兽药GM生产质量管理规范介绍

重庆黔江泰星药业有限公司孙海权一、中国兽药GMP规范概况二、兽药GMP概念三、GMP的历史背景及发展概况四、兽药GMP规范的适用范围五、兽药GMP规范的基本内容六、兽药GMP的基本要求七、2002年版兽药GMP的主要特点及与89年版兽药GMP的主要不同八、兽药剂型范围九、兽药GMP文件管理（软件）实施纲目十、新版《兽药GMP规范》内容简介十一、新版《兽药GMP规范》附录简介十二、实施兽药GMP规范的目的十三、兽药GMP申请验收程序和文件十四、结束语一、中国兽药GMP规范的概念农业部

1989年发布《兽药生产质量管理规范（试行）》1994年发布《兽药生产质量管理规范实施细则（试行）》2002年重新修订发布《兽药生产质量管理规范》，废除原试行《规范》及《实施细则》二、兽药GMP的概念

GoodManufacturingPracticeforAnimalDrugs(简称兽药GMP）为保证生产出优质兽药而对兽药生产全过程的管理制度或准则。是一个管理体系，包括兽药生产人员、质量控制人员素质、生产厂房、设施、设备、生产过程、质量管理、工业卫生、原辅材料及包装材料与标签说明书直至成品的储存与销售、来保证兽药质量的一整套管理体系，也可以说是一个全面的系统工程。

归纳起来，GMP有12个要素：1、任何生产单位都要具有合适的（符合GMP规范要求）的厂房设施；2、良好的技术装备（包括测试手段），以及先进的生产设备、设施，所有的流水线生产设备和设施都必须经过验证；3、由受过专业训练的技术人员和操作人员；4、采用经过批准的生产工艺、处方、质量标准和检测方法；5、利用合格的原辅材料；6、在符合GMP规范要求的卫生（洁净）环境中生产；7、实行严格的质量控制；8、具有良好的仓储运输条件；9、生产出优质的兽药产品；10、建立优秀精良的产品销售及技术服务队伍；11、建立产品投诉与不良反应报告和追回系统；12、建立自检管理体系。因此说，GMP使一个全面的系统工程：GMP是保证生产出优质兽药而对兽药生产全过程的管理制度或基本准则（最低要求）。它是是一一个个管管理理体体系系，，包包括括兽兽药药生生产产人人员员、、质质量量控控制制人人员员的的素素质质，，生生产产厂厂房房、、建建筑筑设设施施、、设设备备，，仓仓储储，，生生产产过过程程，，质质量量管管理理、、工工业业卫卫生生、、原原辅辅材材料料，，包包装装材材料料与与标标签签直直至至成成品品的的储储存存与与销销售售，，来来保保证证兽兽药药质质量量的的一一整整套套管管理理体体系系，，也也可可以以说说是是一一个个全全面面的的系系统统工工程程。。三、GMP的历历史背背景及及其发发展概概况（一））GMP产产生的的背景景a.世世界医医药工工业迅迅猛发发展b.新新药品品种增增多c.药药害中中毒事事故产产生d.确确保药药品安安全有有效e.确确保人人类健健康（二））发展展概况况1、1962年年世界界上第第一个个GMP是是由美美国坦坦普尔尔大学学6名名教授授提出出。美美国于于1962年制制定了了GMP的的指导导方针针，1963年年制定定了GMP标准准，并并由美美国国国会第第一次次颁布布实施施；2、1969年年WHO（（世界界卫生生组织织）发发布GMP，标标志着着GMP的的理论论和时时间从从一个个国家家走向向世界界；3、1971年年，1979年年美国国两次次修订订GMP准准则，，1991年美美国FDA发布布了美美国现现行GMP（包包括兽兽药））即cGMP;4、1992年年WHO颁颁布了了GMP，，包括括用于于食用用动物物的兽兽用药药品；；5、1992年年欧共共体（（EEC））制定定了EECGMP（（包括括兽药药）；；6、1983年年英国国制定定了GMP（包包括兽兽药））；7、1985年