痴呆风险因子控制课件

认知功能损害

的危险因素上海仁济医院神经科李焰生上海仁济医院神经科认知功能损害

的危险因素上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科1上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科2我国人口的老化千人(WHO,1998)上海仁济医院神经科我国人口的老化千人(WHO,1998)上海仁济医院神经科3上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科42000年欧洲痴呆和卒中的患病

患病率 发病率

痴呆

3286000 824000卒中

2700000 536000

LaunerandHofman.Neurology2000;54:S1-S3.上海仁济医院神经科2000年欧洲痴呆和卒中的患病 上海仁济医院神经科5

Rocca,2000-EURODEM痴呆,卒中和PD的患病上海仁济医院神经科

痴呆,卒中和PD的患病上海仁济医院神经科6我国南北方痴呆患病与欧洲比较张振馨ArchNeurol2004上海仁济医院神经科我国南北方痴呆患病与欧洲比较张振馨ArchNeurol7我国香港地区老年

人群痴呆患病率%(ChiuHFKetal,Neurology1998;50:1002-1009)年龄上海仁济医院神经科我国香港地区老年

人群痴呆患病率%(ChiuHFKet8上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科9DistributionofDementiaTypesMildcognitiveimpairmentDementiawithLewybodiesVascularMixedOtherAlzheimer’s—mildAlzheimer’s—moderateAlzheimer’s—severeOverall,Alzheimer’sdiseaseaccountsforjustoverhalfofalldementia—significantlymorethananyotherform.Abouttwofifthsofallpatientsareineachofthemildandmoderatestages,andtheremainingfifthareintheseverestageSource:IconandLandis,Fall2000Alzheimer’sdisease15%2%14%13%1%22%55%11%22%上海仁济医院神经科DistributionofDementiaTypes10我国痴呆类型的患病率(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)上海仁济医院神经科我国痴呆类型的患病率(LiuL,etal,Demen11AD的疾病进展0123456789诊断后年数认知能力功能行为问题照料时间0%100%疾病进展的变化上海仁济医院神经科AD的疾病进展0123456789诊断后年数认知能力0%1012AD的病因假说家族性AD早老素-1 早老素-2 APP突变 apoE4 Down综合征APP生成增加APP异常剪切（外伤）（apoE4）（老化）（其它）散发ADAβ生成增加Aβ沉积β淀粉样形成炎性斑微管-tau蛋白tau蛋白异常磷酸化PHF形成NFT神经元死亡

痴呆上海仁济医院神经科AD的病因假说家族性AD早老素-1 早老素-2 APP突13上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科14AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG.JAMA2002;287:2335-2338)上海仁济医院神经科AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG15Canwemanagedementiaordementiaassociatedwithcerebrovasculardisease?YES预防给患者和家属以教育和支持对症治疗上海仁济医院神经科Canwemanagedementiaordeme16痴呆的危险因子不可控制的因素

年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头（脑容积和海马体积）、营养差、受教育程度低血管性危险因素

