药理学-化学治疗药物

PAGEPAGE4抗微生物药AntimicrobialDepartmentof化学治疗（chemotherapy，化疗对病原体(微生物、)及肿瘤细Ehrlich1913年提出化学治疗化疗药化疗药抗肿瘤

AntibacterialdrugsAntifungaldrugsAntiviraldrugsHistoryofAntibacterialTimelineof

esavailable

1940’s:PenicillinescommerciallyavailableandCephalosporinsare

HOSTHostmayRespondwith:ActivePassiveOvert

SelectiveEffectsonnon-pathogenicfloraKillor MicrobesmayRespondb.SecondaryproductsofbacterialdestructionPAGEPAGE8抗菌药（antibacterial对病原菌有抑制和杀灭作用,用于细菌性疾病治疗的药物。包括抗生素和人工合成抗菌抗生素（antibiotics）：某些微生物(细菌、真抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药Narrow-spectrum仅对一种细菌或局限于某类细菌有抗菌作用的药物.(isoniazid)抗菌药(tetracycline,chloramphenicol，抑菌药（bacteriostatic杀菌药（bactericidalDrugDrug––killsusceptible–inhibitthegrowthandreplication,butdoesnotkill.抗菌活性（antibacterialTheabilitythatadrugkillsorsuppressesthegrowthofmicroorganisms.最低抑菌浓度（theminimalinhibitoryconcentration,最低杀菌浓度（theminimalbactericidalconcentration）化疗指数（chemotherapeutic(>3-5)耐药性 抗菌素后效首次首次接触效应（firstexpose如氨基苷MechanismsofantimicrobialMechanismsofantibacterial抑制细胞壁合（青霉素、头孢霉素、万古素影响DNA合（喹诺酮类

对氨苯甲 影响叶酸代（磺胺类抑制30s亚（四环素类、大观霉素二氢叶影响RNA合（利福霉素类影响细胞膜通（多粘菌素、霉素、两性霉素

SS SS

S

影响蛋白质合成全过（氨基糖苷类抑制50s亚（红霉素、氯霉素、素一 抑制细菌细胞壁合InhibitionofcellwallG+：壁质（黏肽、多糖肽）50%-

磷 青霉素结合蛋——Inhibitionofcellwallsynthesis—N磷霉素N-乙酰胞壁环丝氨酸↘消环丝氨酸↘

-内酰胺↓合成酶N-乙酰胞壁

直链十肽

粘肽合成粘五肽复合 脂载体二糖复合

Inhibitionoffunctionsofcellular抗真菌的多烯类抗生制霉菌素、两性霉素氨基糖细胞膜内磷离子吸胞浆膜上固醇类物胞浆膜通透性增细菌体内重要成分外细细Inhibitionofprotein四.抑制核酸合Inhibitionofnucleicacid喹诺喹诺酮类抑制DNA回旋酶↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻五.影响叶酸代——Inhibitionoffolicacidsynthesis对氨苯甲酸(PABA)磺胺

二氢蝶酸合成二氢蝶氨二氢叶甲氧苄

二氢叶酸还原四氢叶前 嘌呤、嘧啶核苷Mechanismsofantibacterial抑制细胞壁合（青霉素、头孢霉素、万古素影响DNA合（喹诺酮类

对氨苯甲 影响叶酸代（磺胺类抑制30s亚（四环素类、大观霉素二氢叶影响RNA合（利福霉素类影响细胞膜通（多粘菌素、霉素、两性霉素

SS SS

S

影响蛋白质合成全过（氨基糖苷类抑制50s亚（红霉素、氯霉素、素第三 耐药性 种类 （固有耐药性如链球菌对氨基糖苷；肠G-杆菌对青霉素 （获得耐药性如金葡菌产生β内酰胺酶对β内酰胺耐 MechanismsofMechanismsof产生灭活抗菌药物靶位改降低细菌外膜通透细菌代谢途径的改Mechanismsof Produceenzymesthatdestroythechemicalstructuresofdrugs.抗生 灭活氨基糖苷氯霉林可霉素