年法国国制定定了GMP(后后被EECGMP取取代））；8、1990年年日本本制定定了GMP（包包括药药品、、类药药品、、化妆妆品、、医疗疗器械械）；；9、1984年年加拿拿大制制定了了GMP;10、、1971年澳澳大利利亚制制定了了GMP（（1976年又又修订订补充充）；；11、、1988年东东南亚亚联盟盟制定定了GMP（ASEANGMP包括括兽药药）；；12、、1992年澳澳大利利亚发发布兽兽药GMP；13、、1982年我我国台台湾省省在5月26日日公布布实施施GMP，，1990年修修正（（包括括动物物用药药品））;14、、1989年中中国制制定兽兽药GMP；15、、1989年中中国药药品GMP发布布；16、、1994年中中国兽兽药GMP实施施细则则发布布；17、、2002年6月13日日农业业部11号号令发发布2002年年版《《兽药药GMP规规范》》，废废除原原版试试行《《规范范》及及《实实施细细则》》。全世界界已有有100多多个国国家和和地区区相继继实施施GMP制制度，，GMP已已成为为国际际上药药品生生产企企业共共同遵遵守的的准则则。实实施GMP管理理也是是国际际贸易易中药药品质质量签签证体体制，，是药药品（（包括括兽药药）进进入国国际市市场的的基本本条件件。农业部部11号部部令(2002.3.19发发布)规定定从2002年年6月月19日起起施行行修订订后的的《兽兽药生生产质质量管管理规规范》》（即即现行行兽药药GMP规规范）），同同时废废除1989年年试行行的《《兽药药GMP规规范》》及1994年年试行行的《《实施施细则则》。。农业部部颁布布的《《兽药药GMP规规范》》是国国家法法规，，带有有强制制性的的法规规。从从事兽兽药生生产的的企业业必须须共同同遵守守和执执行。。实施施GMP的的时间间已迫迫在眉眉睫，，赶紧紧进行行改造造，争争取通通过GMP认证证验收收。四、GMP的适适用范范围适用于于制剂剂生产产全过过程原料生生产中中影响响成品品质量量的关关键工工序五、GMP的基基本内内容十四章章九九十十五条条GMP附附录总则机构与与人员员厂厂房房与设设施设备物物料卫生验验证文件生生产管管理质量管管理产产品销销售与与收回回投诉与与不良良反应应报告告自自检检附录六、GMP的基基本要要求（一））GMP硬硬件部部分：：环境厂厂房、、仓库库、建建筑、、设施施、生生产线线设备备、公公用工工程系系统、、洁净净室（（区））及空空气净净化处处理系系统、、物料料、产产品；；（二））GMP软软件部部分：：文件管管理体体系———包包括生生产、、质量量管理理、物物料管管理、、卫生生管理理、仓仓储销销售管管理、、售后后服务务、验验证，，投诉与不良良反应报告告、自检等等文件管理理体系、记记录（凭证证）类文件件。（三）GMP湿件部部分：将人员素质质、机构称称为GMP湿件，也也有将其归归入GMP软件部分分。GMP的核核心——兽兽药生产全全过程均要要符合GMP的规定定。要建立立一个科学学的、完整整的、规范范的文件管管理系统。。GMP文件件管理系统统四原则也也就是四个个“一切””：一切按科学学道理和规规章制度办办理；一切活动均均以文字形形式写出来来（文件）），记录在在案；一切要由数数字说话（（原始记录录数据）；；一切写出来来的文字记记录都要有有人签字（（双人签字字）负责。。目的是防止止差错，防防止污染和和交叉污染染。使生产产全过程符符合GMP要求。“好药不是是检验出来来的，而是是通过全面面质量监控控生产出来来的。”简单一句话话：没有记录，，就等于没没有发生。。因此，GMP文件管管理系统（（GMP软软件）是实实施兽药GMP管理理的核心，，是重中之之重。