高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形其他因子

抑郁症状，MCI上海仁济医院神经科痴呆的危险因子不可控制的因素上海仁济医院神经科17危险因素影响AD病理变化的可能途径年龄、Down综合征、ApoE4、女性、头外伤、教育程度低胞外斑块、β淀粉样蛋白胞内NFT突触丧失神经元死亡神经递质缺陷雌激素缺乏自由基兴奋性毒性炎症MCI痴呆Clin.Geriatr.1999;7:44上海仁济医院神经科危险因素影响AD病理变化的可能途径年龄、Down综合征、Ap18认知功能损害的血管危险因素的证据病理研究CBF研究流行病学临床研究上海仁济医院神经科认知功能损害的血管危险因素的证据病理研究上海仁济医院神经科19病理学和CBF研究证据尸检AD脑发现有多种微血管改变(内皮,平滑肌和基膜);患者脑内微血管病变同AD的标志一样多患者脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致SP和NFT尚未形成的年轻Down综合征患者脑内已有类似AD的微血管病变AD有rCBF减少,且在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性;老年斑本身并不引起代谢下降上海仁济医院神经科病理学和CBF研究证据尸检AD脑发现有多种微血管改变(内皮,20SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退(MCI)者，有海马区CBF下降者2年后发生AD的危险明显高于无海马区CBF下降者ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆上海仁济医院神经科SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退(MCI)者，有海马21Snowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床表现上海仁济医院神经科Snowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床22流行病学研究Gorelick（1997）认为血管因素增加AD的发病Rotterdam研究对7000余例痴呆和非痴呆老年人群随访,发现血管性危险因素与AD相关FINMONICA研究随访1449例人群21年,发现高血压和高胆固醇增加AD和MCI发病,两者并存则危险更高苏格兰的Leiden85-plus研究随访599例85岁以上人群,没有血管危险因素者的平均MMSE为26,有危险因素者为24(p=0.003)上海仁济医院神经科流行病学研究Gorelick（1997）认为血管因素增加AD23几乎各种血管性危险因素不仅在AD的起病时存在,而且在痴呆起病前数十年即存在随访1270例老年人6年,发现有大动脉硬化(脉压增高)者发生AD的危险显著增加(AnnNYAcadSci1997;826:128-46

)卒中,心脏病和动脉粥样硬化是最重要的危险因素流行病学研究上海仁济医院神经科几乎各种血管性危险因素不仅在AD的起病时存在,而且在痴呆起病24血压与认知功能障碍StaessenandBirkenhager.Hypertension.2004;44:612-613.EliasPK,etal.Hypertension.2004;44:631-636.上海仁济医院神经科血压与认知功能障碍StaessenandBirkenha25高血压对注意功能的影响-6-5-4-3-2-10LowSBP(n=95)NormalSBP(n=170)HighSBP(n=59)10-年中数字符号试验评分变化Swan.Neurology1998;51:986–93衰退上海仁济医院神经科高血压对注意功能的影响-6-5-4-3-2-10LowSB26Framingham研究中2032例55-89岁人群中,舒张压每增高10mmHg,则认知评分下降0.13-0.07舒张压水平与逻辑记忆、视觉再认、倒背数字和延迟逻辑记忆4个分测验的成绩呈独立负相关观察人群在AD起病前3,6,9,12,15年和起病后3年的体重与血压,发现平均体重在AD起病前下降,而血压在起病后不久亦下降.高血压与痴呆上海仁济医院神经科Framingham研究中高血压与痴呆上海仁济医院神经科27高血压与痴呆Honolulu-Asia老化研究发现:舒张压为90～94mmHg的人群20～26年后发生痴呆的OR为3.8(1.3～8.7)舒张压为≥95mmHg的人群发生痴呆的OR为4.3(1.7～10.8)中年高血压者36年后发生AD,其脑内NFT比没有高血压的同龄AD者多上海仁济医院神经科高血压与痴呆Honolulu-Asia老化研究发现:上海仁济28Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EURO-SYST研究和血管性老化流行病学研究（Neurol1999；53：1948）均表明高血压（包括单纯的高SP或高DP）与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。高血压与痴呆上海仁济医院神经科Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Upp29GuoZetal.Arch.Neurol.1999;56:991瑞典的Kungsholmen研究随访1526例75岁以上人群3年，其中225人有痴呆，1301无痴呆。服降压药者（n=651，84%服利尿剂）中，痴呆发生率低于未服者无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群痴呆者中，未服利尿剂者的的MMSE年下降速度比服用者快2倍高血压与痴呆上海仁济医院神经科GuoZetal.Arch.Neurol.19930法国Tzourio等观察1373例59-71岁居民2和4年的血压与认知功能的关系,并评价高血压治疗的影响血压水平与4年后的认知功能下降相关(OR,2.9;1.6～5.0)接受高血压治疗者的认知功能下降的相对危险性是1.9(0.3～4.9),而未接受治疗者则高达4.3(2.1～8.8)高血压与痴呆上海仁济医院神经科法国Tzourio等观察1373例59-71岁居民2和4年31Syst-Eur研究19个国家106中心3228例60岁人群坐位SBP160-219DBP<95mmHg治疗--10-40mg/d尼群地平和/或5-20mg/d依拉普利及利尿剂痴呆的发病率下降50%(7.7-3.8/%o-年)Syst-Eur2⇓55%NNT:1000患者/5年=20例F.Foretteetal:Lancet1998;352:1347-1351ArchInternMed2002上海仁济医院神经科Syst-Eur研究19个国家106中心3228例6032近来的几项大样本前瞻研究发现Ⅱ型DM与痴呆的发生有关随访4.8年,DM者认知评分达到损害范围的危险增加随访3和4年,DM者认知功能衰退的速度增加FlickerL,AlmeidaO,AcresJ,etal.NeurobiolAging.2004;25:394.CharoonrukG,MungerR,WengreenH,etal.NeurobiolAging.2004;25:475.MintzerJ.EffectsofdiabetesmellitusandotherearlyCVDriskfactorsonchangeincognitivefunctionlaterinlife.NeurobiolAging.2004;25:477

糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科近来的几项大样本前瞻研究发现Ⅱ型DM与痴呆的发生有关Flic33Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危险高2倍Arvantitakis(2004)的研究则提示DM者AD危险是非DM者的1.6-2倍Rita(2002)的研究对2574例人群观察,发现:Ⅱ型DM者的AD发病危险增高为ApoE4基因型的Ⅱ型DM者脑中NFT和SP明显增加糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危险高2倍34糖尿病与痴呆ChicagoRush大学研究869例神职人员8年,发现在控制了年龄,性别和受教育程度后,有DM者发生AD的危险仍比无DM者增加73%,且不受APOE基因型的影响.以色列进行的35年随访发现DM可以明显地增加痴呆的发生（Neurobiolaging2002）上海仁济医院神经科糖尿病与痴呆ChicagoRush大学研究869例神职人员35糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,SwanGE,etal..ArchNeurol,2001,58(4):643-647

糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,Swa36在人体的研究表明:

糖尿病患者csf中炎症标志和Aβ-42水平高转基因鼠中:

胰岛素抵抗容易增加分泌酶活性而导致Aβ形成FishelM,MontineT,WangQ,etal.NeurobiolAging.2004;25:362.WangJ,PasinettiGM.InsulinresistancepromotesbetaamyloidpeptidegenerationinthebrainofamousemodelofAlzheimer'sdisease.NeurobiolAging.2004;25:39.

糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科在人体的研究表明:FishelM,MontineT,37血脂与AD芬兰的研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia老化研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。痴呆的发病与饮食中饱和脂肪酸的摄取量有关:芬兰的21年的研究发现在APOE4基因携带者中,用多不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸饮食者的痴呆发病危险下降上海仁济医院神经科血脂与AD芬兰的研究、Uppsala研究和Honolulu-38血脂与ADVLDL-R基因5’不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关（Neurol2001；56：1183）比较1800例尸检AD病人脑中amyloid水平与生前血胆固醇水平的关系，发现胆固醇水平提高10%，则AD的风险增加2倍，且与APOE4型有关（Refolo2002）。Women‘sHealthStudy中,对4081例65岁以上女性的认知随访,发现HDL水平在60-75mg/dl者的AD危险下降50%上海仁济医院神经科血脂与ADVLDL-R基因5’不翻译端三核苷酸重复的多态性与39血脂与AD在CardiovascularHealthStudy中，服用药物者比未服用者的MMSE的年降低率下降46%。两项回顾性研究表明服用他汀类药物的患者比未服用药物或服用其他类型降脂药物患者的痴呆发生率下降60-70%（Lancet2000）。MIRAGE研究中，2378例患者服用他汀类药物后AD的发生下降39%（NeurobiolAging.2002）。上海仁济医院神经科血脂与AD在CardiovascularHealthSt40细胞内胆固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin则增加Amyloid的清除（Lancet2000；356：162）动物实验中,用高胆固醇饮食喂养的动物的记忆和学习能力下降,同时有增多的AD病理改变用高胆固醇饮食喂养转基因鼠或用药物降脂,发现高血浆胆固醇会增加AβapoE蛋白的表达及脑内淀粉样肽的聚集动物经他汀治疗后学习和记忆能力提高,信号分子表达增加,增强海马长程电位,可能还有其他作用血脂与AD上海仁济医院神经科细胞内胆固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin则增加Amyl41卒中与AD哥伦比亚大学随访1766例卒中患者7年,发现AD的年发病率为5.2%,对照人群为4%,HR为1.6;相对危险度随血管危险因素而增高(高血压2.28,糖尿病4.59,心脏病1.95)ArchNeurol2003;60:1707-1712

