终稿蒽环心脏毒性防治共课件

蒽环类药物心脏毒性防治从共识到指南袁芃中国医学科学院肿瘤医院内科

蒽环类药物心脏毒性防治专家共识ExpertOpiniononThePreventionandCureofAnthracyclinesCardiotoxicity（2011中国版）(ChineseVersion2011)

中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会ChineseSocietyofClinicalOncology（CSCO）中华医学会血液分会ChineseMedicalAssociation共识（2011年）指南（2012年）在提高治愈率的同时，达到毒性最小化疗效毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&

Hematologictoxicity)获益损害=提高治疗疗效降低相关毒性评估治疗指数肿瘤治疗原则㈠、前言蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤疗效确切。蒽环类药物存在心脏毒性——心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。早期监测并早期预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。药物心脏毒性并非小概率事件药物种类具体药物心脏毒性发生概率蒽环类药物多柔比星3%～26%表柔比星0.9%～3.3%伊达比星5%～18%抗微管药物紫杉/多西紫杉2.8%～8%单克隆抗体贝伐单抗1.7%～3%曲妥珠单抗2%～28%小分子激酶抑制剂拉帕替尼1.5%～2.2%伊马替尼0.5%～1.7%达沙替尼2%～4%舒尼替尼2.7%～11%治疗实体肿瘤和血液肿瘤的蒽环类药物

柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素㈡、蒽环类药物与心脏毒性的关系蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射或合并用药，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用过ADM，<800mg/m2）柔红霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽环类药物心脏毒性机理复杂，尚未完全阐明：

ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变……自由基→线粒体损伤→蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基蒽环类药物心脏毒性的机理PharmacologicalReports2009;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.蒽环类药物心脏毒性的诊疗概要蒽环类药物心脏毒性诊断检测预防或减少治疗1、心脏毒性不良反应评价标准（NCICTC）2、心内膜心肌活检评分（EMB）1、心电图：常规检测，特异性差2、心肌酶谱：常规检测，特异性差3、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期

的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感4、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测5、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性6、脑钠肽：是判定心衰及其严重程度的客观指标1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽

环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性1、吸氧2、对症处理3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗

剂（ARB）和β-受体阻滞剂药物心脏毒性的定义指其中的一项或多项：

1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，或中隔的全部或严重的损害；

2）充血性心衰（CHF）相关的症状；

3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；

4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随HF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。

JClinOncol.2002;20:1215–1221.NYHA心功能分级

美国纽约心脏病协会（NYHA）将心功能分为四级：Ⅰ级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸。即心功能代偿期。Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心

悸、呼吸困难或心绞痛。亦称Ⅰ度或轻度心衰。Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上

述症状。亦称Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状，

任何体力活动后加重。亦称Ⅲ度或重度心衰。心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类

药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。蒽环心脏毒性病理学改变：光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，(局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维

溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿

断裂,心肌细胞空泡化。

心脏毒性的检测方法

心电图超声心动图或MUGA：LVEF和FS(缩短轴分数)

心内膜心肌活检：最可靠，但有创心肌酶谱心肌肌钙蛋白T/I(较敏感，早期心脏毒性监测)心钠肽/脑钠肽(判定心衰及严重程度)左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）

最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF常低估心脏损伤，LVEF正常者可有亚临床的心功能损伤。因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。AmJClinPathol2008;130:688-695BNP(脑钠肽)

浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害是相关的。JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化标记物

血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险：TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月；BNP：化疗结束时、结束后72h[Ⅲ，C]。AnnalsofOncology2010;21(Supplement5):v277–v282

化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南蒽环心脏毒性预防和治疗策略心脏毒性的治疗1、吸氧2、支持对症处理3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞剂等4、心脏保护剂蒽环类药物心脏毒性重在预防！预防蒽环心脏毒性——右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性

（1）限制蒽环类药物累积剂量（2）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药物保护心肌的策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）每周低剂量及延长持续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺——可有效预防蒽环类药物心脏毒性Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis8个心脏保护药物的随机对照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.2011;6:CD003917除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。四、右丙亚胺专家共识与使用方法奥诺先体内代谢结构示意图①②奥诺先自由基线粒体蒽环类抗癌药游离态Fe3+

Fe3+右丙亚胺(奥诺先)心脏保护机制奥诺先右丙亚胺——

有效的蒽环心脏毒性保护剂1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。1999年、2002年、2008年多次进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》。2007年，美国FDA特批DEX为蒽环药物外渗时的抢救剂。2010年，进入《老年肿瘤NCCN指南》2010年，进入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》对于化疗导致的心脏毒性，考虑联合使用右丙亚胺！如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。使用剂量DZR与蒽环类药物的剂量比为10-20：1（推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1,DZR:MIT=50:1）。使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。注意事项①为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护潜能，在首次使用蒽环类药物治疗时，即应开始右丙亚胺治疗，并且每次使用蒽环类药物时都应该重复使用右丙亚胺治疗。②需避光保存，冻干药物不得在25℃以上贮存，复溶药物应立即使用，如果不能立即使用，在2-8℃下贮存不得超过6小时。③为避免在注射部位出现血栓性静脉炎，右丙亚胺不得在乳酸钠溶液稀释之前输注。㈥、小结蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重的心脏毒性影响了其在临床上的广泛应用。美国心脏协会（AHA）推荐，蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能。监测、预防由化疗所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管医生的密切合作，迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治指南。治疗期间及治疗后应密切监测心功能，及早预防蒽环心脏毒性——第1次使用蒽环类药物前联合应用右丙亚胺。共识（2011年）指南（2012年）蒽环类药物广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌及软组织肉瘤、卵巢癌等蒽环类药物和其他化疗药物及分子靶向药物的联合应用可使多种恶性肿瘤缓解及治愈。临床血液学、肿瘤学及心内科专家共同讨论形成此文稿。更新一：前言更新更新二：蒽环类药物心脏毒性特征更新在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例的心脏损害，以阿霉素为例，其累积剂量为50mg/m2时，已可观察到左心室收缩和舒张功能的障碍。中国肿瘤临床

