBV的血清标志物HBsAg(表面抗原)：该抗原阳性说明机体已感染乙肝病毒HBsAb(表面抗体)：恢复期和/或对HBV具有免疫力HBcAg(核心抗原)：血液中一般检测不出HBeAg(e抗原)：该抗原阳性提示体内有乙肝病毒复制HBeAb(e抗体)：传染性降低和疾病恢复期；

或前C区/C区启动子变异HBVDNA：HBVDNA含量越高，体内病毒复制越活跃，传染性也越强经血和血制品传播母婴传播经破损的皮肤和黏膜传播性接触传播乙肝传播方式HepatitisB.WorldHealthWHOWebsite.factsheets/fs204/en/inhtml.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891HBV感染的可能转归急性乙肝感染慢性HBV感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素

HBVcccDNA在细胞核内，目前的药物难以清除

HBV基因变异

HBVDNA与肝细胞发生基因整合

HBV的泛嗜性宿主免疫耐受或免疫功能低下尚无理想的抗病毒药物乙肝病毒为何难以清除？慢性HBV感染的定义有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12慢性HBV感染自然病程的时相特征时相名称特征ALT肝组织学HBVDNAHBeAgHBsAg免疫耐受期正常或轻微增高轻微变化，无或轻微纤维化高水平，＞20000IU/ml阳性，抗HBe阴性阳性＞6月免疫清除期(HBeAg阳性CHB)常持续或间歇增高活动炎症性，坏死性炎症计分≥4高水平，＞20000IU/ml阳性，抗HBe阴性阳性＞6月非活动性携带状态持续正常非活动性，肝有不同程度纤维化，通常轻度(坏死炎症计分＜4)血清内水平很低或测不出（<2000IU/ml）阴性，抗HBe阳性阳性＞6月消解期(Resolution)正常非活动性，很少纤维化血清内测不出（肝组织可能有低水平）阴性，抗HBe阳性阴性再激活期（HBeAg阴性CHB）增高,常为波动性活动性，肝有不同程度纤维化（坏死炎症计分≥4)中度水平，常为波动性，血清HBVDNA＞2000IU/ml阴性，抗HBe阳性阳性＞6月1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol2009;50:227–242.（一）慢性乙肝（二）乙肝肝硬化（三）乙肝病毒携带者（四）隐匿性慢性乙肝（五）肝衰竭慢性HBV感染的临床类型(一)慢性乙肝HBeAg阳性慢性乙肝HBeAg阴性慢性乙肝HBsAg阳性阳性HBVDNA阳性阳性HBeAg阳性抗-HBe阳性ALT持续或反复升高持续或反复升高肝组织学有肝炎病变有肝炎病变中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12慢性乙肝的临床分度

轻度中度重度临床病情轻中重ALT和/或AST（U/L）胆红素（mol/L）白蛋白（g/L）A/G电泳球蛋白（%）凝血酶原活动度（PTA,%）胆碱酯酶（CHE，U/L）≤正常3倍≤正常2倍≥35≥1.4≤21＞70＞5400＞正常3倍正常2～5倍35～321.4～1.021～2660～705400～4500＞正常3倍＞正常5倍≤32≤1.0≥2660～40≤4500中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12(二)乙肝肝硬化代偿期肝硬化失代偿期肝硬化Child-PughA级B、C级临床表现轻度乏力、食欲减退或腹胀症状常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症肝功能无明显的失代偿表现（ALT和AST可异常）多有明显的失代偿表现（如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活动度<60%）肝硬化的病理诊断：肝组织学必须同时具备弥漫性纤维化和假小叶形成中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12血清HBsAg阴性（可伴有抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc阳性，或HBV血清学标志均为阴性）血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性有慢性乙肝的临床表现排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤(四)隐匿性慢性乙肝中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。(五)肝衰竭2006年《肝衰竭诊疗指南》内容要点乙型肝炎的治疗乙型肝炎的诊断乙型肝炎的基本概况慢性乙肝的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗……抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗中国慢性乙肝防治指南2005；AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539长期抗病毒治疗的益处一有疾病进展的百分数(%)疾病进展的时间

(月)安慰剂

(n=215) ITT人群拉米夫定

(n=436) p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00121%9%Liawetal,NEJM2004延缓疾病进展长期抗病毒治疗的益处二安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436) 诊断百分数(%)诊断时的时间

(月)拉米夫定安慰剂10%5%Liawetal,NEJM2004降低肝癌发生率实施规范的乙肝抗病毒治疗需要解决如何选择治疗对象？如何选择初始治疗药物？如何监测和随访？如何处理病毒耐药？如何确定终止治疗时间？抗病毒治疗的一般适应证HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，总胆红素水平应<2×ULN如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥105拷贝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBVDNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA阳性，ALT正常或升高。中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12慢乙肝患者肝硬化患者具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗APASL2008共识声明2“在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了药效及价格因素外，耐药性更是必须纳入考虑的因素”2(二)如何选择初始药物？EASL2009治疗指南2“应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，作为第一线的单药疗法。