七、2002年版兽兽药GMP的主要特特点一、编写格格式不同二、篇幅增增加，增加加章节，部部分内容强强化：十一一章增加至至十四章，，增加《验验证》、《《投诉与不不良反应报报告》、《《自检》、、《附录》》。三、基本要要求没有明明显变化，，主要是管管理体系上上的强化。。四、以附录录形式重新新明确了某某些概念不不清的内容容：片剂、、中草药、、外用消毒毒剂、杀虫虫剂、生物物制品、原原料药的生生产条件和和环境空气气净化级别别。五、调整了了某些内容容，给予原原则上的要要求：取消消对生产、、管理人员员工作年限限的限制；；兼产兽药药厂区域要要求；人流流、物流要要分开走向向合理的提提法；强化化标签内容容要求；抽抽样操作细细则；“凡凡不同品种种规格的制制剂生产不不得在同一一操作室进进行”。洁洁净室（区区）温度（（18-24°C→18-26°C和相对湿度度（45-65%→30-65%）的调调整，照度度由200-300LX调整整为100-150LX。六、强化附附录，具体体要求在附附录体现。。八、兽药剂剂型范围一、制剂：：片剂注注射剂粉粉针剂剂粉剂剂预混混剂口口服溶液剂剂混悬悬剂胶胶囊剂散散剂颗颗粒剂软软膏剂剂酊剂剂栓剂剂流浸浸膏浸膏剂剂溶液液剂生生物制品（（菌苗、疫疫苗、血清清制品）二、原料（（合成、发发酵）药三、外用杀杀虫剂、消消毒剂九、兽药GMP文件件管理（软软件）实施施纲目（一）GMP文件编编制与管理理1、GMP文件类型型文件系统标准类记记录（凭证证）类技术标准管管理理标准工工作标标准生产质质量维维修监测销销售售记录验验证证校验（规章制度度）管管理记录管管理记录校校验记录十、新版《《兽药GMP规范》》新版《兽药药GMP规规范》分三三部分：总则十四章九十十五条附录部分第一章总总则：（2条）明确本规范范是兽药生生产和质量量管理的基基本准则。。适用于兽药药制剂生产产全过程、、原料药生生产中影响响成品质量量的关键工工序。第二章机机构与人员员(共6条)第三章厂厂房与设施施（共24条占占规范条款款的25.2%，属属GMP硬硬件部分））第四章设设备（共9条占规规范条款的的9%，它它与第三章章25.2%构成硬硬件部分的的主体占规规范条款的的35%））第五章物物料（共10条物物料是生产产高品质兽兽药的根本本保证）第六章卫卫生（共9条））第七章验验证（共5条新增增内容，与与人药和国国际接轨））第八章文文件（共6条））文件系统的的分类管理理：1.标准类技术标准（TS)管理标准（MS)工作标准（WS)2.记录（（凭证）类类（RD)（（教材p64）文件格式：（见样张）参考样张文件名称编码：

共

页制定人审核人批准人制定日期审核日期批准日期颁发部门颁发数量生效日期分发单位正文：1、目的2、范围3、责任4、内容北京XXX兽药（厂厂）公司GMP管理理文件第九章生生产管理（共9条））第十章章质质量管管理（共2条））第十一一章产产品品销售售与收收回（共3条））第十二二章投投诉诉与不不良反反应报报告（共3条新新增增内容容）第十三三章自自检检（共3条新新增增内容容）第十四四章附附则则（共4条））十、新新版《《兽药药GMP规规范》》（一））附录录是对对无菌菌兽药药、非非无菌菌兽药药、原原料药药、兽兽用生生物制制品、、预混混剂、、中药药制剂剂等生生产和和质量量管理理特殊殊要求求的补补充规规定（二））兽药药生产产洁净净室（（区））空气气洁净净度划划分：：分四四个级级别（三））洁净净室（（区））要求求:1.人人员（1））严格格控制制洁净净室（（区））人员员数量量（2））进入入洁净净室（（区））应有有净化化程序序（3））操作作人员员不应应裸手手操作作，手手部应应及时时消毒毒（三））洁净净室（（区））要求求:1.人人员（4））10万级级及其其以上上区域域的洁洁净工工作服服应在在相应应洁净净室（（区））内洗洗涤、、干燥燥、整整理，，必要要时应应按要要求消消毒。。2.