第二十一钙拮抗剂和抗心律失常药演示文稿

第二十一钙拮抗剂和抗心律失常药演示文稿第一页，共五十九页。优选第二十一钙拮抗剂和抗心律失常药第二页，共五十九页。心脏是血液循环的动力器官；动脉将心脏输出的血液运送到全身器官；毛细血管是位于动脉与静脉之间的微小血管，是进行物质交换的场所。静脉则把全身各器官的血液带回到心脏；心血管系统第三页，共五十九页。第二十一章离子通道概论及

钙通道阻滞药

第一节：离子通道的概述第二节：作用于离子通道的药物第三节：钙离子通道阻滞剂第四页，共五十九页。第一节：离子通道的概述离子通道的分类：

离子选择性门控特性：电压门控：与膜电位有关配体门控：递质或受体机械门控：膜表面应力变化离子通道的特性钠离子通道：维持细胞的兴奋性和传导，引起0期去极化钾离子通道：与复极化有关钙离子通道：2相平台期形成的主要离子流

10min：特性，分布，阻滞药物氯离子通道：抑制动作电位的产生第五页，共五十九页。①细胞膜两侧存在离子浓度差，细胞膜内K+浓度高于细胞膜外，而细胞外Na+、Ca2+、Cl-高于细胞内。②细胞膜在不同状态下对不同离子的通透性不同，例如，安静时主要允许K+通透，而去极化到阈电位水平时又主要允许Na+通透。③可兴奋组织或细胞受阈刺激或阈上刺激第六页，共五十九页。离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性，不应性和传导性介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程维持细胞正常形态和功能完整性第七页，共五十九页。第二节：作用于离子通道的药物Na+通道的药物：I抗心律失常药，局部麻醉药，抗癫痫药K+通道的药物：阻滞剂（Cs和Ba；TEA，4-AP；多种毒素），开放剂（Cromakalin）第八页，共五十九页。第三节：钙通道和钙通道阻滞药的分类

ClassificationofCalciumChannelsandCCBs第九页，共五十九页。钙通道分类分为受体操纵钙通道和电压激活钙通道。受体操纵钙通道（肌质网、内质网膜）电压激活钙通道L（long-lasting）-typeT（transient）-typeN（neuronal）-typeP（purkinje）/Q-typeR（resistant）-typeL-型钙通道是参与心肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的主要钙通道。第十页，共五十九页。第十一页，共五十九页。钙通道阻滞药

CalciumChannelBlockers，CCBsCCB是指选择性地作用在电压依赖性钙通道上，抑制Ca2＋经其进入细胞内的药物。目前已有的CCB均选择性作用于L-型钙通道。第十二页，共五十九页。

第十三页，共五十九页。二、Ca2+拮抗药的作用机制☆钙通道：呈三种状态静息态、开放态、失活态☆电压依赖性电压门控性Ca2+通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响☆频率依赖性通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效第十四页，共五十九页。第十五页，共五十九页。CCBs分类类别组织选择性第一代第二代第三代吡啶类动脉>心脏Nifedipine(硝苯地平)尼卡地平贝尼地平依拉地平尼莫地平尼伐地平尼索地平尼群地平氨氯地平拉西地平马尼地平苯烷基胺类动脉≤心脏Verapamil加洛帕米苯硫氮卓类动脉＝心脏DiltiazemI.选择性阻滞L-型钙通道：第十六页，共五十九页。II.非选择性CCB苯基哌嗪类：阻断Ca2＋、Na＋通道

——氟桂利嗪二烷氨基丙胺醚类：阻断Ca2＋、Na＋、K＋通道

——苄普地尔第十七页，共五十九页。18钙通道阻滞药按应用时间先后分为三代：第一代：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米在抗心律失常、抗高血压、防治心绞痛方面得到广泛应用，但稳定性差，半衰期较短；第二代：具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点，代表药物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等；第三代：除了具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点，代表药物有普尼地平、氨氯地平、苄普地尔等。第十八页，共五十九页。与第一代相比，第二代作用时间延长，血管扩张所致的副作用少，对房室传导影响小，负性肌力、负性传导作用轻。第三代又优于前两代，作用时间明显长。注意：即使同类化学结构的CCB，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如Nifedipine对冠状动脉敏感，尼莫地平对脑血管敏感。第十九页，共五十九页。CCBs的药理作用和临床应用

