药物临床试验质量管理规范及现场核查

药物临床试验质量管理规范及现场核查2018.9目录概念①实施GCP的目的②GCP发展历史回顾③④我国GCP发展历程及相关法规⑤药物临床试验重要活动及相关职责⑥⑦药物临床试验现场核查及北京市临床试验现状我国GCP监督管理方式概念药物临床试验（ClinicalTrial）：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性药物临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice,GCP）是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。目录概念①实施GCP的目的②GCP发展历史回顾③④我国GCP发展历程及相关法规⑤药物临床试验重要活动及相关职责⑥⑦药物临床试验现场核查及北京市临床试验现状我国GCP监督管理方式实施GCP的目的目的是为了保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。GCP保护受试者权益保护受试者安全保护受试者隐私结果科学可靠试验过程规范数据完整准确目录概念①实施GCP的目的②GCP发展历史回顾③④我国GCP发展历程及相关法规⑤药物临床试验重要活动及相关职责⑥⑦药物临床试验现场核查及北京市临床试验现状我国GCP监督管理方式历史回顾20世纪以前的美国，药物作为生活消费品进行买卖历史回顾二战医学试验受训医生利用集中营犯人和战俘进行试验，未征得同意主要为了德国军队的利益而进行试验纽伦堡审判：1946-194723名医生和管理人员因反人道罪被起诉16名医生被判处有罪，其中7人被判死刑历史回顾1961-1962年：反应停事件《食品、药品和化妆品法》的漏洞企业可以出于试验目的销售尚未批准的药物不要求将研究情况告知患者不要求企业或医生对销售进行记录不要求向FDA通报试验性应用不要求保存记录“反应停”事件在28个国家引起12000名婴儿的海豹肢畸形（患儿无肢、短肢、心脏畸形等先天性异常）和1000多人患多发性心肌炎，被称为“20世纪最大的药物灾难”。历史回顾“反应停事件”在医学界引起极大震动，使人们对必须加强新药临床试验管理有了进一步认识，各国政府开始重视加强对新药临床试验的法规管理历史回顾——国际组织进展1947年，纽伦堡法典1948年联合国大会通过的《世界人权宣言》1964年，芬兰赫尔辛基，第18界世界医学大会宣读的指导医生进行人体生物医学研究的建议，即“赫尔辛基宣言”1966年联合国大会通过了《公民权利和政治权国际公约》1974年，日本东京，第29界世界医学大会正式通过此宣言，最近一次修订是2008年10月1975年WHO发表了“评价人用药物的指导原则”，同年《临床药理学》杂志发表了“人体试验中伦理道德的考虑”，对人体试验中的道德标准提出了要求1982年，国际医学科学组织理事会，人体生物医学研究国际道德指南1995年，WHO，药物临床试验质量管理规范指南1996年，国际协调会议（ICH），药物临床试验质量管理规范统一指南历史回顾——各国GCP监管美国最先把该原则制定在国家药品管理法规中，于1981年7月首先实施了临床研究者指导原则，规定了对受试者利益的保护，后经多次修订，逐渐形成了美国的GCP日本于1989年10月颁布了《药物临床试验规范》，对经批准进入临床的新药的临床研究作出了全面明确的法规规定德国、法国、意大利、丹麦、瑞典、澳大利亚、加拿大、韩国等国家也纷纷制定了本国的GCP目录概念①实施GCP的目的②GCP发展历史回顾③④我国GCP发展历程及相关法规⑤药物临床试验重要活动及相关职责⑥⑦药物临床试验现场核查及北京市临床试验现状我国GCP监督管理方式我国GCP法规发展历程我国1998年3月由卫生部颁布了《药物临床试验管理规范》（试行）国家药品监督管理局成立后，对该规范进行进一步修改，于1999年9月1日正式颁布实施加入WTO后，该规范有些条款与国际公认原则不相符，国家食品药品监督管理局根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，重新制定了《药物临床试验质量管理规范》，于2003年9月1日正式颁布实施促进我国新药发展与国际接轨，提高我国新药研究水平我国GCP相关法规及指导原则药物临床试验相关法规及指导原则概览《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药品注册研制现场检查管理规定》《药物临床试验机构资格认定办法》（试行）《药物临床试验管理规范》《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》（试行）《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（试行）药物临床试验伦理审查工作指导原则《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》2016年12月药物临床试验核查2015年8月9日，国务院印发《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发【2015】44号），提出“严肃查处注册申请弄虚作假行为。加强临床试验全过程监管，确保临床试验数据真实可靠。”《国家食品药品监督管理总局开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）52015年7月22日《国家食品药品监督管理总局关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告》（2015年第166号）2015年8月19日《国家食品药品监督管理总局关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告》（2015年第228号）2015年11月10日《国家食品药品监管总局关于药物临床试验数据自查核查撤回品种重新申报有关事宜的公告》（2016年第113号）2016年6月2日《国家食品药品监管总局关于印发药物临床试验数据核查工作程序（暂行）的通知》（食药监药化管【2016】34号）16个关于撤回、不予批准及核查情况的公告《药物临床试验质量管理规范》（GCP）第一章总则第二章伦理委员会第三章研究者第四章

