中药材生产质量管理规范 3

第五节中药材生产质量管理规范GoodAgriculturalPractice，GAP我国2002年6月1日起施行中药标准化是中药现代化和国际化的基础和先决条件中药标准化包括药材标准化，饮片标准化和中成药标准化。其中药材的标准化是基础，没有中药材的标准化就不可能有饮片及中成药的标准化，中药材的标准化有赖于中药材生产的规范化药材是通过一定的生产过程而形成的影响药材产量和质量的因素药用动植物的不同种质、不同生态环境、不同栽培和养殖技术、采收、加工方法我国中药材生产存在一些问题①种质不清②种植、加工技术不规范③农药残留量严重超标④中药材质量低劣，抽检不合格率高⑤野生资源破坏严重因此，通过规范化药材生产，提升整个中药材、中药饮片和中成药的质量，已成为一项十分重要而紧迫的任务

一、GAP基本概况（一）制订GAP意义1．企业的需要生产、经营企业为获得来源稳定、质量高、农药残留少的中药材，强烈要求在产地建立中药材基地，使中药材生产企业有章可循2．实现中药有效监督管理的需要实施GAP，把中药材生产正式纳入药品监管体系，为药品监管部门实现中药有效监管提供法律保证（二）GAP起草原则1．规范生产过程，保证药材质量稳定、可控是核心GAP内容广泛、复杂，涉及药学、生物学、农学及管理学等多种学科，是个复杂的系统工程。其内容紧紧围绕药材质量及可能影响药材质量的内（外）在因素的调控而制订。内在因素为种质；外在因素为环境、生产技术等2．GAP内涵大不仅涵盖栽培的药用植物，也包括药用动物；考虑我国野生药材占的比重较大，GAP还包括了药用野生植物和动物。而欧共体GAP仅包括药用植物和芳香植物3．国外经验与中国国情相结合注重汲取国外先进经验，如生产技术和管理方法，也注重地道药材和传统的栽培技术、加工方法；允许施用农家肥，但强调应充分腐熟达到无害化卫生标准。而欧共体禁用人的排泄物作肥料（三）GAP框架GAP内容涵盖中药材生产的全过程，是中药材生产和质量管理的基本准则。适用于中药材生产企业生产中药材(含植物药及动物药)的全过程二、GAP主要内容介绍1．产地生态环境要求中药材生产企业按中药材产地适宜性优化原则，因地制宜，合理布局中药材产地的环境如空气、土壤、灌溉水、动物饮用水应符合国家相应标准。药用动物养殖企业应满足动物种群对生态因子的需求及与生活、繁殖相适应的条件2．种质和繁殖材料对生产中药材采用的物种的种名、亚种、变种或品种应准确鉴定和审核对种子、菌种和繁殖材料在生产、储运过程中应实行检验和检疫制度；对动物应按习性进行药用动物的引种及驯化。加强中药材良种选育、配种工作，建立良种繁殖基地，保护药用动植物种质资源3．药用植物栽培根据药用植物生产发育要求确定栽培区域，制定种植规程根据营养特点及土壤供肥能力，确定施肥种类、时间和数量，施用肥料的种类以有机肥为主，允许施用经充分腐熟达到无害化卫生标准的农家肥根据药用植物不同生长发育时期需水规律及气候条件、土壤水分状况，适时合理灌溉和排水根据生长发育特性和不同药用部位加强田间管理，及时打顶、摘蕾、整枝、修剪、覆盖遮荫，调控植株生长发育药用植物病虫害防治，采取综合措施，必须施用农药时，采用最小有效剂量并选高效、低毒、低残留农药，以降低其残留和重金属污染4．药用动物养殖管理根据生存环境、食性、行为特点及对环境适应能力，确定养殖方式和方法科学学配配制制饲饲料料，，定定时时定定量量投投喂喂，，适适时时适适量量补补充充精精料料、、维维生生素素、、矿矿物物质质及及必必需需的的添添加加剂剂。。