中国执业药师培训石家庄药学监护与案例分析课件

药学监护与临床不合理用药案例剖析PHARMACEUTICALCAREANDCLINICALCASEANALYSISOFNON-NATIONALDRUGUSE北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部《中国国家处方集》《全国合理用药监测》办公室张石革jst_zsg@2010年9月27日-河北石家庄2022/12/21药学监护与临床不合理用药案例剖析汇报提纲:1药品安全性与药学监护2常见病的药物治疗的合理性分析3抗感染用药的合理性分析2022/12/22药品安全性与药学监护

伴随医药科学发展，新药层出不穷，用药复杂性越来越高，由药品不良反应(ADR)和不良事件(ADE)所引发的安全性问题也越来越多，使得医护人员在客观上需要药师在药物治疗上的帮助。自20世纪以来，药品不良事件接连发生，如“反应停”、“二甘醇”、“欣佛”、“甲氨蝶呤”等事件给人类教训极为惨痛。出于药品安全性需要，公众对药师已不再满足于仅仅提供充足、保质的药品，且要求提供安全、有效的药物治疗监护，需求药师发挥在药学、信息等方面的优势。医、药、护三者并称现代医疗模式中的三架“马车”，缺一不可！2022/12/23药品安全性与药学监护2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年亮菌甲素(齐二药)事件-肾衰竭(13例死亡)2007年广东佰易人免疫球蛋白事件-感染乙肝病毒2007年培高利特(协良行)召回事件-心脏瓣膜病(272例)2007年替加色罗(泽马可)召回事件-心绞痛、中风(29例)2007年含钆造影剂致NSF问题_肾源性纤维化

2007年甲氨蝶呤污染长春新碱事件-下肢马尾神经以下瘫痪(298例)2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市-儿童123例死亡2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件-过敏2007年胸腺肽注射液事件-过敏2022/12/25药品安全性与药学监护2008年美国肝素注射剂召回事件-过敏性休克（81例死亡）2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007年6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠2.6万份,占3%,严重者1173份(含死亡80例);2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3例死亡);2008年茵栀黄注射液事件(1例死亡);2009年双黄连注射液事件(2例死亡);2009年肾康注射液事件(2例死亡);2022/12/26药品安全性与药学监护国内外无数次惨痛ADE,促使我们清醒认识到：仅依靠新药审批，只管好事后监测和善后是远远不够的！

所有的ADE教训都是以血和生命代价为起始,同时以巨大经济损失而告终!

因此,对待ADE应像对待疾病一样,要彻底转变观念─做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把ADE消灭在萌芽状态—将不良事件的防控作前略性的前移!

药物警戒包括整个药品生命周期,包括设计、研发、生产、上市、流通和临床应用全程,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,对医务人员而言,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干预全程”!2022/12/27药品安全性与药学监护依据WHO和美国资料分析显示：干预可防止ADR和ADE表1．药师干预可预防药品不良事件的效果————————————————————————事件性质可防止(%)药师干预可防止(%)————————————————————————致死性67

57致残性84

41危及生命28.4

23.8

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药师的工作包括书写药历;开展药物浓度监测;医嘱回顾性评述;干预药物治疗;对患者的危险因素评估、对患者安全用药教育等。

在当前滥用药、不合理用药司空见惯的时段，尤为重要！可以说：没有高素质药师有效的药学服务和监护,合理用药仅是一句虚无飘渺的空话!2022/12/28药品安全性与药学监护

综上所述，保证用药的安全性,不能指望药品审批！必须加强药学服务和药学监护！尤其是在医改的形势下!必须在患者治疗中实施并获得效果。函盖患者用药相关的全部需求，包括选药、用药、疗效跟踪、用药方案调整、不良反应防治等全程。药学监护(Pharmaceuticalcare)是以患者为中心的药学实践，药师在参与药物治疗中，负责患者与用药有关的各种需求并为之承担责任。药学监护点(Pharmaceuticalcareissue)是指药师从专业观点阐述的患者药学需求。监护计划是药师为个体患者所制定的一个或多个监护计划，包括监护点、期望结果、为达结果而采取的药学干预措施。2022/12/210药品安全性与药学监护药学监护-规避不良反应一女性患者55岁，临床诊断为脑梗死和高血压，药物治疗主要改善微循环和营养脑神经为主，抗高血压药为利血平氨苯蝶啶(北京降压0号)，血压控制较好，但出现锥体外系症状。北京降压0号主要成分为利血平，而利血平可使锥体外系统内贮存的多巴胺耗竭，而使乙酰胆碱的作用相对增强，从而解除黑质对纹状体的抑制作用，出现锥体外系症状。建议医生停用而改用氨氯地平，3天后椎体外系反应明显好转。2022/12/212药品安全性与药学监护药学监护-提高治疗效果一例原发性肾病综合征伴肺感染者，血肌酐102mol/L，医生给予头孢呋辛一次1.5g，qd，静脉滴注，连续1周，疗效不佳。头孢呋辛属时间依赖性抗生素，消除半衰期为0.8～1.2h，无明显抗菌后效应（PAE），其杀菌活性和疗效主要取决于药物浓度超过MIC40%与细菌接触的时间的长短，延长给药间隔时间，将不能保证T＞MIC持续时间达到给药间隔40％。因此给药方案是：应尽可能缩短给药间隔，增加细菌与药物的接触时间，增加给药次数。临床药师建议给药方案为一次1.5g，tid，静脉滴注，结果3日后感染得到控制。