设设计（1））应选选择有有资质质的兽兽药（（医药药）设设计院院（公公司））设计计；（2））洁净净室（（区））的面面积应应与生生产品品种工工艺要要求相相适应应；（3））遵循循科学学、合合理、、面积积够用用的原原则。。3.设设施（1））洁净净室（（区））与非非洁净净室（（区））之间间必须须设置置缓冲冲设施施；（2））人物物流走走向合合理；；（3））洁净净室（（区））表面面应平平整、、光洁洁，不不得掉掉渣，，或有有颗粒粒物脱脱落；；（4））100级级洁净净室（（区））内不不得设设置地地漏；；（5））传输输设备备不应应在10000级的的强毒毒、活活毒生生物洁洁净（（区））以及及强制制敏性性洁净净室（（区））与低低级别别的洁洁净室室（区区）之之间穿穿越、、传送送，传传输设设备的的洞口口应保保证气气流从从相对对正压压侧流流向相相对负负压侧侧。（6））净化化空气气如循循环使使用，，应采采取有有效措措施避避免污污染和和交叉叉污染染；（7））噪声声不应应高于于60分贝贝(A)，，局部部100级级的房房间不不宜高高于63分分贝(A),局局部百百级区区和全全室100级的的房间间应不不高于于65分贝贝(A)；；（8））换气气次数数和工工作截截面风风速一一般不不超过过其级级别规规定的的换气气次数数和截截面风风速的的130%；（9））所有有的设设备、、设施施包括括：空空气净净化系系统；；工艺艺用水水系统统；工工艺用用气系系统；；生产产工艺艺及其其变更更；设设备清清洗；；主要要原辅辅料变变更；；灭菌菌设备备；药药液滤滤过及及罐封封（分分装））系统统，水水处理理系统统等都都必须须经过过验证证。（10）洁洁净室室（区区）鉴鉴定或或验收收检测测，尘尘埃粒粒子数数和浮浮游菌菌或沉沉降菌菌指标标在静静态条条件下下符合合规定定值，，同时时要定定期进进行动动态检检测。。一、兽兽药生生产洁洁净室室（区区）空空气洁洁净度度划分分洁净度级别尘粒最大允许数/立方米（静态）微生物最大允许值（静态）≧0.5m≧0.5m浮游菌（立方米）沉降菌Φ10m/0.5h换气次数新版旧版新旧新旧新旧新旧100级100级3500≦3500005≦50.50.25（垂直）0.35（水平）0.3（垂直）0.4（水平）1万级1万级350000≦3500002000≦200050≦1001.5≧20次/时≧20次/时10万级10万级3500000≦350000020000≦20000150≦5003≧15次/时≧15次/时30万级>10万级1050万≦3500万60000≦200000200缺5≧10次/时缺无菌兽兽药生生产环环境空空气洁洁净度度要求求一、概概念：：无菌菌兽药药是指指法定定兽药药标准准中列列有无无菌检检查项项目的的制剂剂二、分分类：：最终灭灭菌兽兽药生生产环环境空空气净净化要要求级级别非最最终终灭灭菌菌兽兽药药生生产产环环境境空空气气净净化化要要求求级级别别最终终灭灭菌菌兽兽药药空空气气净净化化要要求求10000级下的局部100级10000级100000级大容量静脉注射剂(≧50ml)灌封注射剂稀配、滤过大容量非静脉注射剂和小容量注射剂灌封直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境注射剂浓配或采用密闭系统的稀配直接接触兽药包装材料的最后一次精选非最最终终灭灭菌菌兽兽药药空空气气净净化化要要求求10000级下的局部100级10000级100000级灌装前不需要除菌过滤的药液配制、注射剂灌封、分装、压塞直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。灌装前需除菌过滤的药液配制。扎盖，直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。