上海仁济医院神经科卒中与AD哥伦比亚大学随访1766例卒中患者7年,发现AD的42卒中促发AD的临床发病,一项研究发展AD患者的皮质微梗死达32.4%,而对照者仅为2.5%(Stroke2002;33:1986-92

)对1015例60-90岁无痴呆者研究示基线期有silent卒中者AD的危险增加2倍(NEnglJMed2003;348:1215-22)分析皮质下腔隙梗死者的MRI和PET,发现皮质葡萄糖代谢低下而非海马萎缩与认知损害更为相关(ArchNeurol1999;56:809-14)卒中与AD上海仁济医院神经科卒中促发AD的临床发病,一项研究发展AD患者的皮质微梗死达343心脏病与AD流行病学研究表明心肌梗死,房颤和充血性心衰是AD的危险因素约50%的CABG手术者术后有认知损害,多数持续达5年以上,提示之前已有持续的脑损害NEngJMed2001;344:395-402

Neurology1990;40:1102-06Stroke1997;28:316-21上海仁济医院神经科心脏病与AD流行病学研究表明心肌梗死,房颤和充血性心衰是AD44AD的脑缺血作用缺血事件低灌注（缺血、微梗死）皮质和白质病变细胞死亡APP/AβCAA/NFT/nbM消失VCIAD其他因素遗传环境进展上海仁济医院神经科AD的脑缺血作用缺血事件低灌注（缺血、微梗死）皮质和白质病变45加促脑变性性改变和认

知功能衰退的危险因素

（ResearchPractAlzDis2000;5:27）

流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和VAD的风险因素。它们在老化过程中，相互作用，增加痴呆的频度和严重度。 轻微认知功能损害（MCI）和伴随的抑郁症状也是重要的风险因素。上海仁济医院神经科加促脑变性性改变和认

知功能衰退的危险因素 （Resea46脑灌注不足、认知功能衰退和痴呆的危险因素（MeyerJS,LiY,NeurobiolAging2000；21：161）我们随访224例神经和认知功能正常的健康人群（平均年龄59.5岁）4.3年（1.2-17.3年）。随访后认知功能正常183例，认知功能衰退41例，包括MCI22例和痴呆19例。可能加促脑神经变性或萎缩性变化的危险因素：年龄、性别、受教育程度、TIA病史、高血压、心脏病、高脂血症、糖尿病、吸烟、酗酒、头外伤史、绝经期后无雌激素替代、脑血管病或神经变性性疾病家族史。

上海仁济医院神经科脑灌注不足、认知功能衰退和痴呆的危险因素上海仁济医院神经47结果：有认知功能损害者年龄大，TIA、高血压、糖尿病和心脏病病史显著高于认知正常组。两组在脑萎缩指数、脑室扩大、总白质体积、脑白质和灰质稀疏,总白质密度、总脑血流和额叶皮质血流方面相差显著。多变量相关分析表明：高血压与脑萎缩和皮质下低灌注相关；高脂血症与皮质稀疏相关；吸烟与皮质稀疏和CBF下降相关；TIA与深部白质低灌注相关。上海仁济医院神经科结果：上海仁济医院神经科48小结在脑老化过程中，加速的脑萎缩、脑白质萎缩、脑皮质和白质的密度降低伴随有认知功能的降低。