不不得得添添加加激激素素等等添添加加剂剂确定定适适宜宜给给水水时时间间及及次次数数；；养养殖殖环环境境应应保保持持清清洁洁卫卫生生，，建建立立消消毒毒制制度度对药药用用动动物物的的疫疫病病防防治治，，应应以以预预防防为为主主，，定定期期接接种种疫疫苗苗。。禁禁止止将将中中毒毒感感染染疫疫病病的的药药用用动动物物加加工工成成中中药药材材5．．采采收收与与初初加加工工野生生或或半半野野生生药药用用动动植植物物采采集集，，应应坚坚持持““最最大大持持续续产产量量””原原则则，，即即不不危危害害生生态态环环境境，，可可持持续续生生产产（（采采收收））的的最最大大产产量量。。有有计计划划进进行行野野生生抚抚育育、、轮轮采采与与封封育育，，确确定定适适宜宜采采收收期期、、采采收收年年限限和和采采收收方方法法采收收机机械械、、器器具具应应保保持持清清洁洁，，无无污污染染药用用部部分分采采收收后后，，应应经经拣拣选选、、清清洗洗切切制制或或修修整整等等加加工工，，需需干干燥燥的的应应采采用用适适宜宜办办法法和和技技术术迅迅速速干干燥燥鲜用用药药材材采采用用冷冷藏藏、、砂砂藏藏、、罐罐贮贮生生物物保保鲜鲜等等适适宜宜保保鲜鲜方方法法，，尽尽可可能能不不用用保保鲜鲜剂剂和和防防腐腐剂剂。。对对地地道道药药材材应应按按传传统统方方法法加加工工。。如如有有改改动动，，应应提提供供充充分分试试验验数数据据6．．包包装装、、运运输输与与贮贮藏藏GAP对包包装装操操作作、、包包装装材材料料、、包包装装记记录录的的内内容容作作了了明明确确规规定定；；对对药药材材批批量量运运输输、、药药材材仓仓库库应应具具备备的的设设施施和和条条件件也也提提出出了了要要求求7．．质质量量管管理理生产产企企业业应应设设质质量量管管理理部部门门，，并并对对其其主主要要职职责责做做出出明明确确规规定定药材材包包装装前前，，质质量量检检验验部部门门应应对对每每批批药药材材按按国国家家规规定定或或常常规规标标准准检检验验。。项目目至至少少包包括括药药材材性性状状与与鉴鉴别别杂杂质质、、水水分分、、灰灰分分与与酸酸不不溶溶性性灰灰分分、、浸浸出出物物、、指指标标性性成成分分或或有有效效成成分分含含量量农药残留量、、重金属及微微生物限度应应符合国家标标准和有关规规定。不合格格的中药材不不得出场和销销售8．人员和设设备生产企业、质质量管理部门门的技术负责责人应有相关关专业的大专专以上学历和和药材生产实实践经验从事加工包装装、检验的人人员应定期健健康检查，患患传染病、皮皮肤病、外伤伤等疾病不得得从事直接接接触药材工作作。从事中药药材生产的有有关人员应定定期培训与考考核生产企业的环环境卫生、生生产和检验用用的仪器、仪仪表、量具衡衡器等，其适适用范围和精精密度应符合合生产和检验验的要求，有有明显状态标标志，并定期期校验9．文文件管管理生产企企业应应有生生产管管理、、质量量管理理等标标准操操作规规程。。对每每种中中药材材的生生产全全过程程均应应详细细记录录，必必要时时可附附图片片、图图像要求原原始记记录、、生产产计划划及执执行情情况合合同及及协议议书均均应存存档，，至少少保存存5年年10．．规范范用语语解释释GAP对中药药材、、中药药材生生产企企业、、最大大持续续产量量、地地道药药材、、种子子、菌菌种和和繁殖殖材料料、病病虫害害综合合防治治、半半野生生药用用动植植物等等所用用术语语均进进行了了解释释中药质质量管管理中药是是天然然药物物。