张川 新药药学部分的要求

新药药学部分研究的要求

第二军医大学药学院

新药研究中心

张川制备工艺（合成、提取）的研究制剂学研究质量标准的制定稳定性研究一、制备工艺（合成、提取）的研究西药原料---------------合成中药提取物-------------提取（一）基本要求科学性合理性可行性（二）需要考虑的主要因素大生产的可行性生产成本生产人员的劳动保护环境保护二、制剂学研究（一）剂型的选择1、临床需要疾病的特点疾病的部位用药对象2、药物性质化学性质物理性质生物学性质剂量3、药物的安全性质中药注射剂毒性成分的缓释

4、其他因素医药工业发展水平市场需求经济因素（成本）传统用药习惯新药研发过程中的剂型选择研究策略内容提纲简介临床研究剂型►口服剂型选择标准►生物等效►非胃肠道给药剂型选择标准上市剂型►选择标准►上市剂型研发过程总结新药研发过过程中的剂型选择研究策策略简介：新药药研发过程程发现临床前研究究一期临床二期临床三期临床批准&上市新化合物动物试验安全性生物利用度度人体试验(健康受试试者)安全性药代动力学学人体试验(患者)有效性有效剂量剂量范围人体试验(患者)安全性(长长期)有效性-----------------------------------------------------临床研究剂剂型上市制剂剂剂型设计工艺流程设设计常规批次正式过程验验证上市剂型非制剂研究究一期临床二期临床三期临床新药研发过过程中的剂剂型选择研研究策略简简介：临临床研究剂剂型-上市市剂型临床前剂型型上上市市剂型▪主要目的的获取一个新新药的临床床使用信息息确确保体体内使用药药性能和可可靠的市场场供应▪关键点临床试验的的快速开始始确确保保稳定的药药品质量的的生产过程程简单的生产产过程合合理的支出出成本剂量的可调调节性简简单的供应应链▪质量质量标准未未完全确定定质质量标标准已确定定▪稳定性充分短期稳稳定性(1~2年)预预期有有效期的的长期稳定定性(2~5年)▪生产过程未经验验证过过程经过正正式验证三期临床应应使用接近近上市剂型型的剂型（该剂型的的生产过程程应能体现现上市剂型型的生产过过程）新药研发过过程中的剂剂型选择研研究策略临床研究剂剂型(口服服剂型)-主要选择择标准产品起始目目标特征(TPP)►给药途径径►给药剂量量►给药频率率►立即/维维持释放►目标分布布新药研发过过程中的剂剂型选择研研究策略临床研究剂剂型(口服服剂型)-主要选择择标准物理化学特特征►化学稳定定性(固态态和溶液中中)►物理稳定定性(吸水水性、结晶晶修饰、熔熔点等)►溶解性►分离系数数►渗透性►与其他成成分的兼容容性新药研发过过程中的剂剂型选择研研究策略临床研究剂剂型(口服服剂型)-主要选择择标准生物利用度度应在临床前前研究中评评估其在人人体内的特特性：►在人体模模型中使用用体内药物物吸收模型型(如:CACO双细胞)►设计一个个能够预测测人体内特特征的动物物模型(狗狗、猴子)●生物利用用度●药药代代动动力力学学(药药时时曲曲线线下下面面积积，，半半衰衰期期，，最最高高血血药药浓浓度度)●新新陈陈代代谢谢新药药研研发发过过程程中中的的剂剂型型选选择择研研究究策策略略临床床研研究究剂剂型型(口口服服剂剂型型)-生生物物利利用用度度约约束束新药药的的生生物物利利用用度度受受到到下下列列因因素素的的约约束束►溶溶解解/吸吸收收行行为为FDA生生物物制制品品分分类类系系统统(SUPAC指指导导原原则则)BCS1:易易溶溶于于水水，，高高吸吸收收率率BCS2:难难溶溶于于水水，，高高吸吸收收率率有有限限的的生生物物利利用用度度BCS3:易易溶溶于于