肿瘤药物 张博课件

传统抗肿瘤药物第一类烷化剂

烷化剂是一类能向其它化学分子引进烷基的化合物一、作用方式： 烷化剂所含烷基科使DNA、RNA和蛋白质的亲核基因烷化，而起到细胞毒的作用，故它主要是抑制DNA的合成。二、药代动力学：⒈烷化剂对任何阶段的细胞都有作用，包括G0期细胞，但对G1期和S期的最敏感，属细胞周期非特异性药物。⒉可口服或静脉用药中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项环磷酰胺CTX200mg/支50mg/片NS20mliv400-600mg/M2×1-2/W50mgtid骨髓抑制、胃肠反应、出血性膀胱炎、脱发、不育外漏致静脉炎，肝病慎用异环磷酰胺IFO1.0/支NS500mlivgtt1.5/M2×5d溶解后立即使用，大剂量时可用美司那解救同于CXT美司那Mesan400mg/支iv按IFO的20％于0H,4H,8H,12H,各一次解救卡氮芥BCNU125mg/支NS/GS200mlivgtt125mg×3d迟发性骨髓抑制剂，胃肠反应，注射部位和肢体烧灼感第二类抗代谢类药物一、作用方式：

主要是抑制细胞DNA的合成二、药代动力学：⒈主要是作用于S期，属细胞周期特异性药物。⒉可口服或静脉用药。⒊大部分在体内代谢转化，少量以原形从肾脏排泄。三、不良反应：骨髓抑制、胃肠反应、静脉炎、色素沉着中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项氨甲蝶呤MTX5mg,10mg100mg,1gGS10-20mlGS500-1000mlivivgtt鞘内20-40mg，BIW×63-10g/M2骨髓抑制、胃肠反应、肝、肾损害，口腔炎大剂量时，予水化及碱化尿液，用药后12－24H后，予CF6-12mgimq6h×12次解救四氢叶酸钙CF3mg/支25mg/支NS/GS250mlivivgttim10-20mg/M2200mg/M2口腔粘膜溃疡，胃肠反应作为5-FU的增效时，应该先用于5-FU氟脲嘧啶5-FU250mg/支50mg/片NS/GS500-1000mlivgtt口服300mg×5d骨髓抑制、胃肠反应、腹痛、腹泻、粘膜炎、V炎皮肤色素增加、脱发健择（氟胞苷）GEM1mg/支0.2mg/支NS/GS200mlivgtt800-1200mg/M2骨髓抑制剂，便秘、腹泻，肝、肾损害，口腔炎阿糖胞苷Ara-C50mg/支100mg/支NS10ml+GS500mlivivgtt鞘内50-100mg/M2×5d骨髓抑制、胃肠反应、粘膜炎、第三类抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。一、作用方式：⒈与DNA结合，从而抑制DNA和RNA的合成。⒉自由基的生成。⒊与金属离子结合形成鳌合物，从而增加与DNA的结合。⒋与细胞膜结合，从而破坏膜上酶的活性。二、药代动力学：⒈由于作用方式不同，所以作用于细胞周期的各个时相亦不尽相同。中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项阿霉素ADM10mg/支NS10-30mliv40-60mg/M2×1d骨髓抑制、胃肠反应、心脏毒性、脱发、外漏致组织坏死强发泡剂不可外漏宜选前臂注药表阿霉素EPI10mg/支NS10-30mliv50-75mg/M2与ADM相似，沿血管小丘疹，渐自行消失皮肤色素沉着同上吡喃阿霉素THP100mg/支GS10-30ml(NS难溶解)iv40-60mg/M2同上同上丝裂霉素MMC2mg/支NS20－40ml(不宜用GS稀释)iv6-10mg/M2骨髓抑制，胃肠反应，外漏致组织坏死强发泡剂不可外漏博莱霉素BLM15mg/支NS/GS5-10mlimivivgtt瘤内10mg/M2,BIW×2发热，肺炎样变和肺纤维化，胃肠反应不抑制骨髓和免疫功能平阳霉素PYM8mg/支NS/GS5-10mlim6mg/M2,BIW×2同上同上中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项长春新碱VCR1mg/支NS/GS20-30mliv缓ivgtt1.4mg/M2×1d骨髓抑制，胃肠反应，周围神经炎，静脉炎，外漏致组织坏死长春花碱酰胺（长春地辛）VDS1mg/支4mg/支NS500-1000mlivivgtt3mg/M2胃肠反应，周围神经炎，骨髓抑制去甲长春花碱（诺维本）NVB10mg/支50mg/支NS100-200mlivgtt快25-30mg/M2×1-2次骨髓抑制，静脉炎，周围神经炎，外漏致组织坏死最好大静脉置管使用，前后使用地塞米松，快速静滴后，立即予NS冲管，以防静脉炎鬼臼乙叉甙VP-16100mg/支NS500－1000ml(不宜用GS稀释)ivgtt口服60-100mg/M2×3-5天单药：50－75mg/M2×10-21天联合：10-14天骨髓抑制，体位性低血压，脱发，外漏致组织坏死不能用GS稀释，不可外漏，不能迅速改变体位鬼臼噻吩甙（威猛）VM-2650mg/支NS500mlivgtt缓慢100mg×3-5天骨髓抑制，胃肠反应，脱发，过敏反应，外漏致组织坏死紫杉醇TAX30mg/支NS/GS500-1000mlivgtt>3H135-175mg×2-5d骨髓抑制，过敏反应,心血管及肝毒性必须心电监护，用药前12H，6H各口服地塞米松20mg,治疗前30分钟非那根25mgim,甲氢咪呱300mgiv泰素帝TXT40mg/支NS/GS250mlivgtt>1H75mg骨髓抑制,过敏反应,水钠潴留，脱发必须心电监护，地塞米松8mgBid，用药前一天开始，连用3天羟基喜树碱HCPT2mg/支NS/GS20-50mliv缓ivgtt10-12mg/M2×5天胃肠反应,乏力，头痛对骨髓抑制较轻，对肝肾功能无明显影响中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项顺铂PDD10mg/支20mg/片NS200mliv30mg/M2×3d50mg/M2×1d肾毒性、胃肠反应、耳毒性在GS中不稳定，大剂量时属水化，利尿卡铂CBP1.0/支GS250mlivgtt300mg/M2×1d骨髓抑制剂，胃肠反应及肾毒性不能使用NS配制草酸铂（奥沙利铂）L-OHP400mg/支GS500mlivgtt130mg/M2神经毒性，胃肠反应，骨髓抑制，禁止用冷水漱口和冷食，不能接触冷物品，不能使用NS配制第六类激素类药

