环氧化酶理论以及临

发现COX同功酶的过第一次提出同功酶存Flower,Vane,Nature证明有同功酶存Xieetal.,ProcNatlAcadSciKujubuetal.,JBiolChemOBanionetal.,JBiolChem COX理论假Xie,Robertson,Simmons,DrugDevResMeade,Smith,DeWitt,JBiolChem1993Vane,Nature1994COX-1和COX-2的分类依据活性位点不COXCOX概念--SirJohnCOX环氧化素非甾体抗炎镇痛2POX过氧化物TXA2血栓形血管收缩NSAID分NSAID分NSAID分NSAID分COXCOX1995内毒素,细胞因子原血栓素(血小板(胃肠粘膜素(肾炎 非甾体类药抗抗炎镇痛作NSAIDNSAIDCOX-1选择非选择COX-2选择(ASA类似物低剂量ASA,羧酸ind,flu,烯醇酸(昔康类炎痛喜美洛昔磺基苯胺尼美舒昔布SC-(塞来昔布的异构体COX-COX-从到临床Sir从到临床发现COX理NSAID的未来选择性COX-2抑制选择性COX2抑制剂在治疗中具有明显的优受性并且保持了原有NSAID的抗炎镇痛疗效。剂减毒性方面不容置其他的临床资料显示新的选剂减毒性方面不容置试管内药理试验结果试管内药理试验结果=临床结果临床治试管酶抑COX-1和COX-的抑制COX-1和COX-的抑制比

/体PG合成的抑组织水抑制比

疗和副作等效剂副作用的选择性COX-2抑制对应用最初的重组酶方法来测试药物COX2对然而应用人全血细胞然而应用人全血细胞分析法测试塞来昔布与美洛昔康相似COX2的抑制程度是对COX1的抑制程度的 ICIC50COX-2/IC50COX-1COX-浓COX-浓COX-COX浓抑制抑制COXCOX0-10-COXCOX0-10- 10-Log0-10- 10- Log%Hemmung%Hemmung各种0-10-410-310-210-0-10-410-310-210-100 102Log0%Hemmung%Hemmung-10-10--10-10-Log抑制80%的COX2时COX1的抑制40种抑制80%的COX2时COX1的抑制40种NSAIDs在人全血细胞分析法中，治疗（IC80）时，对COX-1抑制程度的研究提—治疗浓度时，莫比可®选择性抑制COX-0 L-745sulindacL-745sulindacniflumicacidsodium

COX-1wCOX-2ww

nnnn15mg,ss:Cmin- 1.10 - 选择性COX-2抑制选择性的COX2抑制剂给治疗带来新的希望。尽管们抗炎效果上传统的NSAID相似，但是，大量的临床资料清楚地显示美洛昔康提的临床资料清楚地显示美洛昔康提，虽然 过剂量下还是会抑制COX1。提示COX-2高高‘安全系 =胃肠道耐受COX-2COX-2抑制剂选择性COX-2抑制不抑制血小选择性COX-2抑制剂不影 时罗非昔 美洛昔 塞来昔美洛昔康的胃肠道安全性—OA患者的一项随机、双盲试*双氯芬酸100美洛昔康15选择性COX-2抑制剂GIPOB的性选择性COX-2抑制剂GIPOB的性严重胃肠道不良—美洛昔康的临床结胃肠道不良反应—美洛昔康的临床结严重胃肠道不良—塞来昔布的临床结6个月试12个月试CLASS试塞来昔布在KM曲线上的主Kaplan-MeierEstimatorforCSUGIE(POB)12个月Kaplan-MeierEstimatorforCSUGIE(POB)12个月(N=7968)试验中前6个月数据(n=4573,布洛双氯芬塞来昔天发

CLASS试塞来昔布6个月时POB发生率低于但12个月的数据未显示这样的优越Kaplan-MeierEstimatorforCSUGIE布洛塞来昔 双氯芬率（P值 天选择性COX-2抑制低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区选择性COX-2抑制低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区12选择性COX-2抑制—罗非昔布的严重胃肠道不良反低于萘普221537831510146MI204严重的4897163756121普通3201449来自于来自于VIGOR有关选择性NSAIDs在PUBs上的问有关选择性NSAIDs在PUBs上的问 选择性COX-2抑制剂的GI副作用总选择性选择性COX-2MassBalanceandDistributionofSelectiveCOX-% ofRofecoxib1 withoutpatlyeves -15 P450 429L(Vss FDA的论胃镜发现和GI副作不一 6有关选择性COX-2血栓副作用的荟 22mg 22mgg昔