种种养、、采集集、加加工炮炮制、、制剂剂方法法不同同，质质量差差异甚甚大中药、、中成成药质质量低低、标标准落落后，，最根根本原原因是是缺乏乏手段段近百年年来，，我国国在自自然科科学方方面远远远落落后于于西方方，如如光学学落后后，就就无法法进行行组织织学的的检测测；化化学落落后，，就无无法测测定有有效成成份；；电子子学落落后，，就谈谈不上上仪器器分析析长期以以来，，中药药材鉴鉴别和和质量量控制制只能能靠感感官检检查，，中成成药质质量控控制只只能靠靠传统统工艺艺，这这是残残酷的的历史史现实实近年来来，通通过我我国药药学工工作者者的努努力，，现代代科学学手段段不断断引进进，在在中药药材方方面有有5000种左左右的的中药药材有有了学学名；；约500种以以上的的天然然药物物有了了化学学成份份和药药理作作用的的基础础资料料在中成成药方方面，，以定定性为为基础础的化化学检检测和和薄层层分析析较多多应用用于新新品种种标准准的制制定。。红外外、紫紫外、、质谱谱、原原子光光谱等等仪器器已逐逐渐用用于中中成药药的研研制和和质量量检验验对中成成药的的检测测不仅仅能定定性，，而且且能定定量。。中成成药薄薄层扫扫描具具有良良好的的规律律性和和特异异性，，被称称为中中成药药的指指纹经经纬度度谱中药质质量管管理是开展展中药药临床床药学学的重重要内内容中药质质量管管理主主要是是鉴别别药材材品种种、加加强贮贮存管管理和和健全全炮制制制度度我国中中药种种植面面广，，物种种繁多多，同同物异异名、、同名名异物物现象象较多多。如如以透透界草草和白白头翁翁之名名入药药者各各有20多多个品品种，，虽同同名而而为异异物，，性状状有别别，功功效大大异。。因此此，严严格鉴鉴别药药材品品种是是把好好药品品质量量之一一关中药临临床应应用多多数进进行加加工炮炮制，，其炮炮制质质量直直接关关系到到药物物治疗疗效果果现阶段段应在在继承承传统统方法法的基基础上上充分分利用用现代代科技技手段段研究究其炮炮制原原理，，进行行比较较实验验，制制定出出科学学的加加工炮炮制方方法，，为临临床提提供高高质量量药材材有研究报道道蝉蜕头足足部分与身身有相同的的化学成份份和药理作作用，改变变其传统的的将头足除除去的炮制制方法，不不仅省工省省时，且节节约药源加强质控和质质控研究刻不不容缓1.重视中中药成分中氨氨基酸的研究究一些常用滋补补药，如党参参、当归、鹿鹿茸、冬虫夏夏草、草苁、、九节菖蒲、、六味地黄丸丸都含丰富氨氨基酸，其中中必需氨基酸酸含量颇高，，提示开发中中药生产时应应重视氨基酸酸的作用，特特别是对地道道药材，古方方、经典方氨氨基酸的分析析研究。亦可可借氨基酸分分析来鉴别这这些药材和制制剂的真伪2.加强中药药中微量元素素的研究，绘绘制地道药材材的微量元素素图谱随着现代科学学技术的发展展，微量元素素对中药药剂剂的影响已逐逐步深入人心心。研究证实实，中药的药药效确与微量量元素有关。。不同产地、、不同品种、、不同药用部部位，不同栽栽培年限，微微量元素种类类及含量均有有差异。炮制制加工方法，，制剂工艺等等对微量元素素含量影响均均较大，尤其其水煎醇沉处处理会使微量量元素含量大大部丢失标准TE图谱谱为现代中药鉴鉴定法之一，，系将每一地地道药材的几几种特征元素素含量，按比比例绘成图谱谱，以作为直直观鉴定药材材的依据用它和要鉴别别的未知药材材的TE图谱谱比较，可确确定未知药材材的种名是否否地道，甚至至药材的产地地也可确定。。它克服了传传统鉴定法的的弊端，对切切碎的药材磨磨成粉甚至烧烧成灰的药材材亦同样可鉴鉴别3.进行中药药中成药有效效期的研究在长期留样观观察中成药稳稳定性的基础础上，引用化化学动力学，，借鉴合成药药品预测有效效期的经验，，对中药制剂剂也同样探索索一般将某药物物在常温下（（25℃分解解10%所需需时间，称该该药有效期t2.5℃0.9）对中成药以其其主要有效成成份为分析指指标，确定刚刚生产批号该该成份的含量量为基数，测测该成份在不不同温度多个个时间点的含含量，对数据据进行数学处处理，从而预预测该药品t2.5℃0.9，结结合留样观察察结果，确定定其有效期4.60钴幅照在中药药中成药生产产在的应用对提高产品质质量具有现实实意义。