无论采用何种药物，宜维持

HBVDNA于不可测水平

(实时PCR)”21.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.EASL.JHepatol2009;50:227–242.美国专家组治疗指南20081“如有可能，应采用最强效、基因型耐药率最低的核苷(酸)类似物，作为核苷初治患者的起始治疗选择”1指南对于抗病毒药物选择建议乙肝抗病毒药物发展情况PegIFN-2b

19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦PegIFN-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者干扰素的作用机制前基因mRNA逆转录酶负链DNAIFNNK+++_+cccDNAmRNA细胞核THTc细胞膜HBV颗粒MHCIHBsAg衣壳部分双链

DNA拉米夫定替比夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制初始应答药物副作用病毒学或生化突破监测目的：(三)如何监测和随访？治疗前治疗期间治疗结束后肝功能前3个月每月一次，以后随病情可每3个月一次3～6个月内每两个月检测一次乙肝三系HBVDNA每3个月一次每6个月检测乙肝三系和HBVDNA其他：血常规、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等根据病情需要检测

肝组织学检查酌情酌情随访流程(四)如何监测和处理病毒耐药？耐药发生后，原本有效的药物对病毒的抑制作用消失HBVDNA水平再次升高肝脏损伤加重，ALT水平再次升高发展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险大大增加肝移植失败风险加大耐药病毒株的传播耐药慢乙肝抗病毒治疗耐药的发生可使原本可以顺利的病情控制过程平添暗礁耐药的危害：病情恶化，阻碍治疗目标的实现Liawetal.1999.Hepatology30:567预防耐药的策略LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.RichmanDD.AntivirRes1996;29:31–33.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962病毒载量至不可测可减少耐药发生的可能使用最有效的抗病毒药物快速持续抑制病毒载量至不可测水平选择需多个耐药位点突变才会导致耐药的抗病毒药物高耐药基因屏障其他提高患者依从性如早期应答不理想则加药或换药避免单药序贯治疗耐药发生率初治CHB患者LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的HBV累积耐药发生率（各数据来自不同人群），引自EASL指南2009耐药的相关概念HBVDNA(log10IU/mL)生物化学突破ULN病毒学突破0

123治疗时间（年）00246肝炎复发基因型耐药-1抗病毒治疗2468LLODALT(U/L)耐药的监测ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962临床耐药：连续两次测得患者血清HBVDNA水平较治疗时的最低水平升高1log以上、并确认服药依从性好，如有条件可检测耐药相关基因型突变拉米夫定/替比夫定治疗应每3-6个月监测阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后，应每6个月监测对进展性肝病患者，应更经常监测(即每3个月)不推荐在基线时常规检测基因型耐药突变现有核苷耐药后挽救治疗方案拉米夫定耐药加ADV

换ETV(1.0mg)阿德福韦酯耐药加LVD

换用/加用ETV(如果事先没有LVD耐药)恩替卡韦耐药加用ADV替比夫定耐药加ADV，这种联合治疗的长期安全性未明确换用ETV(1.0mg)1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol

2009;50:227–242.

LVD：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；Ldt：替必夫定3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性慢性乙肝HBeAg阴性慢性乙肝HBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月(五)如何确定终止治疗时间？中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12

监测（生化、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月干扰素(IFN)的疗程和停药标准普通IFNα疗程：HBeAg(+)患者疗程一般为6个月；HBeAg(-)患者，一般建议至少12个月PEG-IFNα-2a疗程：HBeAg(+)和HBeAg(-)患者一般均为12个月AASLD指南提出，根据Ⅱ和Ⅲ期临床验证结果，对HBeAg(+)CHB患者降低剂量（每周90μg）和/或缩短疗程（24周）也许可行；但除非存在严重不良反应，一般情况下应给予全剂量和全疗程考虑停用IFN并改用NUC的情况—肝功能迅速恶化、严重抑郁或骨髓抑制、妊娠—IFNα治疗12～24周，经评估为原发性无应答或原发性治疗失败者中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962核苷/核苷酸类似物(NUC)

疗程和停药标准HBeAg(+)患者在HBeAg/抗-HBe血清学转换伴HBVDNA持续转阴后（应在间隔至少6个月的2个时间点得到证实），继续巩固治疗12个月可考虑停药约30%患者经过二年治疗可获HBeAg/抗-HBe血清学转换，而其中的80％患者在停药后可获“持续应答”

HBeAg(-)患者停药时机很难确定治疗期间维持HBVDNA（PCR法）检测不出（间隔3～6个月）至少2.5年，ALT持续正常，可以考虑停药，但未必是稳妥的治疗终点中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗HBeAg阳性患者短期抗病毒治疗核苷类似物1年干扰素6个月－1年HBeAg血清转换未达HBeAg血清转换20%-30%70%-80%80%维持应答20%反跳大约80%HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制仅约20%HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗

HBeAg阴性患者短期抗病毒治疗核苷类似物1年干扰素6个月－1年HBsAg血清转换2%-3%绝大部分患者需长期治疗维持对病毒的抑制仅约2%-3%HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制指南推荐需长期治疗的患者根据目前更新国外指南，下述情况需要更长期的抗病毒治疗：HBeAg(+)CHB患者未出现HBeAg/抗-HBe血清学转换HBeAg(-)CHB患者肝硬化患者，不论是否发生HBeAg/抗-HBe血清学转换HBV相关肝移植患者1.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242