水水，，低低吸吸收收率率需需要要使使用用特特殊殊剂剂型型BCS4:难难溶溶于于水水，，低低吸吸收收率率►其其他他影影响响因因素素，，如如：：食食物物、、消消化化道道分分解解、、快快速速消消除除等等新药药研研发发过过程程中中的的剂剂型型选选择择研研究究策策略略临床床研研究究剂剂型型(口口服服剂剂型型)-主主要要选选择择标标准准时间间临床床研研究究最最好好能能尽尽早早开开始始，，为为了了：：►获获得得人人类类在在安安全全性性和和药药代代动动力力学学方方面面的的关关键键信信息息►能能够够确确定定下下一一步步研研发发计计划划►能能够够调调整整下下一一个个阶阶段段临临床床研研究究的的剂剂型型新药药研研发发过过程程中中的的剂剂型型选选择择研研究究策策略略临床床研研究究剂剂型型的的选选择择－－口口服服剂剂型型情况况A：：无无限限的的口口服服生生物物利利用用度度(易易溶溶，，易易吸吸收收)简单单的的剂剂型型：：如如►溶液►将原料装入入胶囊►将制剂装入入胶囊情况B：有限限的口服生物物利用度(难难溶/难吸收收)需要特别方法法/剂型，如如►减小原料颗颗粒大小，采采用无定型颗颗粒►脂质载体（（SEDDS，微乳剂等等）►固体分散剂剂/溶液（加加入增溶剂））情况C：有限限的口服生物物利用度(通通过消化道分分解、快速消消除等)需要采用特殊殊方法：如前前体药物，改改进释放速率率的剂型等新药研发过程程中的剂型选选择研究策略略生物等效性－－剂型选择的的考虑点临床研究过程程中的剂型改改变需要考虑虑如下几点：：►一期和二二期临床间的的剂型改变不不是关键的，，生物等效性性通常能由体外数据推断断(评估体外外溶出特性)►为证明临床床研究剂型与与上市剂型的的疗效的等效效性，可能需需要进行药代动力学试试验，尤其是是对于生物利利用度低或应应变的化合物物(“桥接””)►关键的三期期临床试验宜宜采用最终上上市的剂型，，以避免在研研究结束时还要进行生物物等效性试验验。►通常需要对对二期临床和和上市剂型间间进行适当的的药代动力学学研究（通常称为“相关关生物利用度度研究”）新药研发过程程中的剂型选选择研究策略略临床研究剂型型－口服剂型型一般策略“桥接”－体外数据－动物模型►起始目标产产品特征(TPP)►新化合物特特征►临床前数据据►时间选择原因一期临床剂型型●提高生物利利用度●优化稳定性性●适宜的生物物利用度●确证稳定性性采用新的二期期临床剂型不改变二期临临床剂型最终剂量TPP三期临床剂剂型接近于上市剂剂型“桥接”－体外数据－人体药代动动力学研究新药研发过程程中的剂型选选择研究策略略临床研究剂型型的选择－非非胃肠道给药药剂型新分子的稳定定性是决定剂剂型选择策略略的关键：►化学稳定性性(水解，氧氧化等)►物理稳定性性(单个粒子子大小，聚合合度等)►其他稳定性性因素(浸润润，吸收，容容器完整性等等)。平衡开始临床床研究的时间间压力和潜潜在的稳定性性问题的策略略►使用冻干剂剂型►使用标准包包装(通常使使用玻璃窗)新药研发过程程中的剂型选择研究策略略上市剂型－主主要选择标准准上市剂型工艺选择原则商业因素▪目标产品特征征▪成本，投投资，供应链链▪时限（竞竞争情况下））活性成分特性性▪溶解性▪吸收速率率▪稳定性▪固态特性性▪与其它成成分的兼容性性临床数据▪安全、有效的的剂量▪剂量范围围▪生物利用用度▪药代动力力学特征质量▪质量标准▪法规要求求▪稳定性▪工艺稳定定所有影响因素素都必须加以以谨慎考虑和和平衡新药研发过程程中的剂型选择研究策略略上市剂型的选选择－常规流流程“最终目标产产品特征”0期1期2期3期上上市MarketFormulationDevelopment分