5.加强中药药中成药的养养护保管工作作对药品质量有有关系密切中医临床药学学发展方向与与设想1.按祖国医医学理论研究究和发展中药四气五味味，升降浮沉沉，归经的理理论是整理提提高中药临床床药学的基本本依据中药用于临床床主要以上述述理论说明其其药物作用机机理，以此指指导临床实践践，但中药理理论由于受历历史及科学技技术发展条件件的限制，难难免存在一些些缺点，因此此我们必须用用科学的技术术手段去研究究、整理、提提高2.开展临床床制剂研究近年中药新剂剂型大量涌现现，品种不断断增多同时中中药加西药的的成方制剂日日益增多，中中药临床药学学工作者有责责任密切关注注其临床效应应，进一步作作出正确评价价，为临床提提供最佳中药药剂型中药剂型与疗疗效关系探讨讨《神农本草经经》云，“药药性有宜丸者者，有宜散者者，宜水煮者者，宜膏煎者者，并随药性性，不得违越越”药物有不同性性能，据各自自特性制成不不同剂型，为为的是扬其长长而避其短，，以获取更佳佳疗效常见中药剂型型有汤剂、丸丸剂、散剂、、片剂、针剂剂、糖浆剂、、膏药剂等。。药物制成不不同剂型最主主要、最根本本原因是为让让药物在临床床使用中充分分发挥功用，，从而获得最最佳疗效（1）根据药药物特性选制制剂型中药品种繁多多，成分复杂杂，性质差别别说很大。因因此，在剂型型制作上惟有有从实际出发发，在充分把把握各种药物物特性的基础础上选择制作作不同的药物物剂型，以适适应临床治病病的需要按药物特性选选制剂型包括括扬长、避短短，保效三类类情况1）扬长通过合理剂型型的选制，使使药物有效成成份得到最大大限度发挥如动物中的骨骨、角、皮、、甲类、质地地坚实，短时时煎不易煎出出其有效成份份，磨粉服用用又不易被机机体吸收，若若制成胶剂，，便有利吸收收，能使其药药效充分发挥挥出来2）避短通过剂型选择择来消除或缓缓解某些药物物的毒性或副副作用如丸剂，古人人云：“丸者者，缓也”。。将某些含毒毒性的药物制制成蜜丸，糊糊丸等剂型，，使其缓效，，可避免中毒毒，且减少对对胃肠道的刺刺激。如用于于攻逐冷积的的三物备急丸丸之所以选择择蜜丸剂型，，就因其含峻峻泻药巴豆霜霜。而像水银银之类大毒药药物，则宜制制成丹剂，以以降低其毒性性而增强其疗疗效3）保效保持药物固有有功效如中医“急救救三宝”的安安宫牛黄丸，，局方至宝丹丹和紫雪丹，，前二者皆是是蜜丸剂型，，在组方用药药上都以具有有浓厚香气、、开窍醒神作作用的药物为为主，如麝香香、安息香等等。这类药物物多易挥发散散失而使疗效效降低，惟有有制成蜜丸，，才宜于保存存以利救急之之用（2）根据疾疾病特点择用用剂型剂型是药物使使用的必要形形式，它适应应多种多样的的临床需要。。疾病有虚实实，寒热、表表里、缓急、、轻重、上下下之分，因而而选择不同的的药物剂型以以争取临床治治病的最佳效效果。一般说说来，急性病病宜用汤剂、、散剂、注射射等速效性剂剂型；慢性病病宜用蜜丸、、膏剂等缓效效而带滋补性性剂型，消化化不良则以针针剂收效更好好等按疾病选用剂剂型包括下述述3种情况1）根据临床床症状选用剂剂型对一般能吞咽咽、病情允许许的患者来说说，口服汤剂剂等治疗是常常见的。但对对中暑昏迷患患者，可选丹丹剂，将药物物吹入病人鼻鼻腔，以收芳芳香开窍之功功；或以痧药药置其舌下，，通过舌下粘粘膜吸收而使使药物迅速生生效2）根据病势势缓急选用剂剂型病情急者多用用汤剂，反之之，则常用丸丸剂。