应用激素或抗激素，使体内平衡受影响，肿瘤生长所依赖的条件发生变化，而使肿瘤生长受到抑制。 激素治疗目前已成为肿瘤治疗的重要手段，主要用于乳腺癌、前列腺癌。激素治疗有给药方便，不良反应少，疗效持久等优点，因此在上述肿瘤中，激素治疗常作为首选的治疗手段，也常用于手术后辅助治疗。肿瘤的分子靶向治疗从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型各种靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希罗达(Xeloda,Capecitabine)抗血管生成抑制剂endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA构成酶(Angiozyme™)抗体：bevacizumab(Avastin)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制剂：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632，SU6668，SU011248EGFR抑制剂抗体：cetuximab(Erbitux)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制剂：geftinib(Iressa®)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414法尼基转移酶抑制剂L-778，123，R115777Anti-HER2/neu赫赛汀(Herceptin)基质金属蛋白酶抑制剂蛋白酶体抑制剂

Bortezomib(Velcade)Anti-CD20美罗华(Rituxan®)PDGF-R抑制剂格列卫®(Glivec®)SRC激酶抑制剂Aurora激酶抑制剂MEK(信号传导)抑制剂CI-10401,Rituximab－抗CD20单克隆抗体（美罗华）在恶性淋巴瘤中的应用可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断Rituximab的作用机制利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。

ADCC－激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC－抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用注意事项在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不齐或心衰)应密切监护。

治疗性单抗的临床应用抗CD20单抗：Rituximab(创多项第一)

（FDA1998SDA2000）抗CD22单抗：Epratzumab抗CD52单抗：Campath-1H（2001）抗CD25单抗Ontak（1999）抗CD30单抗5F11SGN31抗CD4单抗Zanolimumab

标记单抗偶联同位素90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-12131ITositumabBexxar2003-6FDA批准用于美罗华或化疗后复发CD20阳性低恶NHL偶联毒素

Ontak（白喉毒素酶-抗CD25单抗，1999年FDA批准用于难治CTCL）单药治疗25例复发难治T-NHL-2005ASCOORR48%CR20%，中位PFS6个月71例既往接受过治疗CTCL-2003OslenORR21例CR2例作用机制阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。用法按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100ml的0.9%氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。输液速度