2022/12/214药品安全性与药学监护药学监护-化解医疗纠纷一例胃溃疡出血患者，静脉滴注质子泵抑剂泮妥拉唑粉针40mg溶于0.9%氯化钠注射液100ml，护士差错静脉滴注奥美拉唑40mg，患者家属发现立即停止滴注，并将尚未滴注的半袋输液攥在手中，多次上告，要求起诉至法院。药师闻讯及时下病房，参阅《新编药物学16版》有关章节，详细解释两药的相同点、作用区别和不良反应差异，家属在耐心解释下平静下来，接受医护致歉，更换药品、承担费用，化解一次严重医患纠纷！2022/12/215药品安全性与药学监护

开展药学监护的依据

《中国药典》、《中国药典-临床用药须知》

药品说明书《中国国家处方集》(CNF)是国家规范处方行为和指导合理用药的法定和专业性文件(药品质量标准=中国药典、药品治疗标准=中国国家处方集)

《处方管理办法》、抗菌药物应用指导原则

治疗路径。2022/12/216药品安全性与药学监护2022/12/217药品安全性与药学监护2022/12/218常见病的药物治疗分析案例1.患者男性62岁,有高血压、痛风病史，BP=94/152mmHg,BMI=23.2,TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)、LDL-ch≥4.14mmol/L、TG≥2.24mmol/L，服用阿托伐他汀20mg/d+非诺贝特300mg/d，连续3个月。结果1月后患者双侧下肢肌无力、肩腰部肌痛、茶色尿、AST=126U/L、CPK=1846U/L、肌红蛋白=410ng/ml。

用药分析：(1)他汀类药可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。他汀类和贝丁酸类合用可能会增加发生肌病的危险

(2)贝丁酸类单用或与他汀类合用,也可发生肌病，应用时须监测肝酶与磷酸肌酶

2022/12/220常见病的药物治疗分析1.血脂与高脂血症的概述血脂代谢发生紊乱、脂肪代谢或转运异常、血浆中一种或几种脂质浓度，包括血浆TC及TG水平过高或血浆HDL-ch水平过低，人体血浆中TC、TG和各种脂蛋白(HDL-ch除外)含量高于同年龄正常值者均称高脂血症(Hyperlipidemia)。与冠心病的发病或死亡率有极为密切的关系。高TC血症和高TG血症均属于高脂血症，但可表现为单纯高TC血症或单纯高TG血症，也可表现高TC合并高TG混合型高血脂症。2022/12/221常见病的药物治疗分析2022/12/223常见病的药物治疗分析表1.血脂异常的临床简易分型_____________________________________________分型表现相当于WHO表型TC高胆固醇血症增高Ⅱa、ⅣTG高甘油三酯血症增高

Ⅰ、ⅡbTC+TG混合型高脂血症增高+

增高ⅢHDL-C低高密度脂蛋白血症降低Ⅳ、V________________________________________________2022/12/224常见病的药物治疗分析2.高脂肪血症的特征(1)血脂测定高于同性别正常值。TC＞5.5mmol/l、LDL＞3mmol/l、TG＞1.5mmol/l。(2)高密度脂蛋白低于同性别正常值，HDL＜1.05mmol/l。(3)多伴有脂肪肝或肥胖。(4)角膜弓和脂血症眼底改变角膜弓又称老年环，多见于40岁以上的中、老年者，以家族性高胆固醇血症为多见。脂血症眼底改变是由含有TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉引起的光散所致，常伴高TG血症并有乳糜微粒症的特征。2022/12/226常见病的药物治疗分析2022/12/227常见病的药物治疗分析调节血脂药的作用机制干扰脂质代谢过程中某一或几个环节，如减少脂质吸收，加速脂质的分解或排泄，干扰肝内脂蛋白合成或阻止脂蛋白从肝内传送进入血浆，增加脂蛋白从血浆中清除速度等。(1)羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)(2)贝丁酸类(贝特类):非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐

(3)胆酸螯合剂：考来替泊、考来烯胺(4)胆固醇吸收抑制剂:依折麦布(5)烟酸和烟酸衍生物等:阿昔莫司、烟酸但迄今为止，尚无一种药对所有脂质紊乱均有效，对脂质和脂蛋白的调节均有一定侧重。2022/12/228常见病的药物治疗分析表4.调节血脂药的选用参考—————————————————————————————————————高脂血症类型首选次选可考虑的用药—————————————————————————————————————高TC血症他汀类胆酸螯合剂烟酸或贝丁酸类高TG血症贝丁酸类烟酸多烯脂肪酸类(鱼油)混合型血脂异常以高TC为主：他汀类烟酸贝丁酸类以高TG为主：贝丁酸类烟酸高TG和TC：胆酸螯合剂+贝丁酸类他汀类贝丁酸类+血脂康低HDL-ch血症贝丁酸类、阿昔莫司他汀类多烯脂肪酸类阻止脂质浸润沉积吡卡酯、泛硫乙胺—————————————————————————————————————2022/12/230常见病的药物治疗分析3.提倡联合用药血脂异常多为混合性血脂增高,单一药物治疗往往难以奏效！单药加倍,不如两药搭配!如单纯增加他汀类药剂量(加倍)降脂效果(LDL-ch)提高2.23%,但他汀类+依折麦布=提高25%。