子特征药代动力学数数据风险评估药品设计工艺设计过程控制策略略新药研发过程程中的剂型选择研究策略略上市剂型的选选择－风险评评估活性成分特性性风险评估药品设计工艺设计过程控制策略略风险来源风风险确确认风风险控制►目标产品品特征►物理-化化学特征►生化特征征►质量►体内性能能►处方►工艺选择择►工艺稳定定►设备/厂厂房选择新药研发过程程中的剂型选择研究策略略上市剂型的选选择－药品设设计活性成分特性性风险评估药品设计工艺设计过程控制策略略▪定义成品品处方▪根据科学学原理确定定定性和定量组组成（质量，，稳定性，药药效）▪选择生产产过程工艺并并确定关键步步骤▪确定决定定成品生产过过程的原料特特性▪验证预期期生化特性总体目标：了了解药品新药研发过程程中的剂型选择研究策略略上市剂型的选选择－工艺设设计活性成分特性性风险评估药品设计工艺设计过程控制策略略▪确定关键键步骤参数▪阐明关键键步骤参数间间的相互作用用▪确证关键键步骤参数的的可接受范围围▪定义主要要成分的固态态特征总体目标：了了解工艺新药研发过程程中的剂型选选择研究策略略

总结结临床研究剂型型的选择策略略：►目标产品特特征，物理特特征和生物利利用度是选择择一个新化合物的临床床研究剂型的的主导因素►临床研究剂剂型应确保足足够的暴露并并稳定存在适适当长的时间间►在早期临床床研究中，为为使临床研究究尽早开始，，应同时考虑虑采用较生产方方法简单并保保证快速供应应的剂型)。。►在晚期临床床研究中，临临床研究剂型型应与上市剂剂型接近新药研发过程程中的剂型选选择研究策略略

总结结上市剂型的选选择策略：►临床数据，，质量和目标标产品特性对对上市剂型的的选择起主要作用►确保上市剂剂型与临床研研究剂型具有有同等疗效►处方和工艺艺的选择应保保证生产工艺艺的稳定并保保证药品质量的稳定定（二）制剂制制备工艺的优优化适应和满足生生产工艺的需需要（三）样品放放大生产现场检查查抽样三、质量标准准的研究西药：原料、、制剂中药：药材、、中间体、制制剂（一一））名名称称汉语语名名汉语语拼拼音音名称称药材材拉拉丁丁学学名名--------按按制制剂剂命命名名原原则则制制定定药品品名名称称：：注射射用用长长春春西西汀汀通用用名名：：化学学名名：：乙基基（（13as，，13bs））-13a-乙乙基基-2，，3，，5，，6-13a，，13b六六氢氢-1H-吲吲哚哚[3，，2，，1-de]吡吡啶啶[3，，2，，1-ij][1，，5]-二二氮氮杂杂萘萘-12-羧羧酸酸乙乙酯酯英文文名名：：VinpocetineForInjection汉语语拼拼音音：：ZhusheyongChangchunxiting（二二））处处方方/来来源源名称称书书写写规规范范药味味、、辅辅料料排排列列有有序序处方方量量以以出出成成品品1000单单位位计计制剂剂处处方方长春春西西汀汀10g甘露露醇醇20g冻干干制制成成1000支支（三三））制制法法写出出全全过过程程列出出关关键键技技术术条条件件控制制半半成成品品质质量量1、、原原辅辅料料质质量量应应符符合合注注射射用用质质量量要要求求。。2、、胶胶塞塞用用常常水水洗洗刷刷后后，，用用2%氢氢氧氧化化钠钠液液煮煮30分分钟钟，，用用常常水水冲冲洗洗，，再再用用0.5%盐盐酸酸液液煮煮沸沸30分分钟钟，，常常水水冲冲净净后后用用注注射射用用水水煮煮沸沸30分分钟钟，，备备用用。。