首次应用阿瓦斯汀应静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。稳定性和保存

Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷冻，不能摇动。

稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。不良反应最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。常见不良反应为：乏力、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困难、静脉血栓、蛋白尿。MonoclonalAntibody

单克隆抗体

Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治疗中的应用ThehumanFcdomainandkappaconstantregionsmaycontributetotheinfrequencyofhostantibodiestoRituxan

曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185

HER2抗体的互补决定区HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。

用法输液准备

应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20

mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21

mg/mL，pH

值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。根据曲妥珠单抗初次负荷量4

mg/kg或维持量2

mg/kg计算所需溶液的体积

：

所需溶液的体积=体重（Kg）x

剂量（4

mg/Kg负荷量或2

mg/Kg维持量）/

21（mg/mL，配置好溶液的浓度）所需的溶液量从小瓶中吸出后加250

mL

0.9%

NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。4,西妥昔单抗(C-225)5,IRESSA－EGFR阻断剂6,Erlotinib，厄罗替尼（特罗凯）7.索拉菲尼(多吉美®，Nexavar®)

ANovel,Orally-ActiveMulti-KinaseInhibitorApprovedintheUSinDec2005foradvancedRCCInvitroinhibitorofC-Raf,wild-typeB-Raf,b-rafV600E,VEGFR-2/-3,PDGFR-b,c-Kit,andFlt-31Broad-spectrumanti-tumoractivityandinhibitionofangiogenesisinseveraltumorxenografts1SorafenibpreventedtumorgrowthinRCCVHL–/–xenografts,viainhibitionofangiogenesis21.

WilhelmS,ChienDS.CurrPharmDes2002;8:2255–22572.ChangYS,etal.ClinCancerRes2005;11:9011S

索拉菲尼:多靶点多激酶抑制剂索拉菲尼是一种口服活性2-芳基尿素抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉菲尼在体外同时靶向抑制

肿瘤细胞增殖及血管生成WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–1098,Vandetanib

(范得他尼，ZD6474,Zactima)

合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R等)以及丝氨酸苏氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK等)。范得他尼Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关,最大耐受剂量(MTD)为300mg。2006年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。范得他尼—003号研究003号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效。与吉非替尼相比,范得他尼明显地延长了有效率和PFS(分别为8%和1%,11.9周和8.1周,P=0.011)。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为14%,而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32%,预计中位总生存由范得他尼→吉非替尼为6.1个月,而由吉非替尼→范得他尼为7.4个月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)范得他尼—006号研究006号研究比较“多西他赛75mg/m2+范得他尼(100mg或300mg)”或“多西他赛75mg/m2+安慰剂”对127例ⅢB-Ⅳ期一线铂类化疗失败的NSCLC患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼300mg组的有效率,疾病控制率和生存明显优于范得他尼100mg组和TXT单药组(有效率分别为18%,26%和11%;疾病控制率各组分别为64%、83%和56%;存活时间分别为18.7周,17.0周和12周)。范得他尼—其他研究评价范得他尼联合紫杉醇(200mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC,没有明显增加3/4度的不良反应。目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗化疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌;启动或即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC等。9,STI-571－格列卫STI-571－格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反应区ATPPGlivec11，Sunitinib（索坦R）商品名：sutent®（pfizer）多靶点络氨酸激酶抑制剂（RTKs）Target：

1）VEGFR-1：FLT1

2）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，FLT3andRET

kinases临床主要临床应用：

1）转移性肾癌一线治疗

2）格列卫耐药的GIST舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成

同时抑制多种

RTKs表达：

—不同的肿瘤細胞

—

血管內皮細胞

双通道抑制肿瘤的生长

—

抑制肿瘤细胞的生长—

抑制肿瘤血管的生成Sunitinibmalate：多种RTKs強力抑制在約40種激酶的測試中，sunitinibmalate顯示有強力且具目標選擇性的活性Sunitinibmalate

用药方案

I/II期试验在治疗GIST的I/II期临床试验中应用的方案Sunitinibmalate用药

2周/停药2周Sunitinibmalate用药4周/停药2周Sunitinibmalate用药2周/停药1周研究结果发现Sunitinibmalate用药4周/停药2周方案疗效最佳Sunitinibmalate的药代动力学方便——口服制剂，药物吸收不受食物影响Sunitinibmalate

t1/2~40小