他汀类药+非诺贝特—混合性高脂血症

他汀类药+烟酸—低HDL-ch血症胆酸螯合剂+依折麦布—高CH血症非诺贝特+ω-3脂肪酸—严重高TG血症

胆酸螯合剂+烟酸—严重混合高脂血症

2022/12/231常见病的药物治疗分析3.联合用药宜慎重

在治疗剂量下与对细胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)有明显抑制的环胞素、依曲康唑、酮康唑、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂、抗抑郁药、贝丁酸类药等联合应用能显著增高他汀类药的血浆水平。尤其不宜与吉非贝齐、烟酸合用。联合用药有风险-增加肌肉毒性和肝毒性。

西立伐他汀＞辛伐他汀＞普伐他汀＞洛伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞氟伐他汀2022/12/232常见病的药物治疗分析

2004年美国的循证研究2004年，美国对11个地区的252460例采用血脂调节药治疗患者的定群研究。其中阿托伐他汀130865例，西立伐他汀12695例，氟伐他汀4706例，洛伐他汀1207例，普伐他汀3571例，辛伐他汀46799例，吉非贝齐14677例，非诺贝特5806例。调查项目包括：①是否单药治疗或联合治疗；②服药者年龄(包括≥65岁的百分比)，性别，糖尿病、肝病、肾病的百分比；③横纹肌溶解症的例数(包括单药治疗或联合治疗)。2022/12/233常见病的药物治疗分析结果表明：采用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀单药治疗发生肌溶解症的危险相似而且很低，10000人每年横纹肌溶解症的发生率为0.44；而西立伐他汀为5.34；贝丁酸类为2.82(p＝0.56)；而未用药者的横纹肌溶解症发生率为0(p＝0.56)。

但联合使用他汀类及贝丁酸类者危险性增加，特别是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀与一种贝丁酸类联合治疗横纹肌溶解症发生率增至5.98，而西立伐他汀与贝丁酸类联合治疗肌溶解症发生率增加至10.35。西立伐他汀联合贝丁酸类治疗10例，就可能有1例发生肌溶解症。因此，2001年美国FDA决定将西立伐他汀撤市。2022/12/234常见病的药物治疗分析4.服用他汀类药发生肌病机制：(1)改变胞膜脂质组成，影响胞膜的通透性和稳定性，并影响胞膜上的钠-钾通道，导致细胞损伤。(2)抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶和下游甲羟戊酸通路。(3)增高肌细胞内钙浓度，使氯通道失活。(4)联合应用酶抑药，干扰CYP3A4(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)、CYP2C8(洛伐他汀)、CYP2C9(氟伐他汀、瑞舒伐他汀)、CYP2CA19(瑞舒伐他汀)的代谢，使在体内蓄积。

发生肌病高危人群：①高龄；②女性；③围术期者；④瘦小虚弱者；⑤肾功能不全、糖尿病肾病、甲状腺功能减退者；⑥嗜酒；⑦大量饮用西柚汁；2022/12/235常见病的药物治疗分析5.监测肝和肌毒性

当血清AST及ALT升高至正常上限3倍（120U）时，须停止治疗。对有弥散性的肌痛、肌软弱、赤褐色尿、肌酸激酶(CPK)升高至大于正常值10倍（250～2000U/L）以上、肌红蛋白(Mb)升高(210ng/ml)的情况应考虑为肌病，须即停止治疗。2022/12/236常见病的药物治疗分析6.服用他汀类药时注意监护：(1)以中等剂量他汀类和贝丁酸类联合应用，肌病的发生率较低，剂量不宜过大，且不宜在同一时间服用。(2)鉴于他汀类的血浆半衰期不超过18h(洛伐3h、辛伐3h、普伐1.5h、氟伐1.2、阿托伐14h、瑞舒伐他汀13～18h)。于晨起服用贝丁酸类药而晚上服用他汀类药；或隔日分别交替服用。(3)肝脏合成胆固醇主要在夜间进行，合成峰时在凌晨2～3时，主要缘于：①胆固醇合成酶系统在夜间合成增加;②雄、雌激素于夜间分泌增加，促进甘油三酯升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快;③-唾液淀粉酶活性高。因此，服用他汀类宜在晚餐或睡前：①血浆峰浓度与达峰时间(2～3h)与脂肪合成峰时同步；②他汀类药效体现相应昼夜节律，夜间服用效果好。2022/12/237常见病的药物治疗分析表4.出现肌痛、横纹肌溶解症的药物组合—————————————————————————————贝丁酸类他汀类用于高脂血症外的并发症—————————————————————————————吉非贝齐洛伐他汀充血性心力衰竭、肾功能不全、高血压、冠状动脉病