PharmacologyandClinicalApplicationsofCCBs第二十页，共五十九页。CCBs的药理作用（1）对平滑肌的舒张作用血管平滑肌三种CCB均可松弛血管平滑肌，吡啶类最强：扩张小动脉→降低后负荷硝苯地平：外周血管尼莫地平：脑血管其他平滑肌（支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌等）第二十一页，共五十九页。CCBs的药理作用（2）对心脏的负性作用负性肌力作用（兴奋-收缩脱耦联）Verapamil>Diltiazem>Nifedipine负性频率和负性传导作用治疗室上性心动过速的理论基础Verapamil和Diltiazem的负性频率和负性传导作用最强第二十二页，共五十九页。CCBs的药理作用（3）抗动脉粥样硬化作用减轻钙超载所致的动脉壁损害抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成抑制脂质过氧化,保护内皮细胞降低细胞内胆固醇水平第二十三页，共五十九页。CCBs的药理作用（4）其他作用：血液系统增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度抑制血小板的激活反应肾脏排钠利尿第二十四页，共五十九页。选择性CCB的心血管效应比较

效应NifedipineVerapamilDiltiazem外周扩血管作用＋＋＋＋＋＋＋反射交感N兴奋＋＋＋＋负性肌力作用＋＋＋＋负性传导作用0＋＋＋房室传导减慢0＋＋延长房室结ERP0＋＋第二十五页，共五十九页。体内过程口服易吸收。受肝代谢影响，生物利用度都较低：氨氯地平>Nifedipine>Diltiazem>Verapamil及其它第2代二氢吡啶类大多经肝代谢；有肝功能障碍的病人减量缓释制剂和第2代吡啶类药物t1/2较长，药效可保持24小时，每日1次给药即可第二十六页，共五十九页。三种CCBs的药物代谢动力学参数VerapamilNifedipineDiltiazem口服吸收率（%）>90>90>90生物利用度（%）10～2060～7020起效时间（min）iv1舌下3舌下3口服（min）<30<20<30达峰效时间（min）iv5舌下20—口服（h）3～51～20.5治疗血药浓度（ng/ml）30～30025～10050～200蛋白结合率（%）909085消除t1/2（h）855代谢部位及产物肝，有活性代谢物肝，无效代谢物肝，有活性代谢物首关消除效应（%）8520～3090分布容积（L/kg）6.11.35.3消化道排泄（%）151060肾709030第二十七页，共五十九页。CCBs的临床应用抗高血压兼有冠心病患者首选Nifedipine兼有脑血管病者首选尼莫地平伴有快速心律失常者首选Verapamil抗心绞痛Nifedipine主治变异型心绞痛Verapamil、Diltiazem用于不稳定型心绞痛Verapamil、Diltiazem和Nifedipine部分缓解稳定型心绞痛第二十八页，共五十九页。CCBs的临床应用抗心律失常阵发性室上性心动过速首选Verapamil强心苷中毒所致心律失常Verapamil也有效硝苯地平无效脑动脉痉挛和脑卒中（尼莫地平）外周血管痉挛性疾患（Nifedipine、氟桂利嗪等）肥厚性心肌病其它：支气管哮喘、偏头痛、慢阻肺、青光眼、子痫、充血性心力衰竭等第二十九页，共五十九页。CCBs的治疗应用比较表疾病VerapamilNifedipineDiltiazem心绞痛

稳定型＋＋＋＋＋＋＋＋＋

变异型＋＋＋＋＋＋＋＋＋

不稳定型＋＋＋＋＋＋＋＋＋心律失常

阵发性室上性心动过速＋＋＋-＋＋

心房颤动、扑动＋＋-＋＋高血压＋＋＋＋＋＋肥厚性心肌病＋--雷诺病＋＋＋＋＋脑血管痉挛（出血后）-＋-注：＋＋＋很常用，＋＋常用，＋可用，-不用第三十页，共五十九页。不良反应一般不良反应颜面潮红、头痛、头晕，恶心、便秘等。严重的不良反应低血压、心动过缓、A-V传导阻滞；Verapamil、Diltiazem使心功能受抑制；Nifedipine致心绞痛、钠潴留第三十一页，共五十九页。禁忌证严重心衰房室传导阻滞低血压病窦综合征主动脉狭窄等第三十二页，共五十九页。常用的CCBs

代表药：VerapamilNifedipineDiltiazem第三十三页，共五十九页。Nifedipine又名心痛定（Adalat）作用于细胞膜外侧，抑制失活状态的钙通道，频率依赖性较弱对心脏影响小，对血管舒张作用强能舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉敏感抗高血压时，多无水钠潴留和浮肿等不良反应主要用于心绞痛、高血压、肺动脉高压的治疗第三十四页，共五十九页。氨氯地平Amlodipine长效二氢吡啶类类钙拮抗药抑制钙诱导的主动脉收缩作用是Nifedipine的2倍。与受体结合和解离速度较慢（迟、长）。对血管平滑肌的选择性大于Nifedipine