2011；38：987-990更新三：蒽环类药物心脏毒性的诊断不良事件评定标准（CTCAE4.0）心脏/心血管病症分级不良事件12345急性冠状动脉综合征-有症状，进展性绞痛；心脏酶类正常；血液动力学稳定有症状，不稳定绞痛和/或急性心肌梗死；心肌酶类异常；血液动力学稳定有症状，不稳定绞痛和/或急性心肌梗死；心肌酶类异常；血液动力学不稳定死亡心房颤动、心房扑动无症状，无需介入治疗非紧急医学介入治疗有症状，药物不能完全控制，或需使用装置控制（如起搏器），或部分切除危及生命的后果；需要紧急介入治疗死亡完全性房室传导阻滞-非紧急医学介入治疗有症状，药物不能完全控制，或需使用装置控制（如起搏器）危及生命的后果；需要紧急介入治疗死亡Ⅰ度房室传导阻滞无症状，无需介入治疗非紧急医学介入治疗---心脏骤停---危及生命的后果；需要紧急介入治疗死亡胸痛（心源性）轻度疼痛中度疼痛；工具性ADL受影响静止时疼痛；自理ADL受影响--传导紊乱轻度症状；无需介入治疗中度症状严重症状；需要介入治疗危及生命的后果；需要紧急介入治疗死亡缩窄性心包炎--有症状心衰，或其他心脏病症状，对治疗有反应难治疗的心衰或其他难以控制的心脏病症状死亡心力衰竭无症状，实验室（如B型钠尿肽）或心脏影像学检查异常轻度至中度活动或劳累时产生症状静止或最低程度活动或劳累时严重症状；需要介入治疗危及生命的后果；需要紧急介入治疗（如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗）死亡左心室收缩功能异常--由于射血分数下降引发症状，对治疗有反应由射血分数下降导致的难治性或控制效果差的心力衰竭；需要左室辅助装置，注射血管加压药辅助或心脏移植治疗死亡莫氏Ⅰ/Ⅱ型房室传导阻滞无症状，无需介入治疗有症状；需要医学介入治疗有症状，药物不能完全控制，或需使用装置控制（如起搏器）危及生命的后果；需要紧急介入治疗死亡心肌梗死-无症状，心脏酶系最低程度异常，无局部缺血性ECG改变的证据严重症状；心脏酶系异常；血液动力学稳定；ECG改变与梗死形成一致危及生命的后果；血液动力学不稳定死亡心脏/心血管病症分级不良事件12345心肌炎无症状，实验室（如B型钠尿肽）或心脏影像学检查异常轻度至中度活动或劳累时产生症状静止或微量活动或劳累时严重症状；需要介入治疗危及生命的后果；需要紧急介入治疗（如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗）死亡心悸轻度症状；无需介入需要介入治疗---心包积液无症状，ECG或体检（摩擦音）时发现心包炎有症状性心包炎（如胸痛）心包炎伴生理改变（如心包缩窄）危及生命的后果；需要紧急介入治疗死亡右心室机能障碍无症状，实验室（如B型钠尿肽）或心脏影像学检查异常轻度或中度活动或劳累时产生症状严重症状，伴随低氧血症、右心衰竭；需要输氧治疗危及生命的后果；需要紧急介入治疗（如心室辅助装置）；需要心脏移植手术死亡室性心律失常无症状，无需介入治疗需要非紧急介入治疗需要医学治疗危及生命的后果；血液动力学危害；需要紧急介入治疗死亡高血压高血压前期（收缩压为120-139mmHg或舒张压为80-89mmHg）一级高血压（收缩压为140-159mmHg或舒张压为90-99mmHg）；需要医学介入；复发或持续（大于等于24小时）；症状加重通过舒张压加大超过20mmHg或之前血压正常但现在大于140/90mmHg；需要单一疗法。儿科病人：复发或持续，血压超过正常上限大于等于24小时；需要单一疗法二级高血压（收缩压大于等于160mmHg或舒张压大于等于100mmHg）；需要医学介入；需要多于一个药的治疗或比之前更强烈的疗法。儿科病人：与成人相同危及生命的后果（如恶性高血压，暂时或持续的神经功能缺失，高血压危象）；需要紧急介入。儿科病人：与成人相同死亡低血压无症状；无需介入需要非紧急医学介入需要医学介入或住院危及生命，需要紧急介入死亡心肌肌钙蛋白I升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--心肌肌钙蛋白T升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--射血分数下降-静止时射血分数50-40%；比基线下降10-19%静止时射血分数39-20%；比基线下降＞20%静止时射血分数＜20%-心电图QT间期校正间隔时间延长QTc450-480msQTc481-500ms至少两个单独的心电图中QTc≥501msQTc≥501ms或较基线改变＞60ms，尖端扭转性或多态性室性心动过速或严重心律失常征兆/症状-更新四：蒽环类药物心脏毒性的监测有效地监测患者的心脏功能可以指导用药、优化化疗方案及化疗药物剂量，在不影响抗肿瘤疗效的同时，使心脏毒性的发生降到最低。蒽环类药物心脏毒性监测方法方法优点缺点心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