吉非贝齐氟伐他汀关节病、高血压、消化性溃疡、未梢血管障碍、肥胖吉非贝齐西立伐他汀冠状动脉病、糖尿病吉非贝齐阿托伐他汀胰腺炎、糖尿病吉非贝齐辛伐他汀动脉硬化、糖尿病、慢性肾功能不全氯贝丁酯普伐他汀慢性肾功能不全、心绞痛苯扎贝特普伐他汀慢性肾功能不全、糖尿病肾病、糖尿病苯扎贝特辛伐他汀心肌梗死(CABG术后)————————————————————————2022/12/238常见病的药物治疗分析案例2.患者男72岁，有前列腺增生史，排尿踌躇、尿细滴沥，同时尿急、尿频、尿痛，尿蛋白=150mg/24小时尿、PSA=＜4ng/mlBP=80/135mmHg。服用非那雄胺5mg/d、特拉唑嗪1mg/d，偶患感冒，服用银得菲胶囊2粒，一日3次，连续2日。结果患者血压升高BP=108/162mmHg、无尿、排尿受阻、尿潴留。用药分析：(1)抗过敏药氯苯那敏可致尿潴留；

(2)盐酸伪麻黄碱可致高血压，增加脑和血管出血的危险;并拮抗特拉唑嗪的作用2022/12/239常见病的药物治疗分析

1.服用抗过敏药发生尿失禁机制：

人体排尿—受副交感神经支配—兴奋时释放乙酰胆碱—促进排尿肌收缩—促进和维持排尿

前列腺—位于膀胱出口—围绕尿道—增生后可全面压迫尿道—尿液排出受阻抗过敏药氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪可阻滞乙酰胆碱的活性，使膀胱逼尿肌收缩力下降，加重增生症状或引起尿潴留。其尚可引起中枢神经镇静，饮酒或服用其他中枢神经抑制剂(镇静、催眠、抗抑郁、抗精神病药)可使嗜睡加重，对高空作业、驾驶员、机械操作者禁用。对急性哮喘、青光眼、高血压、胃溃疡、婴幼儿及老年人慎用。

2022/12/240常见病的药物治疗分析

2.服用抗感冒药升压机制：

减轻鼻充血剂麻黄素、伪麻黄硷、萘甲唑啉(鼻眼净)、羟甲唑啉(滴通)、赛洛唑啉(诺通)、抗感冒药(丽珠感乐、联邦伤风素、新康泰克、服克、银得菲、代尔卡、诺诺感冒片等)：可促使鼻黏膜血管收缩，缓解鼻塞，但兴奋肾上腺素α受体，使血管收缩，易发生心动过速、血压急剧升高、甚至脑出血。

2022/12/241常见病的药物治疗分析3.哪些药可引起血压升高？(1)非甾体抗炎药：长期大量服用布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康等，可引起水钠滞留、血容量增加、血压升高或高血压危象。目前认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统是体内升压系统，而激肽-前列腺系统是体内降压系统，两者相互制约，共同调节机体的血压平衡。长期应用抑制环氧酶，致使前列腺素合成受阻，人体血压平衡失调，引起血压升高。(2)糖皮质激素：长期大量使用泼尼松、地塞米松等，可使血压升高，导致高血压危象。主要由于皮质激素可引起水、钠、糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，水钠潴留使肾素-血管紧张素-醛固酮系统的升压效应增强，使血管平滑肌对收缩血管物质敏感性提高，血压增高。2022/12/242常见病的药物治疗分析(3)避孕药：其主要成分雌激素可提高交感神经系统的兴奋性，增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性。长期大剂量使用时能升高血清甘油三脂和磷脂，引起水钠潴留，促使外周阻力增大，血压升高。(4)人促红素：与红细胞生长过快、血黏度增加，末梢循环阻力增大有关。(5)减肥药：西布曲明服后可抑制去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取而增强饱食感，但游离的去甲肾上腺素等可刺激血管收缩而升高血压。(6)免疫抑制剂：环孢素、左旋咪唑等可致血压短α暂升高。发生机制主要与水钠潴留、交感神经的兴奋性增强有关。长期服用甘草制剂也会出现轻度血压升高。2022/12/243常见病的药物治疗分析(8)抗菌药物：有些抗生素如红霉素、利福平、妥布霉素、阿米卡星、利奈唑胺、呋喃唑酮等，虽不直接引起血压升高，但可抑制一种专门水解酪胺的单胺氧化酶的活性，若与香蕉、牛肝、柑橘、菠萝、腊肉、红葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺难以水解和灭活，以致刺激血管，使血压升高。(9)抗肿瘤靶向治疗药：索拉替尼、舒尼替尼均可引起高血压，发生率为17%和15%。血压升高可能与药物减少血管形成的数量、破坏内皮细胞功能、改变一氧化氮的代谢有关。

2022/12/244常见病的药物治疗分析研究证实:收缩压每升高10mmHg,舒张压每升高5mmHg,可使脑卒中危险分别增加50%和46%；冠心病均增加40%！平稳、有效降压能使发病率：脑卒中下降35%～45%心肌梗死下降20%～25%心力衰竭下降50%以上终末肾病下降25%2022/12/245常见病的药物治疗分析

4.联合用药

为增加降压效果或减少不良反应，应用低剂量单药疗效不满意的可采用两种或多种作用机制不同的抗高血压药联合治疗。事实上，2级以上高血压为达标血压常需联合治疗。降压的益处是通过长期控制血压达到的，所以高血压者需长期降压治疗(乃至终身治疗)，尤其是高危和极高危者，在确立有效治疗方案并在血压控制后仍继续治疗，不要随意停药或频繁改变方案，这是治疗是否有成效的关键！2022/12/246常见病的药物治疗分析(1)联合用药-目的