这种神经变性性改变可因TIA、高血压和高脂血症而加快。所有这些改变导致认知功能减退、血管性痴呆以及加重Alzheimer病的损害。

上海仁济医院神经科小结上海仁济医院神经科49脑血管病危险因素脑萎缩白质病变亚临床梗死卒中认知功能损害低灌注上海仁济医院神经科脑血管病脑萎缩白质病变亚临床梗死卒中认知功低灌注上海仁济医院50AD的Amyloid理论

支持点:NFT不足以导致Aβ形成过度表达突变APP或tau的转基因鼠的Aβ并不增多APOE基因型涉及Aβ代谢Aβ分解或清除异常是迟发AD的原因不支持点:Aβ在invivo实验中无神经毒性;Aβ是细胞损害的结果而非原因Aβ与痴呆临床无相关,无痴呆者可有相同于AD的Aβ沉积Aβ沉积不是AD的早期病理变化转基因鼠在Aβ沉积前已有神经元能量代谢异常和记忆损害上海仁济医院神经科AD的Amyloid理论支持点:不支持点:上海仁济医院神经51上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科52血管危险因素导致认知功能损害的机制

出现导致脑血流下降的情况后，CBF会达到CATCH水平，海马和内嗅皮质等缺血敏感区中的神经元将发生一系列由于氧和葡萄糖供给不足引起的亚细胞水平的链式反应及代谢异常。这个过程逐渐起始，然后不断加速，产生认知损害。在这个神经元-能量危机过程中，产生胶质激活和氧化应激，细胞的内质网和高尔基器因能量代谢异常而使得淀粉样肽的代谢异常，出现老年斑和神经原纤维缠结。达到CATCH血流水平需要不同的时间，受到年龄、健康状态、生活习惯、遗传、性别、饮食、环境和其他伴随疾病的影响。NO起着极为重要的作用。

delaTorre.LancetNeurol2004;3:185–91

上海仁济医院神经科血管危险因素导致认知功能损害的机制出现导致脑血流下降53小结

血管性危险因素不仅是血管性认知功能损害的危险因素,也是轻度认知功能损害和AD的危险因素.在缺乏有效治疗痴呆的情况下,提高对血管性危险因素的认识并给予有效地控制具有极其重要的社会和医学意义.上海仁济医院神经科小结血管性危险因素不仅是血管性认知功能损54上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科55认知功能损害

的危险因素上海仁济医院神经科李焰生上海仁济医院神经科认知功能损害

的危险因素上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科56上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科57我国人口的老化千人(WHO,1998)上海仁济医院神经科我国人口的老化千人(WHO,1998)上海仁济医院神经科58上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科592000年欧洲痴呆和卒中的患病

患病率 发病率

痴呆

3286000 824000卒中

2700000 536000

LaunerandHofman.Neurology2000;54:S1-S3.上海仁济医院神经科2000年欧洲痴呆和卒中的患病 上海仁济医院神经科60

Rocca,2000-EURODEM痴呆,卒中和PD的患病上海仁济医院神经科

痴呆,卒中和PD的患病上海仁济医院神经科61我国南北方痴呆患病与欧洲比较张振馨ArchNeurol2004上海仁济医院神经科我国南北方痴呆患病与欧洲比较张振馨ArchNeurol62我国香港地区老年

