开源截流-贺普丁初治课件

理性关注深入探索长期抗病毒药物选择与贺普丁优化治疗真实结局内容慢乙肝长期抗病毒治疗决定了治疗药物需要符合“三少”的原则优化治疗方案伴随着对长期治疗认识的深入进入临床实践贺普丁优化治疗重塑贺普丁价值，是初治患者抗病毒治疗的一线选择慢乙肝疾病特点决定了长期治疗的必要性1.ZoulimF.AntiviralRes2004;64:1–152.FungSK,etal.AntivirTher2004;9:1013–263.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–93优化治疗理念的提出与发展2006年Keeffe提出Roadmap（路线图）概念强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。2009年《拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要》在拉米夫定长期临床实践中，通过选择合适的患者和根据患者早期病毒学应答情况适当调整治疗方案，可提高其疗效，减少耐药的发生。2010年

优化治疗策略纳入《慢性乙型肝炎防治指南》治疗中密切监测、及时联合治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗尽量避免单药序贯治疗2010版中国慢性乙型肝炎防治指南讨论稿.拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要。肝脏2009;14:167-169KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatology2007;5:890-897.贺普丁优化治疗方案完全病毒学应答

≤1000copy/ml所有具有治疗指征的患者，特别是核苷（酸）类似物初治患者：

（1）HBeAg（+）：ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升（2）HBeAg（-）：ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷贝/毫升

24周HBVDNA水平评估评价评估早期病毒学应答加用阿德福韦酯治疗并进行疗效监测非完全病毒学应答>1000copy/ml继续拉米夫定治疗并继续疗效监测开始拉米夫定治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答*拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要。肝脏2009;14:167-169优化治疗－重塑贺普丁价值优化治疗：提高病毒学应答率提高HBeAg和HBsAg血清学应答率预防耐药的发生最大程度延缓疾病进展单药治疗：耐药影响疗效贺普丁优化治疗是否符合三少原则？理想应答≤103

copy/mlHBeAg阳性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升24周HBVDNA水平评估部分应答>103copy/mlHBeAg阴性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷贝/毫升

选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答**原发无应答的患者应首先排除依从性问题，

拉米夫定优化治疗慢乙肝专家会议纪要肝脏2009：14（2）贺普丁优化治疗方案贺普丁基线优化、24周应答良好的HBeAg(+)患者5年临床转归基线HBVDNA<9logs拷贝/mL&ALT≥2×ULN24周HBVDNA:<3log10copies/mL8090

META分析：长期LAM治疗减少慢乙肝并发症META分析，6个研究入选（共3644名病人）入选患者包括慢乙肝和肝硬化，最后入选的研究用药均为LAM，如有耐药，加或换ADV。随访时间2.7-8.2年评估长期NAs治疗是否能减少并发症：包括失代偿肝硬化、肝癌和慢乙肝相关死亡。P.HuJHep.(2011)vol.54,S283P.Hu

VirolJ.2011Feb15;8:72.EASL2011Poster594结果：与未治疗组相比，治疗组的并发症发生率减少了74%(RR:0.26,95%CI:0.15-0.47)结果：长期LAM治疗减少慢乙肝并发症P.HuJHep.(2011)vol.54,S283P.Hu

VirolJ.2011Feb15;8:72.ETVLAMsH.Kobashi,etal.HepatoRes.2011，40

,145-152贺普丁未耐药组肝癌发生率低于恩替卡韦LAMS:LAM未发生耐药LAMr理想应答≤103

copy/mlHBeAg阳性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升24周HBVDNA水平评估部分应答>103copy/ml继续单药治疗并进行耐药监测HBeAg阴性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷贝/毫升

选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答**原发无应答的患者应首先排除依从性问题，

拉米夫定优化治疗慢乙肝专家会议纪要肝脏2009：14（2）贺普丁优化治疗方案理想应答≤103

copy/mlHBeAg阳性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升24周HBVDNA水平评估部分应答>103copy/mlHBeAg阴性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷贝/毫升

选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答**原发无应答的患者应首先排除依从性问题，

拉米夫定优化治疗慢乙肝专家会议纪要肝脏2009：14（2）贺普丁优化治疗方案应答不佳，如何管理？继续单药治疗并进行耐药监测应答不佳，换药不能解决问题！未发生LAM耐药的慢乙肝患者