如“理理中丸”以蜜蜜为丸，属缓缓调之剂，适适于病势较轻轻、病程较长长者，但对病病情较急者来来说，则宜改改丸剂为汤剂剂，以尽快收收效3）根据病变变部位选择剂剂型临床实践证明明病在肌肤宜汗汗当用汤饮剂剂病在胸膈宜吐吐，须用散剂剂病在脏宜和，，当用丸、膏膏剂病在腑宜下，，须用煎剂此外，对体表表的痈疽疮疡疡，宜用散剂剂、油膏剂；；对深部肌肉肉形成的瘘管管，则宜用线线剂；局部跌跌打、风湿、、外用膏药可可奏效；润肠肠通便，又常常采用栓剂（3）配合临临床需要，进进行剂型改革革中药调剂人员员应根据临床床需要，配制制适合的膜剂剂、冲剂、气气雾剂、袋泡泡剂或其他剂剂型，方便患患者，提高疗疗效。汤剂距今已有有三千多年历历史，颇受患患者欢迎。因因为汤剂具有有吸收快、疗疗效确切并能能根据病人病病情因时因地地随症加减，，适应辨证论论治，灵活用用药的特点。。但也有不足足，如调配煎煎煮费时费力力，质量无法法保证药材损损失大、利用用率低等前人已对汤剂剂做了很多改改革尝试，但但无论单煎备备用型，还是是干燥颗粒型型、代醇液体体型、袋泡剂剂型等单味提提取加工，都都不能反映中中医中药“整整体观念、复复合用药”的的理论实质近年来，已有有学者对中药药材进行颗粒粒化处理，将将中药材粉碎碎成2.5mm左右颗粒粒，实验发现现能提高煎出出率20%以以上，从而提提高疗效，缩缩短了浸泡煎煎煮时间，而而且一煎即可可经微粒化处理理的中药提高高了卫生洁净净度，降低了了含菌量，省省时省力，便便于机械化分分包，为电子子化抓药开辟辟了途径3.指指导导临临床床合合理理用用药药，，使使药药物物发发挥挥最最佳佳疗疗效效医生生在在辨辨证证论论治治基基础础上上，，按按理理、、法法、、方方、、药药法法则则，，合合理理施施用用药药物物，，临临床床效效果果关关键键取取决决于于药药如多多种种不不同同工工艺艺制制备备的的方方剂剂，，特特别别是是共共煎煎与与单单煎煎的的相相比比，，在在对对动动物物的的心心血血管管实实验验研研究究中中，，甚甚至至出出现现相相反反结结果果。。因因此此改改进进制制剂剂工工艺艺，，讲讲求求炮炮制制及及煎煎服服方方法法的的科科学学性性对对中中药药毒毒副副反反应应进进行行监监督督与与调调查查是是中中药药临临床床药药学学研研究究的的重重要要任任务务。。4.中西西医结合合研究中中药临床床药学西药及其其研究方方法在当当前医药药学领域域中是比比较先进进的。如如借鉴现现代医学学知识设设备，结结合中医医药特点点，研究究中药治治病原理理、体内内动力学学，将对对中药发发展提高高一步中药的““辨证用用药”要要比西药药的“辨辨病用药药”灵活活性强，，效果也也好。但但对治疗疗某种病病的复方方，重现现性很小小，很难难确定为为一方一一药利用现代代医学有有关生理理、生化化、病理理及药代代动力学学等研究究，可知知中药在在体内吸吸收、分分布、代代谢、排排泄等体体内过程程，为制制定用药药剂量、、给药途途径、提提供科学学依据5.研究究中西药药物合用用的相互互影响6.进行行中药TDM由于中药药成份复复杂，药药理活性性部位不不明确，，尚无硬硬性临床床可测指指标，中中药的TDM应应首先从从保证中中医临床床用药的的安全有有效着手手，逐步步向人体体化给药药深入中医认为为，人为为阴阳之之体，调调整或保保持人体体的阴阳阳平衡是是中医用用药之目目的中药TDM范围围主要是是失阴亡亡阳的虚虚证急症症、重症症。如中中风症。。药物主主要是毒毒、剧、、峻方药药的作用用，如大大承气汤汤等中药的TDM应应符合中中医特点点，紧密密结合中中医临床床和中医医药理论论，以中中医的““证”为为基础，，在辨证证基础上上，拟定定给药方方案进行行监护，，其方法法辨证拟定定给药方方案辨证炮制制辨证煎药药服药监护护7.