人群痴呆患病率%(ChiuHFKetal,Neurology1998;50:1002-1009)年龄上海仁济医院神经科我国香港地区老年

人群痴呆患病率%(ChiuHFKet63上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科64DistributionofDementiaTypesMildcognitiveimpairmentDementiawithLewybodiesVascularMixedOtherAlzheimer’s—mildAlzheimer’s—moderateAlzheimer’s—severeOverall,Alzheimer’sdiseaseaccountsforjustoverhalfofalldementia—significantlymorethananyotherform.Abouttwofifthsofallpatientsareineachofthemildandmoderatestages,andtheremainingfifthareintheseverestageSource:IconandLandis,Fall2000Alzheimer’sdisease15%2%14%13%1%22%55%11%22%上海仁济医院神经科DistributionofDementiaTypes65我国痴呆类型的患病率(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)上海仁济医院神经科我国痴呆类型的患病率(LiuL,etal,Demen66AD的疾病进展0123456789诊断后年数认知能力功能行为问题照料时间0%100%疾病进展的变化上海仁济医院神经科AD的疾病进展0123456789诊断后年数认知能力0%1067AD的病因假说家族性AD早老素-1 早老素-2 APP突变 apoE4 Down综合征APP生成增加APP异常剪切（外伤）（apoE4）（老化）（其它）散发ADAβ生成增加Aβ沉积β淀粉样形成炎性斑微管-tau蛋白tau蛋白异常磷酸化PHF形成NFT神经元死亡

痴呆上海仁济医院神经科AD的病因假说家族性AD早老素-1 早老素-2 APP突68上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科69AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG.JAMA2002;287:2335-2338)上海仁济医院神经科AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG70Canwemanagedementiaordementiaassociatedwithcerebrovasculardisease?YES预防给患者和家属以教育和支持对症治疗上海仁济医院神经科Canwemanagedementiaordeme71痴呆的危险因子不可控制的因素

年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头（脑容积和海马体积）、营养差、受教育程度低血管性危险因素

高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形其他因子

抑郁症状，MCI上海仁济医院神经科痴呆的危险因子不可控制的因素上海仁济医院神经科72危险因素影响AD病理变化的可能途径年龄、Down综合征、ApoE4、女性、头外伤、教育程度低胞外斑块、β淀粉样蛋白胞内NFT突触丧失神经元死亡神经递质缺陷雌激素缺乏自由基兴奋性毒性炎症MCI痴呆Clin.Geriatr.1999;7:44上海仁济医院神经科危险因素影响AD病理变化的可能途径年龄、Down综合征、Ap73认知功能损害的血管危险因素的证据病理研究CBF研究流行病学临床研究上海仁济医院神经科认知功能损害的血管危险因素的证据病理研究上海仁济医院神经科74病理学和CBF研究证据尸检AD脑发现有多种微血管改变(内皮,平滑肌和基膜);患者脑内微血管病变同AD的标志一样多患者脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致SP和NFT尚未形成的年轻Down综合征患者脑内已有类似AD的微血管病变AD有rCBF减少,且在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性;老年斑本身并不引起代谢下降上海仁济医院神经科病理学和CBF研究证据尸检AD脑发现有多种微血管改变(内皮,75SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退(MCI)者，有海马区CBF下降者2年后发生AD的危险明显高于无海马区CBF下降者ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆上海仁济医院神经科SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退(MCI)者，有海马76Snowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床表现上海仁济医院神经科Snowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床77流行病学研究Gorelick（1997）认为血管因素增加AD的发病Rotterdam研究对7000余例痴呆和非痴呆老年人群随访,发现血管性危险因素与AD相关FINMONICA研究随访1449例人群21年,发现高血压和高胆固醇增加AD和MCI发病,两者并存则危险更高苏格兰的Leiden85-plus研究随访599例85岁以上人群,没有血管危险因素者的平均MMSE为26,有危险因素者为24(p=0.003)上海仁济医院神经科流行病学研究Gorelick（1997）认为血管因素增加AD78几乎各种血管性危险因素不仅在AD的起病时存在,而且在痴呆起病前数十年即存在随访1270例老年人6年,发现有大动脉硬化(脉压增高)者发生AD的危险显著增加(AnnNYAcadSci1997;826:128-46