3、、取取处处方方量量的的注注射射用用长长春春西西汀汀，，用用100ml注注射射用用水水溶溶解解，，加加入入稀稀盐盐酸酸，，边边加加边边搅搅，，直直至至长长春春西西汀汀完完全全溶溶解解，，调调节节pH至至4.5(4.0~6.0)，，备备用用；；取取处处方方量量的的注注射射用用甘甘露露醇醇，，用用600ml的的注注射射用用水水溶溶解解，，缓缓慢慢加加入入上上述述长长春春西西汀汀溶溶液液，，边边加加边边搅搅，，然然后后加加注注射射用用水水至至1000ml，，加加0.02%活活性性碳碳搅搅拌拌吸吸附附5分分钟钟，，过过滤滤，，测测定定长长春春西西汀汀的的含含量量，，合合格格后后，，药药液液用用0.22μμm的的微微孔孔滤滤膜膜滤滤过过，，滤滤液液在在100级级洁洁净净室室分分装装到到2ml西西林林瓶瓶中中，，加加盖盖胶胶塞塞（（留留有有缝缝隙隙））。。4、、-40℃℃预预冻冻4小小时时，，升升温温至至-10℃℃，，减减压压干干燥燥8小小时时，，继继续续升升温温至至0℃℃，，减减压压干干燥燥8小小时时。。再再次次升升温温至至室室温温，，减减压压干干燥燥4小小时时，，封封口口，，轧轧盖盖。。5、、质质检检、、包包装装即即得得。。（四四））性性状状剂型型形态态、、大大小小、、色色泽泽、、表表面面、、质质地地、、断断面面、、气气味味等等特特征征【性性状状】】本品品为为白白色色疏疏松松块块状状物物。。（五五））鉴鉴别别1、、药品品注注册册的的鉴鉴别别要要求求原则则上上处处方方中中各各药药味味均均应应进进行行鉴鉴别别研研究究根据据试试验验情情况况，，选选择择可可行行的的鉴鉴别别方方法法列列入入质质量量标标准准君药药、、贵贵重重药药、、毒毒性性药药应应特特别别注注意意注意意环环保保2、、常用用鉴鉴别别方方法法方法法要要求求专专属属、、灵灵敏敏、、快快捷捷、、简简便便理化化鉴鉴别别显微微鉴鉴别别经验验鉴鉴别别薄层层色色谱谱鉴鉴别别其他他方方法法鉴鉴别别显微微鉴鉴别别是利利用用显显微微镜镜对对生生药药及及处处方方制制剂剂中中药药味味的的组组织织、、细细胞胞或或内内含含物物等等特特征征进进行行鉴鉴别别例：：六六味味地地黄黄丸丸熟地地黄黄山山茱茱萸萸(制制)牡牡丹丹皮皮山药药茯茯苓苓泽泽泻泻其他他鉴鉴别别方方法法气相相色色谱谱鉴鉴别别适适于于挥挥发发性性成成分分的的鉴鉴别别高效效液液相相色色谱谱鉴鉴别别电泳泳鉴鉴别别紫外外分分光光光光度度法法鉴鉴别别近红红外外光光谱谱鉴鉴别别分子子生生物物学学鉴鉴别别【鉴鉴别别】】在含含量量测测定定项项下下记记录录的的色色谱谱图图中中，，供供试试品品溶溶液液中中主主峰峰的的保保留留时时间间应应与与对对照照品品溶溶液液中中主主峰峰的的保保留留时时间间一一致致。。取本品适适量，加加入0.01mol/L盐酸酸乙醇溶溶液制成成每1ml中含含20μμg的溶溶液，照照分光光光度法（（中国药药典2000年年版二部部附录IVA）测定定，在269nm与314nm的波波长处的的吸收最最大。（六）检检查1、制剂剂通则规规定的项项目杂质水份灰分酸不溶性性灰分重金属砷盐农药残留留量有关的毒毒性成分分浸出物测测定2、安全全性大孔吸附附树脂残残留物(苯、甲甲苯、二二甲苯、、苯乙烯烯、二乙乙烯基苯苯、烷烃烃类)有机溶剂剂残留物物毒性成分分重金属和和砷盐其他制剂中含含有马兜兜铃酸的的技术要要求建议固定定本品所所用药材材的品种种，并对对所用药药材及制制剂进行行研究，，查明所所用药材材及制剂剂是否含含有马兜兜铃酸，，提供检检查方法法的方法法学研究究资料(包括最最低检出出限等)。若不不含有马马兜铃酸酸，请将将该检查查列入质质量标准准，并规规定“不不得检出出马兜铃铃酸”；；若含有有马兜铃铃酸，如如为仿制制药，建建议放弃弃仿制。。3、有效效性溶出度释放度分散均匀匀性含量均匀匀度相关物质质4、新剂剂型湿敷剂口腔崩解解片【检查】】pH值取本品，，加蒸馏馏水制成成每1ml含长长春西汀汀2mg的溶液液，pH应为为4.0～6.0。