申办者第五章试验方案第六章研究者手册第七章必备文件管理第八章附

则我国GCP相关法规及指导原则药物临床试验相关法规及指导原则概览《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药品注册研制现场检查管理规定》《药物临床试验机构资格认定办法》（试行）《药物临床试验管理规范》《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》（试行）《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（试行）药物临床试验伦理审查工作指导原则目录概念①实施GCP的目的②GCP发展历史回顾③④我国GCP发展历程及相关法规⑤药物临床试验重要活动及相关职责⑥⑦药物临床试验现场核查及北京市临床试验现状我国GCP监督管理方式药物临床试验的15项重要活动

制定研究方案制定书面的标准操作程序(SOP)相关支持体系和工具的制定和开发试验相关文件的制定和批准伦理委员会的审查和批准监管机构审查药物临床试验的15项重要活动

受试者：招募、筛选和知情同意受试品：质量、处理、记录试验数据的采集安全事件的管理和报告临床试验的监查试验数据管理质量保证试验报告临床研究者的一般性职责研究者的资质研究者亲自实施/管理试验与伦理委员会（IEC）的沟通每位受试者的公平选择和知情同意试验方案的依从受试品的管理详细记录——接收、使用和处理数量合计恰当的储存和处理按照研究方案和法规的要求文件记录管理——研究者亲自管理或者在研究者监督下管理培训受试者临床研究者的一般性职责保持随机和盲态安全性认知和报告研究信息的记录、处理和维护规定的报告试验受试者的医疗护理申办方的一般性责任挑选合格的机构/研究人员为研究者提供充足信息以进行适当的研究研究基础/启动按要求提交文件到监管部门试验用产品（符合GMP条件）质量、标签、处理和计数有关试验用产品接收、分发、退还和销毁的详细记录保持研究的盲态防止试验用产品的商业化申办方的一般性责任安全性管理和报告监查/质量控制申办者记录保存研究数据管理、研究报告稽查确保研究人员遵循方案机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）宗旨：保护人类受试者在研究中的权利和福利研究中的各方，包括申办者和研究者，均有义务保护受试者的权利和福利，但只有IRB/IEC是专门负责保护受试者的。人员组成审查过程目录概念①实施GCP的目的②GCP发展历史回顾③④我国GCP发展历程及相关法规⑤药物临床试验重要活动及相关职责⑥⑦药物临床试验现场核查及北京市临床试验现状我国GCP监督管理方式监督管理方式事前过去机构资格认定：三年复查（04年启动）(国家局认证中心)（我局注册处）临床试验的审评审批（国家局审评中心）临床试验启动前的登记备案（05年）（北京市药品审评中心）现在备案事中SAE等安全数据监测（北京市药品审评中心）日常监督检查（我局注册处）临床试验的过程监管临床试验中有关信息的报送事后临床试验注册现场核查（国家局）审评过程中的有因核查（注册司，国家局认证中心）涉嫌违规的核查（注册司，国家局认证中心）《药品注册研制现场检查管理规定》省、自治区、直辖市监管部门：研制现场核查行政区域负责受理（第五条）临床试验现场核查主要是对临床试验情况进行现场核查。必要时，可对临床试验用药制备条件及情况进行核查，对临床试验用药物进行核查检验。（第六条）目录概念①实施GCP的目的②GCP发展历史回顾③④我国GCP发展历程及相关法规⑤药物临床试验重要活动及相关职责⑥⑦药物临床试验现场核查及北京市临床试验现状我国GCP监督管理方式药物临床试验现场检查——检查目的检查的主要目的确保受试者的权利、安全和福利有助于确保注册申请中提交的数据的质量真实性、完整性、一致性协助作出管理决策（注册批准）药物临床试验现场检查——检查对象临床研究者申办者/合同研究组织（CRO）药物临床试验机构机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）临床和分析研究中心药物临床试验现场核查——检查程序首次会议介绍目的、核查依据（《药品注册管理办法》和《药品注册现场核查管理规定》）、核查纪律、发核查函、意见反馈表现场核查原始记录：原始病历、CRF表与总结报告和申报资料的真实性、完整性、一致性研制现场判定原则（主要）《药物临床试验质量管理规范》《药品注册现场核查管理规定》及其附件1《药品注册现场核查要点及判定原则》——（三）临床方面末次会议组长宣读检查结果，无异议后双方《药品注册研制现场核查报告》签字，加盖被核查单位公章，研究者可对核查相应问题提供书面解释2007-2011年间发现问题总结造假/欺骗马虎无意、疏忽现场核查中须注意的几点区别违规与不规范未作与不完整造假与不严谨组织与个人行为15.63%