-内酰胺氨基糖苷钝化酶：乙酰化AntibioticInactivating

CellCellInteriorInteriorofAntibioticEnzymesbindtoantibiotic

CellCellInteriorInteriorofAntibioticEnzymesdestroyantibioticsorpreventbinding

Antibioticbinding

CellCellInteriorInteriorofMechanismsof Structurallymodifiedantibiotic改变结合位点，使其不能与抗生素结如链球菌对青霉素耐↑靶蛋白数量，维持细菌正常形态和如肠球菌对内酰胺类耐产生新靶蛋白，使其与抗生素亲合力如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）产生PBP-InteriorInteriorofCellAntibioticsnormallybindtospecificbindingproteinsonthebacterialcellsurfaceAntibioticsarenolongerabletobindtomodifiedbindingproteinsonthebacterialcellsurfaceCellCellChangedsite:blocked InteriorofMechanismsof Changetheircellmembranepermeabilitytothe降低细菌外膜通透外膜：铜绿假单胞菌——InteriorInteriorofCellAntibioticsnormallyenterbacterialcellsviaporinchannelsinthecellwallNewporinchannelsinthebacterialcellwalldonotallowantibioticstoenterthecellsCellCellInteriorofMechanismsof AntibioticsenterbacterialcellsviaporinchannelsinthecellwallCellCellInteriorofOnceantibioticsenterbacterialcells,theyare yexcludedfromthecellsviaactive CellCellInteriorofActiveMechanismsof Developteredmetabolic&&合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药大纲掌握抗菌谱、抗菌活性、MIC、抑菌药、杀菌药、耐药性、化疗指数概念。掌β-内酰胺类抗生-lactamSunQiangDepartmentofpharmacologyNOSNONOSNOAllAllofthedrugsinthisgroupaβ-lactamringintheirSsharesharefeaturesofmechanismof pharmacologicandclinicaleffects.ONONOALL-MechanismofBindingtopenicillin-bindingproteins(PBPs),leadstoinhibitionofpeptidoglycansynthesis,thetranspeptidationreactionisinhibitedandinducetobreakdowncellwallEnhancetheactivityofthelyticenzymesALL-Mechanisms生成β-内酰胺酶药物对PBPs道蛋白数量和质量的改变及/或主动外OR R

lowpH β-lactamO

R R

PenicilloicHere,Here,wecanseethelactamringanditsopeningbyThestructureofthepenicillinsconsistsofathiazolidineringconnectedtoabeta-lactamring,whichisattachedtoasidechain.Allpenicillinsarederivedfrom6-Amino-penicillanicacid.Thevariouspenicillinsdifferintheirsidechainstructure.AlexanderDiscoveredpenicillinin1928ROR

CH

C

Sidechain(Rgroup)spectrumofpHsensitivitytoabeta-

ClassificationofClassificationof抗菌作用与抗菌谱G+球菌溶血性链球菌、非耐药链球菌G+杆 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆G-球G-球 脑膜炎奈瑟菌、奈瑟菌不首螺旋 、钩端、鼠咬热螺旋体高白炭破伤肉毒杆，放气丙酸真敏感高敏钩鼠咬；脑不首选体内过 不耐临床应 链球菌性疾（、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）螺旋体（、钩端、回归热G+杆菌（破伤风、白喉等【不良反应反应过敏性休赫氏反原因：青霉素降解产腺体分泌增

IgE抗肥大细胞嗜碱粒细释青霉素——不良反赫氏反应（Herxheimer青霉素治疗、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快，发生于治疗内6-8h，12－24h内对晚期心血管或神经患者危及生防做皮肤过敏试验，反应阳性者禁准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1药等）典型的典型的β-O 氢化噻唑 R R 7

616H 5

34β-

β-

R=HCephalosporins(头孢菌素)素口服青霉素类：苯氧素青霉素Ⅴ(penicillinV)(phenethicillin)耐酶青霉素类：异恶唑类青霉(ampicillin)(carbenicillin)机制：与铜绿假单胞菌PBPs多位点结合，细胞膜作用 抗G-菌青霉素窄谱替莫西第三节头孢菌素类抗生7-氨基头孢烷酸（7-

6－氨基青霉烷酸(6-BSABSANOS

C2 β－内酰胺头孢菌素与青头孢菌素与青霉素类抗生素相比相同不同点及特抗菌作用过敏反应少、毒性药物发展趋 肾毒临床用第一~噻吩、~唑~氨苄、~拉G+部分稳较金葡菌第二~呋辛、~孟稳低G-菌第三~噻肟、~他~曲松、~哌G+菌、G-较高稳无严重第四~吡肟、~匹G-杆较高稳无用于G-菌【第一代抗菌作用特点注射：头孢唑啉cefazolin；口服：头孢氨苄对G+菌抗菌作用对G-菌的作用对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定,优于2，3对G-杆菌产生的β-内酰胺酶不稳对铜绿假单胞菌和厌氧菌无【第二代抗菌作用特点孢呋辛cefuroxime2.孢克洛对G+菌抗菌作用次于第一代,强于第三对G-菌的作用强于第一代,次于第三对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳对铜绿假单胞菌对厌氧菌有一定肾毒性【第三代抗菌作用特注射：头孢他定ceftazidime、头孢噻肟cefotaxime；口服：头对G+球菌抗菌作用对G-杆菌抗菌作用对G-杆菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作无肾毒【第四代抗菌作用特头孢匹罗cefpirome，头孢吡肟用于对第三代耐药的G-杆菌第四节其他β-内酰胺类抗生抗菌谱与抗菌活性与二代头孢同，对厌氧菌作用强于三代头氧头孢烯类抗菌谱广，对G-作用强，对酶稳定，与三代头孢特点单环β-内酰胺类对G-杆菌及铜绿有较强作用，对酶稳定，G+及厌氧无β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯帕尼培南特点：特点：抗菌谱广，对G+,G-和厌氧菌有效，对β-内酰胺酶高亚胺培南对β用于肠杆菌及铜绿、需氧菌和厌氧菌的严引起惊厥、意识亚亚胺培南(imipenem)+西司他丁泰西司他丁：肾脱氢酶抑制 β-内酰胺酶抑制 克拉维酸(clavulanic舒巴坦抑酶广，抗菌三唑巴坦铜绿、阴沟、粘质沙雷菌产生的酶有作β-内酰胺酶抑制剂