（（《中国国药典》》2000年版版二部附附录VIH））。溶液的澄澄明度与与颜色取本品，，加蒸馏馏水5ml，制制成每1ml含含长春西西汀2mg的溶溶液，依依法检查查溶液的的澄明度度和颜色色。溶液液为澄明明无色。。水分取本品，，照水分分测定法法（《中中国药典典》2000年年版二部部附录ⅧⅧM第第一法A），，含水分分不得超超过3.0％。。************************（七）含含量测测定测定对象象测定方法法方法学考考察含量限(幅)度度的制定定【含量测测定】照高效液液相色谱谱法（《《中国药药典》2000年版二二部附录录VD）测定定。色谱条件件与系统统适应性性试验用十八烷烷基硅烷烷键合硅硅胶为填填充剂，，以乙腈腈：0.2mol/L醋酸铵铵溶液（（70：：30））为流动动相；检检测波长长为280nm。理论论塔板数数按长春春西汀计计算不得得低于3000。长春春西汀与与杂质峰峰之间的的分离度度应符合合要求。。对照品溶溶液的制制备精密称取取长春西西汀对照照品，加加入流动动相溶解解并定容容成每ml含50μg的溶液液（以C22H26N2O2计），，作为对对照品溶溶液。供试品溶溶液的制制备精密称取取本品约约15mg，置置10ml容量量瓶中，，用流动动相稀释释定容；；精密量量取1ml置10ml容量瓶瓶中用流流动相稀稀释至刻刻度，为为供试品品溶液。。测定法分别精密密吸取对对照品溶溶液和供供试品溶溶液20μl，，记录色色谱图，，测定峰峰面积，，计算含含量。（八）功功能与主主治用法与用用量注意【作用与与用途】】本品用于于改善脑脑梗塞后后遗症、、脑出血血后遗症症/脑动动脉硬化化症等诱诱发的各各种症状状。（九）规规格重量装量【规格】】10mg/支（十）贮藏【贮藏】】遮光，密密闭，在在阴凉处处保存。。四、稳定性的的研究（一）稳定性性研究目的和和意义1、目的：通过研究药物物在不同条件件下随时间变变化的规律,为药品的生生产、包装、、贮存、运输输条件的研究究和有效期的的建立提供科科学的依据2、意义：（1）稳定性性直接影响药药品安全性和和有效性制剂在制备和和储存过程中中，因温度、、水分、光线线、PH值、、微生物等因因素的影响，，易发生变质质，轻则引起起制剂外观的的变化，重则则导致药效降降低，甚至毒毒性增大，影影响药品的安安全性和有效效性（2）稳定性性研究结果和和制备工艺、、质量研究相相互关联（3）稳定性性研究贯穿于于药品研发的的始终（二）稳定性性研究的实验验方法影响因素试验验加速试验长期留样试验验1、影响因素素试验目的和一般要要求考察药品在极极端条件下应应有的稳定性性，了解其降降解途径和可可能的降解产产物，为保存存条件的确定定提供依据影响因素试验验的结果还为为药品选择合合适的包装材材料和容器提提供支持，如如产品对高湿湿不稳定，则则应选择对湿湿密封性好的的包装材料影响因素试验验主要包括：：高温试验高湿试验（25℃、RH90%±5%）强光照射试验验（照度4500Ix±±500Lx）热循环（冻融融）试验（1）高温温试验60℃下放置置10天，于于第5天和第第10天取样样，检测评价价指标若供试品有明明显的变化（（如含量下降降5%），则则在40℃下下同法进行试试验若60℃下无无明显变化，，不再进行40℃试验（2）高湿试试验在25℃、RH90%±±5%下放置置10天，于于第5天和第第10天取样样，指标可包包括吸湿增重重项若吸湿增重5%以上，则则在25℃、、RH75%±5%下同同法进行实验验；若吸湿增增重5%以下下，且其他考考察项目符合合要求，则不不