在心肌缺血者可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧适用于轻、中度高血压病的治疗，降压作用更为持续稳定，现作为高血压病治疗的二线药物。也可用于慢性稳定型心绞痛的治疗第三十五页，共五十九页。尼莫地平Nimodipine容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。选择性扩张脑血管，增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可对抗脑血管痉挛。有抗抑郁和改善学习、记忆功能。用于治疗蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋和各型痴呆症。第三十六页，共五十九页。Verapamil又名异搏定（Isoptin）作用于钙通道膜内侧，抑制开放状态钙通道阻滞作用具有钙通道开放频率依赖性阵发性室上性心动过速时首选禁用于严重心衰及中、重度传导阻滞病人第三十七页，共五十九页。Diltiazem心脏作用类似Verapamil，适用于阵发性室上性心动过速血管作用类似Nifedipine，可增加冠脉流量，降低血压，适用于心绞痛、高血压的治疗禁忌症同Verapamil第三十八页，共五十九页。第22章抗心律失常药

AntiarryhythmicAgents第三十九页，共五十九页。窦房结房室结浦肯野纤维心脏内兴奋的的传导第一节电生理基础第四十页，共五十九页。41＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－细胞外细胞内K+第四十一页，共五十九页。42动作电位当心肌细胞受到刺激而兴奋，膜电位升高，到达阈电位时，产生除极和复极，称为动作电位（AP）；动作电位的时间过程，称为动作电位时程（APD）。第四十二页，共五十九页。43动作电位的5个时相0相：细胞兴奋时，Na＋通道（Ca2+

通道）开放，Na＋（Ca2+）大量内流，引起除极。膜电位负正。1相：快速复极初期，由于K＋外流、Cl－内流，膜电位迅速下降。2相：缓慢复极期，平台期，K＋缓慢外流和Ca2+缓慢内流所致。3相：快速复极末期，由K＋快速外流引起。4相：复极完毕。第四十三页，共五十九页。44动作电位4相工作细胞：静息，由于Na＋，K+-ATP酶的作用，恢复静息电位的离子分布；等待接受新的刺激。自律细胞：自动地缓慢除极，达到阈电位时再次产生动作电位。缓慢除极与Na＋（快反应自律细胞）或Ca2＋（慢反应自律细胞）缓慢内流有关。第四十四页，共五十九页。45

心肌细胞动作电位静息电位（或最大舒张电位）12340-900ERP刺激阈值膜电位（mV)第四十五页，共五十九页。46心肌细胞的电生理特性兴奋性：刺激阈值；有效不应期（ERP），相对不应期（RRP)，超常期（SNP）。自律性：4相自动除极速度快，自律性高；最大舒张电位和阈电位的距离近，自律性高。传导性：静息电位（或最大舒张电位）与兴奋阈电位的差距大，0相除极速度快，振幅大，传导速度快。第四十六页，共五十九页。膜反应性

Membraneresponsiveness是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应能力,代表钠通道的活性是决定传导速度的重要因素，可通过药物增高或降低膜反应性，从而影响传导速度第四十七页，共五十九页。1.心律失常的生理学基础心脏正常的泵血功能有赖于心脏节律性收缩、舒张（正常心律）心脏舒缩活动节律及频率异常即为心律失常（Cardiacarrhythmias）常用药物治疗和非药物治疗-起搏器、电复律、心导管和手术第四十八页，共五十九页。心律失常发生机制（1）冲动形成障碍诱因：交感神经兴奋、低血钾、心肌缺血缺氧、心肌代谢障碍等表现：窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强，导致冲动形成的异常，出现心律失常第四十九页，共五十九页。正常自律机制改变——参与正常舒张期自动除极化的起搏电流发生改变而引起的自律性变化。常出现窦性心动过速和房性及室性心律失常等异常自律机制形成——非自律心肌细胞静息电位降低到-60mV以下时，亦能出现自律性。可使心肌形成反复冲动，而引起心律失常触发活动（triggeredactivity）——在一个动作电位除极后引发的频率快，振幅小的振荡电位，膜电位不稳定。这种电位容易达到阈电位，引起期前兴奋第五十页，共五十九页。后除极After-depolarizations迟后除极早后除极第五十一页，共五十九页。迟后除极——出现在完全复极后舒张早期。可能由于细胞内Ca2＋超负荷，而诱发短暂Na＋内流所致早后除极——是心肌尚未完全复极时出现的去极，主要由于Ca2＋内流所致 CCB可阻断慢钙通道，抑制Ca2＋内流，消除心律失常。利多卡因能促进3期K＋外流，加速复极过程，可防止发生早后除极第五十二页，共五十九页。早后除极与触发活动第五十三页，共五十九页。（2）冲动传导障碍心肌冲动传导障碍可引起部分或完全传导阻滞，并可引起折返激动（re-entry）折返激动是引起早搏、心动过速、扑动和颤动的原因折返激动的形成原因：心肌病变部位发生单向传导阻滞、有效不应期的缩短和心肌组织存在环形通路第五十四页，共五十九页。55第二节抗心律失常药的

基本作用机制和分类一、抗心律失常药的基本作用机制1、降低自律性2、减少后除极3、延长有效不应期第五十五页，共五十九页。心律失常的分类及常用药物