发病机制的多元性:肾素－血管紧张素－醛固酮系统;体液容量系统;交感神经活性；一种药往往只针对一种发病机制进行调整,单药治疗有效率仅为40%～60%.发挥协同和互补,增强降压效果,又抵销彼此不良反应;有利于重要器官的保护;

降低各药剂量;方便服用,提高依从性。联合用药分为临时组合(Free)或固定组合(Fixed)2022/12/247常见病的药物治疗分析针对高血压发病机制用药肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡①肾素活性—肾素抑制剂阿利克仑②血管紧张素转换酶活性—血管紧张素转换酶抑制剂③醛固酮—醛固酮受体拮抗剂螺内酯或阿利克仑血管紧张素Ⅱ作用亢进—血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂肾上腺素能系统失衡①过度紧张与精神刺激—镇静药、弱安定剂

②节后交感神经释放去甲肾上腺素而引起外周血管阻力增高—利血平③髓质释放肾上腺素-利血平、--受体拮抗剂高血容量-利尿剂胰岛素抵抗-胰岛素增敏剂2022/12/248常见病的药物治疗分析(3)联合用药-抗高血压药有益的组合：(1)利尿剂+受体阻断剂(-B)(2)利尿剂+ACEI+ARB（作用协同；利尿剂可激活神经激素，ACEI可拮抗神经激素活性；并减轻利尿剂所致的高尿酸血、低血钾症）金三角组合(3)钙通道阻滞剂(CCB)+-B(4)CCB+ACEI或ARB(CCB扩张小动脉、利尿，ACEI扩张小静脉；CCB致水肿+ACEI消除水肿；增效)金三角组合(5)ACEI+ARB(6)CCB+利尿剂(7)受体阻滞剂(-B)+-B

2022/12/249常见病的药物治疗分析动脉扩张无静脉扩张液体漏出2022/12/250常见病的药物治疗分析动脉扩张(CCBandACEI)静脉同时也扩张(ACEI)2022/12/251常见病的药物治疗分析(4)抗血小板+降压+降血脂=行之有效组合(TRIPILL)2007年：国际卒中SPARCL研究：4731例：(大血管病变15.8%、小血管病变29.8%、原因不明病变21.5%、一过性暂时性脑缺血30.9%、出血性脑卒中2%)应用阿托伐他汀80mg/d，随访4.9年，结果总体脑卒中减少16%。

2008年：PROSPER研究：121000例：他汀类药预防脑卒中的随机、双盲、荟萃研究：长期应用他汀类药可是使脑卒中风险减少16%，全因死亡减少12%。

OReganC,wuP,AroraPetal.AmJMed,2008,121：22.

2022/12/252常见病的药物治疗分析5.对高血压伴高同型半胱氨酸血者需补叶酸?

2007年6月,中美科学家在著名医学杂志《柳叶刀》上联合发表论文《补充叶酸预防脑卒中疗效的荟萃分析》指出:同型半胱氨酸水平升高与高血压和妊高症的发生密切相关，补充叶酸和维生素B12能使同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)血症下降超过20%,进而使脑卒中风险显著下降25%。因此对伴同型半胱氨酸血升高的高血压者,需同时考虑控制血压和同型单胱氨酸血水平(但缺乏由此获益的循证医学证据),单独降压对于患者所带来的获益是不充分的。

张晓燕，牛秀敏.中华妇产科杂志,2003,38(5):3162022/12/253常见病的药物治疗分析6.选用ACEI初期需监测肾功能

选用ACEI降低肾小球内压力，延缓肾功能减退。但应用ACEI者可出现快速、大幅度的血压下降或急性肾衰竭。因此，ACEI在重度肾功损害者中的使用引起高度关注。大量国外文献和我国ACEI在肾病正确应用共识建议：用药初始2个月血肌酐可轻度上升(升幅<30％)不需停药。但如升幅>30％～50％，提示肾缺血，应停用ACEI，若肾缺血被纠正且血肌酐恢复至用药前水平，才可再用ACEI。文献指出：应用ACEI肌酐升高<35％（基线肌酐值≤3mg/dl）或绝对增高值<1mg/dl者可不改变治疗，如肌酐明显升高，就应停药或减量。但双侧肾狭窄者禁用ACEI!

JosephT.DiPro,RobertLetal,Pharmacotherapy【M】SixthEdition,McGRAW-HILLMedicalPublishingDivision,2006,185-2172022/12/254常见病的药物治疗分析7.对服用ACEI所引起干咳如何解决？约20%的咳嗽由用药所致，ACEI可引起非特异性气道超反应性、呼吸困难、支气管痉挛、干咳、水肿。多发生于夜间，平卧时加重(尤其是妇女或非吸烟者)

血管紧张素Ⅰ和缓激肽的水解均需血管紧张素转换酶，ACEI拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使升压物质血管紧张素Ⅱ合成减少，同时又促进血管舒缓素-激肽-前列腺素系统，刺激激肽释放酶-激肽系统，使降压物质缓激肽增多，血压下降。但缓激肽增多可引起缓激肽效应，发生咳嗽、血管性水肿等。所以说干咳和水肿是ACEI由缓激肽增加所带来的副作用。对干咳者给予硫酸亚铁一次0.3g，一日3次，或以血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的洛沙坦、缬沙坦替代治疗。2022/12/255常见病的药物治疗分析8.警惕血管紧张素转换酶抑制剂可致畸胎？