非无无菌菌兽兽药药生生产产环环境境空空气气洁洁净净度度要要求求一、、概概念念：：非非无无菌菌兽兽药药是是指指法法定定兽兽药药标标准准中中未未列列无无菌菌检检查查项项目目的的制制剂剂二、、分分类类：：1.非非无无菌菌兽兽药药特特定定生生产产环环境境洁洁净净度度要要求求2.非非无无菌菌兽兽药药一一般般生生产产环环境境洁洁净净度度要要求求3.外外用用杀杀虫虫剂剂、、消消毒毒剂剂生生产产环环境境要要求求非无无菌菌兽兽药药特特定定生生产产环环境境空空气气洁洁净净度度级级别别要要求求100000级300000级非最终灭菌口服液体兽药的暴露工序；深部组织创伤外用兽药，眼用兽药的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。最终灭菌口服液体兽药的暴露工序；片剂、胶囊剂等口服固体兽药的暴露工序；直肠用药的暴露工序。非无无菌菌兽兽药药一一般般生生产产环环境境基基本本要要求求一、、适适用用范范围围：：1.预预混混剂剂2.粉粉剂剂3.散散剂剂4.浸浸膏膏剂剂流流浸浸膏膏二、、要要求求：：无洁洁净净度度级级别别要要求求门窗窗密密闭闭设施施：：除除尘尘净净化化、、排排湿湿、、排排风风、、降降温温管理理：：人人、、物物流流及及生生产产操操作作和和各各项项卫卫生生管管理理措措施施参参照照洁洁净净室室管管理理。。水要要求求（（非非无无菌菌兽兽药药））：：配配料料、、工工艺艺用用水水及及直直接接接接触触兽兽药药设设备备、、器器具具、、包包装装材材料料最最后后一一次次洗洗涤涤用用水水应应符符合合纯纯化化水水质质量量标标准准。。外用用杀杀虫虫剂剂、、消消毒毒剂剂生生产产环环境境要要求求厂房房建建筑筑、、设设施施需需符符合合《《规规范范》》要要求求远离离兽兽药药制制剂剂生生产产线线良好好通通风风条条件件避免免环环境境污污染染设设施施水：：外外用用杀杀虫虫剂剂、、消消毒毒剂剂工工艺艺用用水水及及直直接接接接触触兽兽药药的的设设备备、、器器具具和和包包装装材材料料最最后后一一次次洗洗涤涤用用水水应应符符合合饮饮用用水水质质量量标标准准。。原料料药药生生产产管管理理要要求求一、、人人员员：：受受过过原原料料药药生生产产特特定定操操作作的的有有关关知知识识、、技技能能培培训训，，取取得得上上岗岗证证。。二、、设设施施、、设设备备：：1.厂厂房房设设施施应应符符合合国国家家对对易易燃燃易易爆爆、、有有毒毒有有害害物物质质的的生生产产和和储储存存的的有有关关规规定定。。2.需需使使用用密密闭闭设设备备。。密密闭闭设设备备、、管管道道可可安安置置于于室室外外。。使使用用敞敞口口设设备备或或打打开开设设备备操操作作时时，，应应有有避避免免污污染染措措施施。。三、、控控制制重重点点：：原原料料药药精精制制、、干干燥燥、、包包装装生生产产环环境境的的空空气气洁洁净净度度级级别别要要求求：：1.法法定定标标准准有有无无菌菌检检查查项项目目的的原原料料药药，，其其暴暴露露环环境境为为10000级级背背景景下下局局部部100级级；；2.法法定定无无菌菌检检查查项项目目的的原原料料药药生生产产暴暴露露环环境境不不低低于于300000级级；；3.外外用用杀杀虫虫剂剂、、消消毒毒剂剂原原料料药药生生产产需需符符合合其其制制剂剂生生产产条条件件的的要要求求，，但但无无净净化化级级别别要要求求。。原料药生产管管理要求四、水：无菌原料药工工艺用水、包包装材料最终终洗涤用水为为注射用水。。原料药精制工工艺用水应符符合纯化水质质量标准。其他原料为饮饮用水。生物制品生产产要求生产环境空气气洁净度级别别要求10000级——100级细胞制备，半成品制备的接种、收获，灌装前不经过除菌过滤制品的合并、配制、灌封、冻干、加塞，添加稳定剂、佐剂、灭活剂。