换ETV的疗效研究KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70结果：

LAM应答不佳序贯ETV，应答率低、耐药率高HBVDNA不可测患者比例仅有50%的患者HBVDNA转阴应答不佳组ETV耐药率高达17％KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70其中1例发生ETV耐药：LAM治疗8个月：DNA从7.6降至4.6log，ALT复常，

无YMDD变异，此时换ETV换ETV5个月后DNA转阴，但15个月时发生病毒学突破，18个月检测到ETV变异LAM应答不佳序贯ETV后，出现多药耐药同一个研究中换药时未发生LAM耐药KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70联合治疗是解决应答不佳的

重要策略应答不佳患者具体处理意见

－中国拉米夫定优化治疗专家组阿德福韦酯是联合治疗应答不佳患者的首选药物对拉米夫定等核苷类似物应答不佳的患者，

建议加用阿德福韦酯联合治疗。2010年7月《中华传染病杂志》第28卷第7期第444－446页万谟彬教授理想应答≤103

copy/mlHBeAg阳性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升24周HBVDNA水平评估加用贺维力并进行耐药监测部分应答>103copy/ml继续单药治疗并进行耐药监测HBeAg阴性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷贝/毫升

选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答**原发无应答的患者应首先排除依从性问题，

拉米夫定优化治疗慢乙肝专家会议纪要肝脏2009：14（2）贺普丁优化治疗方案LAM耐药患者加用ADV：重获持续病毒学应答治疗年(1)病毒学应答

1 2 3

45

(n=145)

(n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<60copy/ml

(2)

58% 68% 78%

88%

86%GenotypeADV-R(3)

00000病毒学突破

(4)

0

0

0

0

0Mediamfollow－Up，42month（range17－76）TaqManrealtimePCRassay，LLQ：1.5logcopies/ml>1logHBV–DNAcomparetoontreatmentnadir,testedevery3monthsrtN236TandrtA181VbyINNOLIPAVAassayLamperticoP,etal.AASLD2008：Abstract906日本LAM耐药患者加用贺维力治疗3年：

耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答

Yatsujietal,JHepatol2008;48:923-3160%HBeAg(＋),31%肝硬化,n=132中位随访期28月87％99％32％耐药患者挽救治疗仍能降低肝癌发生率

研究人群特点药物主要结果4006研究3年结果2651例经组织学确诊为肝硬化或进展性肝纤维化的慢性乙肝患者LAM贺普丁治疗的患者HCC发生率仅3.9％安慰剂组HCC发生率为7.4%HosakaT,20103247例YMDD耐药患者LAM+ADVYMDD耐药患者加用ADV长期联合治疗(5年)HCC发生率为7.3%1.2011APASLPP05-402.LiawYF,etal.NEnglJMed,2004;351:1521-31.3.HosakaT,etal.HepatologyResearch2010;40:145–152.贺普丁优化治疗的真实结局会怎样？完全应答≤1000copies/mL加用贺维力并进行耐药监测非完全应答>1000copies/mL54%的患者46%的患者继续单药治疗并进行耐药监测中华感染病杂志2009；27（4）:255-2565年耐药率10%LAM耐药患者加用贺维力治疗3年耐药率0-2%8年治疗总失败率1-5%！安全——不良反应“少”有效——疾病进展“少”经济——治疗费用“少”1.慢性乙型肝炎防治指南.中国病原生物学杂志,2011,6(1):67-77.2.APASL2011，AbstractPP04-26.抗病毒治疗目标核苷类似物的相关不良反应CK升高及肌病周围神经病肝脏脂肪变性高乳酸血症和乳酸酸中毒横纹肌溶解FontanaRJ.Hepatology.2009;49(5Suppl):S185-95贺普丁单药治疗积累了最长时间的安全性证据主要指标拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定长期安全性报道6年5年2年4年致癌性无报道无报道啮齿类动物有致癌现象无报道CK升高罕见罕见罕见常见妊娠级别CCCB儿童使用FDA批准液体制剂用于儿童患者无无无贺普丁与其他核苷（酸）类似物相比，安全性更好贺普丁贺维力联合治疗安全性良好治疗方案患者例数肝硬化患者比例疗程评价指标结果LAM+ADV初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.