2008年，美国FDA发布关于ACEI的公共卫生忠告:在妊娠初始3个月暴露于ACEI下的婴儿，出生缺陷的风险升高。早期研究发现，ACEI在妊娠后6个月可能影响胎儿发育,尤其是肾脏，严重者可致胎儿死亡。因此，现有ACEI类药品说明书都包含黑框警告，警告可能对妊娠后6个月的胎儿造成伤害。在妊娠分级目录中，后6个月(中晚期)使用ACEI被列入目录D，初始3个月被列C。导致胎儿毒性的机制有：(1)可通过胎盘屏障，进入胎儿体内，干扰胎儿血压调节机制，导致羊水过少、低血压、肾灌注减少、少尿或无尿、新生儿持续性肾衰竭、肾小管发育不全。(2)胎儿颅骨骨化程度降低，头颅畸形、早产和低体重。2022/12/256常见病的药物治疗分析9.抗高血压药服用时间-血压节律

正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着显著的周期变化！晨起6：00后开始升高，7：00正常工作，9～

10：00达峰。在傍晚开始降低，03：00睡眠期降至最低。血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在9～15：00维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平(-20%)。

血压首峰:9～10：00血压次峰:14～16：00血压谷值:0～6：00

ChenCH,TingCT,LinSJ,etal.AmJCardiol,1995,75:12392022/12/257常见病的药物治疗分析血压水平61014182022/12/258常见病的药物治疗分析9.抗高血压药的服用时间-血压类型勺型高血压人体血压由于基因、血管紧张素、一氧化氮、交感和副交感神经活性的不同，血压类型分为勺型、非勺型、反勺型、深勺型等。约80%的患者具有晨峰现象，一般人从晨起收缩压迅速升高20～50mmHg，舒张压升高10～15mmHg，在9～10时达峰，而晚上则开始降低，于睡眠时降至低谷，至次日凌晨2～3时最低，即“一峰一谷”，血压由日间峰值降低10%～20%，称为勺型高血压。或有些患者血压在上、下午14～16时各出现１次高峰，即“双峰一谷”。

孙宁玲，暮扬，荆珊，等.中国高血压杂志,2007,15(1):262022/12/259常见病的药物治疗分析血压水平61014182022/12/260常见病的药物治疗分析2022/12/261常见病的药物治疗分析非勺型高血压

而少部分患者(约10%)由于血压昼夜节律异常、动脉硬化、左心功能不全，血压于夜间降低小于10%或大于日间血压20%，血压曲线呈非勺型曲线，称为非勺型高血压。患者可能增加左心肥厚和心血管事件的发生危险，实际上非勺型血压者对靶器官的损伤高于勺型高血压者。血压的类型需监测！

ClinExpHypertense,2004，26(2):177～189TexHertInstJ,2005，32(1):28～34孙宁玲，暮扬，荆珊，等.中国高血压杂志,2007,15(1):262022/12/262常见病的药物治疗分析2022/12/263常见病的药物治疗分析大量的循证明医学研究证实:血压峰前给药的降压效果最好!为有效、平稳控制血压，一日仅服1次的长效降压药如氨氯地平、依那普利、拉西地平、缬沙坦、索他洛尔、复方降压平等，以晨7时左右为最佳服用时间，如每日服用2次，则以晨7时和下午3～6时为好，一般勺型高血压者应用抗高血压药不宜在睡前或夜间服用，以免血压过低(尤其是舒张压决定着组织灌注水平)，血流和血氧灌注不足，导致发生缺血性脑卒中。2022/12/264常见病的药物治疗分析10.警惕降压灌注不良综合征(Hypoperfusionsyndrome)

应用抗高血压药治疗时，由于药物作用过强、降幅过大、速度过快，使原有的心、脑、肝、肾血管的供血不足进一步加重，严重者可引起休克、造成心脑肾血管闭塞综合征侯群。最常见于脑出血、脑梗塞患者高血压的处理，在脑循环自动调节功能损害时，血压急剧下降可影响脑组织灌流，加重脑缺血和脑水肿，使病情加重，甚至死亡。国外一项针对大于85岁老年高血压者4年随访研究：收缩压<120mmHg者，死亡率明显增高达81.4%。

提示降压并非“越低越好”。

MolanderL，LovheimH，NormanT，etal.JAmGeriatrSoc，2008，56(10)：1853.2022/12/265常见病的药物治疗分析案例3.患者男34岁，肾移植术后(环孢素过敏)、血尿酸440μmol/L(80mg/L)、

足趾关节有痛风石、疼痛、尿蛋白=175mg/24小时尿、BP=80/135mmHg、Cr=156.8μmol/L,服用别嘌醇200mg/d、硫唑嘌呤100mg/d，连续3周。结果血压升高、BP=99/167mmHg、血尿酸540μmol/L(100mg/L)Cr=258.9μmol/L,白细胞计数2.9×109/L

、红细胞和血小板减少，急性期炎性侵润加重。用药分析：(1)抗排异药硫唑嘌呤可致骨髓抑制；并升高血尿酸水平和血压;

(2)痛风急性期禁用别嘌醇(加重炎症侵润);增强硫唑嘌呤的骨髓抑制作用2022/12/266常见病的药物治疗分析在正常生理情况下，嘌呤的合成与分解处于相对平衡状态，尿酸的生成与排泄也较恒定。正常人血浆中尿酸含量约120～360μmol/L(20～60mg/L)。