心血管不良反应—美洛昔康的临床结高度选择性COX-2抑制剂心血管副作—塞来昔布的临床结MI

4 高度选择性COX-2抑制剂心血管副作24—罗非24高度选择性COX-2抑制剂心血管副作—罗非昔布的临床结高度选择性COX-2抑制剂心血管副作—罗非昔布的临床结28 6 高度选择性COX-2抑制剂心血管副作—罗非昔布的临床结IMPROVE试IMPROVE试MELISSA试莫比可国内临床IMPROVEIMPROVE目的：对美洛昔康(莫比可)治疗OA的评价方法：随机，开放，多中心，试验周期6个时间：1998年10-2000年5在进在进2001年2001年6月，EULAR会EULAR2001IMPROVEIMPROVEIMPROVE试验：罗非昔塞来昔萘普罗非昔塞来昔萘普双氯芬炎痛喜萘丁美依托度舒林恶丙布洛奥湿结结IMPROVEIMPROVE试验：美洛昔康(莫比可)完成率高于对照组ITTpatient=randomized+tookatleast1doseofmedication+atleastonepost-doseEULAR IMPROVEIMPROVE试美洛昔康(莫比可)组高于常规治疗

67%

美洛昔康(莫比可 常规治疗 EULAR IMPROVEIMPROVE美洛昔康(莫比可)N成成功成 成功 N成成功成 成功 罗非昔 塞来昔萘普总双氯芬与对照药比较，美洛昔康炎痛喜莫比可)的成功率最萘丁美依托度舒林8恶丙布洛7奥湿5EULAR

美洛昔康(莫比可IMPROVEIMPROVE美洛昔康(莫比可)EULAR IMPROVEIMPROVE美洛昔康(莫比可)失

天EULAR IMPROVEIMPROVEN%美洛昔康(莫比可N%美洛昔康(莫比可0罗非昔塞来昔IMPROVEIMPROVE试验因缺乏疗效引起的换药率

天 EULAR IMPROVEIMPROVE试验因副作用引起的换药率因 副作用起的累积换药率 天 EULAR IMPROVEIMPROVE试验WOMAC美洛昔康(莫比可)美洛昔康(莫 常规治疗基线WOMAC评分--(LSmean(LSmean+

-9.6

EULAR 对治疗的满IMPROVE对治疗的满美洛昔康(莫比可)组高于常规治疗VAS评

治疗后一个月

治疗后六个月(LSmean(LSmean+* 0

美洛昔 常规治 美洛昔 常规治疗低低数值代表满意度EULAR IMPROVE试作率

美洛昔康(莫比可)组少于常规治疗总副作用总副作用*常规治疗美洛昔康(莫比可 天率

IMPROVE试GI不良事件美洛昔康(莫比可)组少于常规治疗GI不良事件pp=常规治疗美洛昔康(莫比可 天胃肠道耐受IMPROVE胃肠道耐受美洛昔康(莫比可)优于常规治疗胃肠道不反良反应发率腹 消化不良 腹痛EULAR IMPROVE布罗非昔布再内的常规治疗美洛昔康(莫比可布罗非昔布再内的常规治疗引起的换药率低于常规治疗美洛昔康(莫比引起的换药率低于常规治疗常规治疗美洛昔康(莫比可)组的胃肠道耐受常规治疗COX-2抑制比率是否越高越好非昔布都有确切COX2选择性抑制剂非昔布都有确切COX2选择性抑制剂胃肠道安全性高严重心血管不良在临床试验中严重心血管不良以以上的现象值得我们对COX-1和COX-2有一个对COX-1和COX-2的再认尚未解决的问是否COX2在生理学中起作用如何完善靶组织测试系统（胃肠道，关节滑液COX1和COX 用其它识对COX-1和COX-2的再识新的认 既是要素酶也是诱导 既是诱导酶也是要素参与炎症，并有加重炎 在正常胃肠组织也有表达的作用 对维持黏膜完整性发挥作用对COX-1和COX-2的再认COX-1既是要素酶也是诱导识对COX-1和COX-2的再识COX-2既是诱导酶也是要素酶（COX和胃识对COX-1和COX-2的再识COX-2既是诱导酶也是要素

（COX和肾T细胞发骨小梁形胃粘T细胞发骨小梁形胃粘膜损伤愈肾功能的修素PGE2,PGI2,发炎胃粘膜保肾功血小板功调节血COX-素PGE2,PGI2,发疼发COX-临床是最重要临床是最重要由此引出的问题是传统的非选择性地