)卒中,心脏病和动脉粥样硬化是最重要的危险因素流行病学研究上海仁济医院神经科几乎各种血管性危险因素不仅在AD的起病时存在,而且在痴呆起病79血压与认知功能障碍StaessenandBirkenhager.Hypertension.2004;44:612-613.EliasPK,etal.Hypertension.2004;44:631-636.上海仁济医院神经科血压与认知功能障碍StaessenandBirkenha80高血压对注意功能的影响-6-5-4-3-2-10LowSBP(n=95)NormalSBP(n=170)HighSBP(n=59)10-年中数字符号试验评分变化Swan.Neurology1998;51:986–93衰退上海仁济医院神经科高血压对注意功能的影响-6-5-4-3-2-10LowSB81Framingham研究中2032例55-89岁人群中,舒张压每增高10mmHg,则认知评分下降0.13-0.07舒张压水平与逻辑记忆、视觉再认、倒背数字和延迟逻辑记忆4个分测验的成绩呈独立负相关观察人群在AD起病前3,6,9,12,15年和起病后3年的体重与血压,发现平均体重在AD起病前下降,而血压在起病后不久亦下降.高血压与痴呆上海仁济医院神经科Framingham研究中高血压与痴呆上海仁济医院神经科82高血压与痴呆Honolulu-Asia老化研究发现:舒张压为90～94mmHg的人群20～26年后发生痴呆的OR为3.8(1.3～8.7)舒张压为≥95mmHg的人群发生痴呆的OR为4.3(1.7～10.8)中年高血压者36年后发生AD,其脑内NFT比没有高血压的同龄AD者多上海仁济医院神经科高血压与痴呆Honolulu-Asia老化研究发现:上海仁济83Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EURO-SYST研究和血管性老化流行病学研究（Neurol1999；53：1948）均表明高血压（包括单纯的高SP或高DP）与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。高血压与痴呆上海仁济医院神经科Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Upp84GuoZetal.Arch.Neurol.1999;56:991瑞典的Kungsholmen研究随访1526例75岁以上人群3年，其中225人有痴呆，1301无痴呆。服降压药者（n=651，84%服利尿剂）中，痴呆发生率低于未服者无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群痴呆者中，未服利尿剂者的的MMSE年下降速度比服用者快2倍高血压与痴呆上海仁济医院神经科GuoZetal.Arch.Neurol.19985法国Tzourio等观察1373例59-71岁居民2和4年的血压与认知功能的关系,并评价高血压治疗的影响血压水平与4年后的认知功能下降相关(OR,2.9;1.6～5.0)接受高血压治疗者的认知功能下降的相对危险性是1.9(0.3～4.9),而未接受治疗者则高达4.3(2.1～8.8)高血压与痴呆上海仁济医院神经科法国Tzourio等观察1373例59-71岁居民2和4年86Syst-Eur研究19个国家106中心3228例60岁人群坐位SBP160-219DBP<95mmHg治疗--10-40mg/d尼群地平和/或5-20mg/d依拉普利及利尿剂痴呆的发病率下降50%(7.7-3.8/%o-年)Syst-Eur2⇓55%NNT:1000患者/5年=20例F.Foretteetal:Lancet1998;352:1347-1351ArchInternMed2002上海仁济医院神经科Syst-Eur研究19个国家106中心3228例6087近来的几项大样本前瞻研究发现Ⅱ型DM与痴呆的发生有关随访4.8年,DM者认知评分达到损害范围的危险增加随访3和4年,DM者认知功能衰退的速度增加FlickerL,AlmeidaO,AcresJ,etal.NeurobiolAging.2004;25:394.CharoonrukG,MungerR,WengreenH,etal.NeurobiolAging.2004;25:475.MintzerJ.EffectsofdiabetesmellitusandotherearlyCVDriskfactorsonchangeincognitivefunctionlaterinlife.NeurobiolAging.2004;25:477

糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科近来的几项大样本前瞻研究发现Ⅱ型DM与痴呆的发生有关Flic88Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危险高2倍Arvantitakis(2004)的研究则提示DM者AD危险是非DM者的1.6-2倍Rita(2002)的研究对2574例人群观察,发现:Ⅱ型DM者的AD发病危险增高为ApoE4基因型的Ⅱ型DM者脑中NFT和SP明显增加糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危险高2倍89糖尿病与痴呆ChicagoRush大学研究869例神职人员8年,发现在控制了年龄,性别和受教育程度后,有DM者发生AD的危险仍比无DM者增加73%,且不受APOE基因型的影响.以色列进行的35年随访发现DM可以明显地增加痴呆的发生（Neurobiolaging2002）上海仁济医院神经科糖尿病与痴呆ChicagoRush大学研究869例神职人员90糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,SwanGE,etal..ArchNeurol,2001,58(4):643-647

糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,Swa91在人体的研究表明:

糖尿病患者csf中炎症标志和Aβ-42水平高转基因鼠中:

胰岛素抵抗容易增加分泌酶活性而导致Aβ形成FishelM,MontineT,WangQ,etal.NeurobiolAging.2004;25:362.WangJ,PasinettiGM.InsulinresistancepromotesbetaamyloidpeptidegenerationinthebrainofamousemodelofAlzheimer'sdisease.NeurobiolAging.2004;25:39.

糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科在人体的研究表明:FishelM,MontineT,92血脂与AD芬兰的研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia老化研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。痴呆的发病与饮食中饱和脂肪酸的摄取量有关:芬兰的21年的研究发现在APOE4基因携带者中,用多不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸饮食者的痴呆发病危险下降上海仁济医院神经科血脂与AD芬兰的研究、Uppsala研究和Honolulu-93血脂与ADVLDL-R基因5’不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关（Neurol2001；56：1183）比较1800例尸检AD病人脑中amyloid水平与生前血胆固醇水平的关系，发现胆固醇水平提高10%，则AD的风险增加2倍，且与APOE4型有关（Refolo2002）。Women‘sHealthStudy中,对4081例65岁以上女性的认知随访,发现HDL水平在60-75mg/dl者的AD危险下降50%上海仁济医院神经科血脂与ADVLDL-R基因5’不翻译端三核苷酸重复的多态性与94血脂与AD在CardiovascularHealthStudy中，服用药物者比未服用者的MMSE的年降低率下降46%。两项回顾性研究表明服用他汀类药物的患者比未服用药物或服用其他类型降脂药物患者的痴呆发生率下降60-70%（Lancet2000）。MIRAGE研究中，2378例患者服用他汀类药物后AD的发生下降39%（NeurobiolAging.2002）。上海仁济医院神经科血脂与AD在CardiovascularHealthSt95细胞内胆固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin则增加Amyloid的清除（Lancet2000；356：162）动物实验中,用高胆固醇饮食喂养的动物的记忆和学习能力下降,同时有增多的AD病理改变用高胆固醇饮食喂养转基因鼠或用药物降脂,发现高血浆胆固醇会增加AβapoE蛋白的表达及脑内淀粉样肽的聚集动物经他汀治疗后学习和记忆能力提高,信号分子表达增加,增强海马长程电位,可能还有其他作用血脂与AD上海仁济医院神经科细胞内胆固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin则增加Amyl96卒中与AD哥伦比亚大学随访1766例卒中患者7年,发现AD的年发病率为5.2%,对照人群为4%,HR为1.6;相对危险度随血管危险因素而增高(高血压2.28,糖尿病4.59,心脏病1.95)ArchNeurol2003;60:1707-1712

上海仁济医院神经科卒中与AD哥伦比亚大学随访1766例卒中患者7年,发现AD的97卒中促发AD的临床发病,一项研究发展AD患者的皮质微梗死达32.4%,而对照者仅为2.5%(Stroke2002;33:1986-92

)对1015例60-90岁无痴呆者研究示基线期有silent卒中者AD的危险增加2倍(NEnglJMed2003;348:1215-22)分析皮质下腔隙梗死者的MRI和PET,发现皮质葡萄糖代谢低下而非海马萎缩与认知损害更为相关(ArchNeurol1999;56:809-14)卒中与AD上海仁济医院神经科卒中促发AD的临床发病,一项研究发展AD患者的皮质微梗死达398心脏病与AD流行病学研究表明心肌梗死,房颤和充血性心衰是AD的危险因素约50%的CABG手术者术后有认知损害,多数持续达5年以上,提示之前已有持续的脑损害NEngJMed2001;344:395-402

Neurology1990;40:1102-