男性平均为270μmol/L(45mg/L)；女性平均为210μmol/L(35mg/L)左右。当体内核酸大量分解(白血病、恶性肿瘤等)或食入高嘌呤食物时，血中尿酸水平升高，当超过480μmol/L(80mg/L)时，尿酸钠盐将过饱合而形成结晶体，沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾患，称为痛风。2022/12/267常见病的药物治疗分析2022/12/268常见病的药物治疗分析1.尿酸由何处而来?体内嘌呤的来源有3个途径：(1)合成途径：自然界以嘌呤碱的形式存在。含于DNA和RNA中，DNA和RNA中所含嘌呤碱主要为腺嘌呤和鸟嘌呤，它们氧化后成次黄嘌呤和黄嘌呤，再进一步氧化成尿酸。(2回收途径：核苷酸分解产生嘌呤碱可重新回收利用。(3)饮食途径：摄入富含高嘌呤食物(动物内脏、脑、蛤、蚝、蚌、沙丁鱼、鱼卵等,饮用啤酒、白酒)。2022/12/269常见病的药物治疗分析2022/12/270常见病的药物治疗分析2022/12/271常见病的药物治疗分析2022/12/272常见病的药物治疗分析2022/12/273常见病的药物治疗分析2022/12/274常见病的药物治疗分析2022/12/275常见病的药物治疗分析2022/12/276常见病的药物治疗分析1.应知晓痛风的分期(1)急性期:尿酸钠微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→导致细胞坏死→释放出更多的炎性因子→引起关节软骨溶解和软组织损伤→急性发作→疼痛剧烈、炎症侵润、细胞坏死、功能受限。此期应控制炎症、减少坏死、缓解疼痛。发作间歇至少有1～2周的完全缓解期。(2)间歇期：反复发作，未治疗或治疗不彻底者，可表现为多关节受累，尿酸盐在关节的软骨、滑膜、肌腱等处沉积而形成痛风石。仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期应有效控制血尿酸浓度、排酸、抑酸,预防尿酸盐沉积,护肾,减少和预防急性痛风发作次数。口服碳酸氢钠3.5g。2022/12/277常见病的药物治疗分析2.区分急性期和间歇期选药(1)急性期尽快控制关节炎症反应:首选非甾体抗炎药(首选对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠，次选布洛芬，但禁用阿司匹林，缘于其可使血尿酸水平增高);次选秋水仙碱、糖皮质激素(关节腔内注射或秋水仙碱无效时)秋水仙碱0.5mg/h或1.0mg/2h，或第1小时为1mg，以后每小时分别为0.5mg，至症状缓解或出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道不良反应时停用，最大量6mg/d。仅75%的患者在12～18h见效，50%～80%者有不良反应(皮疹、贫血、肝肾、抽搐、肌无力）(2)禁用抑制尿酸生成药：抑制尿酸生成药(别嘌醇)不仅无抗炎镇痛作用，且会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应!通常在发作平稳后2周开始应用。2022/12/278常见病的药物治疗分析3.哪些药可致血尿酸升高？(1)非甾体抗炎药：阿司匹林、贝诺酯可引起尿酸升高。(2)利尿剂：氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、贝美噻嗪、苄噻嗪等可增加近曲小管对尿酸的再吸收，减少肾小管对尿酸的分泌，可致高尿酸症，其他利尿剂阿佐塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此反应。(3)抗高血压药:利血平、喷布洛尔、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪(4)抗糖尿病药：胰岛素(5)免疫抑制剂:环孢素、巯嘌呤、麦考酚吗乙酯、他克莫司、西罗莫司、巴利昔单抗（剂量相关效应）(6)抗生素：青霉素、洛美沙星、莫西沙星。抗结核药吡嗪酰胺、乙胺丁醇等减少尿酸排泄而引起高尿酸血症(7)维生素：维生素C、维生素B1奥美拉唑、静注硝酸甘油、细胞毒性抗肿瘤药、口服肌苷均可引起急性继发性痛风。2022/12/279常见病的药物治疗分析4.硫唑嘌呤可致骨髓抑制

硫唑嘌呤为一前药，在体内与谷胱甘肽反应—转化为6-巯嘌呤(6-MP)—再代谢为具有免疫作用的硫若星和6-TGN，两者均具骨髓抑制作用。红细胞中的6-TGN浓度与血浆的中性粒细胞和白细胞计数呈负相关。

别嘌醇与其代谢物可抑制黄嘌呤氧化酶，抑制硫唑嘌呤和6-TGN的失活，使免疫作用和骨髓抑制作用增强，使血浆6-MP和红细胞6-TGN的浓度分别增加5倍和2倍。避免合用别嘌醇、苯溴马隆，或应减量1/2。2022/12/280常见病的药物治疗分析5.首选非药物治疗(1)低嘌呤饮食：嘌呤限制在100～150mg/d以下。保持理想体重，限食或减轻体重均可改善病情。(2)多饮水：保持日尿量在2000～3000ml。为防止夜间尿液浓缩，在睡前或半夜适当饮水。白开水的渗透压最利于溶解体内各种有害物质。多饮白开水可稀释尿酸，加速排泄，使尿酸水平下降。