10000级半成品制备中的培养过程（细胞培养、接种后鸡胚孵化、细菌培养及灌装前需经除菌过滤制品、配制、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等。100000级鸡胚孵化、溶液或稳定剂配制与灭菌、血清等提取、合作，非低温提取、分装前巴氏消毒、扎盖、及制品最终容器精洗、消毒等；发酵培养密闭系统与环境（暴露部分需无菌操作）、酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥。生物制品生产产要求生产环境空气气洁净度级别别要求生产用水：注注射用水应在在制备后6小小时内使用；；制备后4小小时内灭菌，，72小时内内使用；或者者80°C以上保温、65°C以上保温循环环获4°C以下存放。中药制剂生产产要求一、人员：主主管生产和质质量管理的负负责人应具有有中药专业知知识；中药材材、中药饮片片验收人员应应经中药及相相关知识的培培训。二、生产环境境：1.直接入药药的净药材和和干膏的配料料、粉碎、混混合、过筛等等生产车间门门窗应能密闭闭，并有良好好的除湿、排排风、除尘、、降湿设施；；2.人员、物物料进出及生生产操作应参参照洁净室（（区）管理；；3.其他中药药制剂生产环环境及空气洁洁净度级别同同无菌兽药、、非无菌兽药药的相关要求求。4.中药材炮炮制中的蒸、、炒、炙、煅煅等厂房与其其生产规模相相适应，并有有良好的通风风、除尘、除除烟、降温等等设施。5.中药材中中药饮片提取取、浓缩等厂厂房应与其生生产规模相适适应，并有良良好的排风及及防污染、交交叉污染等设设施。6.中药材筛筛选、切制、、粉碎等生产产操作的厂房房应安装捕尘尘等设施。三、水：中药药材、中药饮饮片清洗、浸浸润、提取工工艺用水的质质量标准应不不低于饮用水水标准。十一、实施《《兽药GMP规范》记住“四、三三、二、一””纲要内容四个一切：一切按科学道道理和规章制制度办理；一切活动均以以文字形式写写出来（文件件），记录在在案；一切由数字说说话（原始记记录数据）；；一切写出来的的文字记录都都要有人签字字（双人签字字）负责简单一句话：：没有记录，，就等于没有有发生。GMP文件管理理系统（GMP软件）是是实施兽药GMP管理的的核心是重中中之重。记住“四、三三、二、一””纲要内容三个要求：1.将人为的的差错控制在在最低限度；；2.有防止兽兽药污染和质质量降低措施施；3.保证高质质量的产品质质量管理体系系。记住“四、三三、二、一””纲要内容二个部分：1.硬件部分分：硬件是基基础2.软件部分分：软件是保保证要建立一个科科学的、完整整的、规范的的文件管理系系统，使兽药药和检验的全全过程均符合合GMP规范范要求。记住“四、三三、二、一””纲要内容一个目的：通过严格的GMP管理，，生产出安全全、有效、稳稳定、均一和和高品质的兽兽药产品，使使使用者获得得高质量的兽兽药。十二、实施《《兽药GMP规范》a.确保兽药药的安全有效效b.确保兽药药品质优良c.防止混药药d.防止差错错e.防止污染染和交叉污染染f.从生产到到检验全过程程是严格按GMP执行，，避免错误和和事故发生2002.6.13农业业部第11号号令《兽药生生产质量管理理规范》从2002.6.19起施施行。2002.6.14农业部又又发布公告规规定：规定2002年6月19日至至2002年年12月31日为《兽药药GMP规范范》实施过渡渡期。2006年1月1日起强制实实施《兽药GMP规范》》。实施GMP已迫在眉眉睫，赶快行行动起来。加加快GMP改改造和新建步步伐，争取通通过GMP认认证验收合格格，为中国兽兽药业上一个个新台阶而共共同努力。十三、兽药GMP文件管管理(软件)公司（工厂