建立立中药临临床药理理研究实实验室中医药的的临床药药学发展展必须与与临床药药理研究究相结合合在科学的的实验研研究中使使中医药药学从定定性向定定量，从从经验宏宏观走向向宏观和和微观相相结合，，通过药药理研究究进一步步确定药药物（中中药）的的疗效、、体内转转运和转转化规律律、毒副副反应的的性质和和程度，，根据研研究结果果判定合合理给药药方案，，指导合合理用药药中药临床床药理以以中西医医结合为为主导思思想，辨辨“证””论治与与辨“病病”论治治相结合合，药性性研究与与药理研研究相结结合，临临床研究究与实验验研究相相结合形形成临床床中药药药理学独独特的研研究方法法8.配合合医师开开展中药药的临床床研究随着中医医药学的的发展和和科学水水平的不不断提高高，中药药临床研研究在思思路、方方式、方方法等方方面都有有很大变变化由单纯继继承、挖挖掘转变变为质疑疑、探求求、创新新和发展展由回顾性性研究转转变为前前瞻性研研究从经验型型、定性性化研究究转变为为定量化化，客观观化研究究从单纯临临床研究究转变为为开发性性研究，，使理论论、实践践、应用用研究紧紧密结合合起来亟待加强强和深化化研究的的问题（1）探探讨每一一种药物物在不同同组方中中的最佳佳用量，，选择最最佳服药药时间和和服药途途径（2）寻寻找合理理的中药药配伍，，发挥复复方协同同作用通过中西西药配伍伍应用，，增加药药物溶解解度，改改变用药药方法，，寻找增增效剂，，通过提提取有效效成份筛筛选科学学炮制方方法，便便于有效效成份的的析出等等提高药药物疗效效（3））加加强强中中药药毒毒理理研研究究采用用现现代代科科技技手手段段，，开开展展中中药药经经炮炮制制能能减减轻轻和和消消除除毒毒副副作作用用的的研研究究中药药（（特特别别是是））剧剧毒毒药药应应有有最最低低有有效效量量、、极极量量、、中中毒毒量量、、致致死死量量等等进行行中中药药配配伍伍拮拮抗抗、、减减毒毒的的研研究究；；采采用用现现代代科科学学手手段段对对中中药药禁禁忌忌““十十八八反反””、、““十十九九畏畏””；；配配伍伍中中的的““相相畏畏””、、““相相杀杀””，，““相相恶恶””，，复复方方汤汤剂剂中中导导致致人人体体过过敏敏、、中中毒毒致致畸畸因因子子的的生生物物活活性性成成份份的的分分离离提提取取，，孕孕妇妇、、老老年年用用药药的的禁禁忌忌；；长长期期服服中中药药产产生生依依赖赖性性和和耐耐药药性性等等研研究究（4））古古方方、、经经典典方方的的整整理理和和提提高高研研究究包括括方方剂剂的的组组织织、、药药物物的的增增减减和和剂剂量量的的固固定定与与变变化化，，功功能能的的内内涵涵与与外外延延、、剂剂型型的的变变化化，，给给药药途途径径的的优优化化选选择择以以及及通通过过现现代代药药理理研研究究其其适适应应症症、、治治病病谱谱、、体体内内生生物物利利用用度度、、配配伍伍禁禁忌忌和和毒毒副副作作用用反反应应等等（5））深深入入开开展展中中药药BRM（（生生物物效效应应调调节节剂剂））效效应应的的研研究究使具具有有BRM效效应应的的补补益益药药为为攻攻克克医医学学难难关关和和人人类类健健康康服服务务十九九畏畏硫黄黄原原是是火火中中精精,朴朴硝硝一一见见便便相相争争水银银莫莫与与砒砒霜霜见见,狼狼毒毒最最怕怕密密陀陀僧僧巴豆豆性性烈烈最最为为上上,偏偏与与牵牵牛牛不不顺顺情情丁香香莫莫与与郁郁金金见见,牙牙硝硝难难合合京京三三棱棱川乌乌草草乌乌不不顺顺犀犀,人人参参最最怕怕五