(3)增加碱性食物(香蕉、西瓜、南瓜、草莓、苹果、菠菜、萝卜、莲藕)摄取，碱化尿液(碳酸氢钠3g或枸橼酸钠)，维持尿液pH6.5～6.92022/12/281常见病的药物治疗分析每100克食物中含有嘌呤的数量含150～1000mg 肝、肾、心、肉脯、肉汁、沙丁鱼、酵母、肉精、干贝、鱼子75～150mg 凤尾鱼、鲱鱼、大比目鱼、鲤鱼、野鸡、鹅、鸽、鹌鹑、火鸡、扇贝肉、咸猪肉、干豌豆、干豆、鸡汤、肉汤<75mg 鲈鱼、白鱼、金枪鱼、猪肉、鳝鱼、鲑鱼、牛肉、鸡肉、鸭肉、羊肉、牛肚、火腿、螃蟹、龙虾、虾、兔肉、牡蛎肉、芦笋、扁豆、鲜豌豆、青豆、菜豆、菠菜、龙须菜、花生、蘑菇、菌类极微 咖啡、果汁、汽水、巧克力、乳类、蛋类、脂肪、荤油、海参、鱼翅、面包、各种谷类（玉米片、空心沔）、糖、蜜、坚果、栗子、除第三类外的其他蔬菜、豆浆、豆腐2022/12/282常见病的药物治疗分析案例4.患者女67岁，患心律失常、心率150～220次/min，发作持续5min，伴左心肥厚，诱发心绞痛等，心电图Q-T、Q-R间期正常,服用胺碘酮800mg/d，分2次，并发胃反酸联合应用西咪替丁600mg/d，分3次，连续2周。

结果第3日出现呕吐、震颤、近端肌无力、颅内压升高、运动障碍、Q-T、Q-R间期延长及皮肤蓝样色素沉着。用药分析：(1)西咪替丁可抑制胺碘酮的代谢和排泄；并升高血浆浓度；(2)胺碘酮可致光敏反应。2022/12/283常见病的药物治疗分析1.服用抑酸药发生胺碘酮蓄积机制：西咪替丁主要经肾排泄—竞争性抑制Ⅰ类抗心律失常药(胺碘酮、氟卡尼、普罗帕酮)自肾小管排泄—血浆浓度升高—不良反应西咪替丁分子中有咪唑结构，可与CYP中的铁结合—使酶失活—抑制CYP分子，胺碘酮经CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19代谢—作用增强

胺碘酮本身具有CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19抑制作用，对Ⅱ度以上房室传导阻滞或双束支传导阻滞者、Q-T延长综合征、窦性心动过缓、病窦综合征者禁用。用药期间应定期监测心率和心电图。2022/12/284常见病的药物治疗分析2.服用胺碘酮发生皮肤色泽沉着机制：胺碘酮中含碘,用药后可使皮肤对光线敏感，出现石板蓝样色素沉着，使皮肤变黑，告之患者在服用期间不宜在阳光下直接暴露和直晒。但停药1年左右消退，尚可出现过敏性皮疹。

胺碘酮含碘量高，每分子中含2个碘原子，每日用400mg相当于元素碘148.8mg，可诱导甲状腺功能亢进或减退，因此，对疑有甲状腺功能异常者慎用。2022/12/285常见病的药物治疗分析3.哪些药可引起皮肤色泽沉着：(1)氟喹诺酮类：吸收后能使紫外线能量大部分在皮肤中释放，由光激发而致细胞损伤，表现有红斑、肿痛、皮疹和色素沉积。以司帕沙星、氟罗沙星、克林沙星最重。与阳光照射和自身敏感性有关，药物氧化—生成活性氧—激活皮肤成纤维细胞中蛋白激酶C和酪氨酸激酶—激活环氧酶—促使前列腺素合成—皮肤炎症。对敏感体质者注意采取遮光(防护服)或睡前服药。(2)抗生素：四环素类服后汇集于真皮内层所致，表现为晒斑加重，早期以手足、口鼻的刺麻感为主，继之在裸漏的部位出现红斑、色素沉着，以地美环素最易。利福平可使巩膜、皮肤和黏膜黄染，严重者呈红人综合征，为药物沾染皮肤所致。2022/12/286常见病的药物治疗分析(3)保肝药：原卟啉钠在夏季服药时，可出现色素沉者、日光性皮炎，宜避免暴晒和加服核黄素以减轻症状。(4)皮肤用药：甲氧沙林(制斑素)具强烈的光敏活性，易被紫外线激活而产生光毒作用，再经照射紫外线，在皮肤上产生红斑反应，增加黑色素，加速黑色素形成。(5)抗麻风药：服用氯法齐明2周后可出现皮肤和黏膜红染，呈粉红色、棕色甚至黑色，着色程度与剂量、疗程呈正比，停药后2个月消失，大约1年左右褪色。(6)抗疟药：服用氯喹、阿的平，皮肤变为黄褐色、棕色、青灰色。(7)消毒防腐剂：碘可使皮肤变黑；硝酸银可使皮肤变为蓝黑色；(8)抗肿瘤药：柔红霉素用药后易出现光敏性皮炎。2022/12/287抗感染用药分析

案例6：患者女63岁，胆石症围术期预防感染,术中应用头孢哌酮2g静脉滴注,术后3h出现牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常术后出血和牙结石出血，继续静滴。

结果于术后5h出现失血性休克（血红蛋白5.7g/dl、血压30/20mmHg），抢救无效死亡。

用药分