阿立哌唑片生产设备清洁验证方案

阿立哌唑片生产设备

清洁验证方案验证方案号：YF-STP-G-001-1第1页共14页

起草人：年月日审核会签：工程部：年月日生产部：年月日总工程师：年月日质量管理部：年月日方案批准：年月日颁发数量：4份分发至： 质量管理部、固体制剂车间、生产部、工程部第2页共14页目录TOC\o"1-5"\h\z.简介 4.目的 4.范围 4.验证小组职责分工 4.验证内容及方法 4.清洁过程 7.取样和检测 8.再验证的情况说明 14.验证报告 14.结论及批准 14\o"CurrentDocument".附录 14.简介阿立哌唑片为白色或类白色片（10mg带刻痕），抗精神分裂药，主要成分为阿立哌唑，化学名称:7-{4-[4-（2,3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2（1H）-喹琳酮，化学结构式：第3页共14页n^OClCl分子式：C23H27cl2N3O2,分子量：448.38,阿立哌唑片适应症：用于治疗精神分裂症。规格为5mg、10mg,软双铝包装，10片/板，1板/盒，质量标准：企业标准，有效期暂定：24个月。2011年12月由研发中心与北京京卫燕康药物研究所有限公司共同合作在北陆药厂完成阿立哌唑片（5mg、10mg）各3批稳定性样品的生产（20000片/批），经影响因素试验、加速及长期留样试验考察，样品质量稳定，符合质量标准。按照化药6类申报流程，组织阿立哌唑片的生产，对阿立哌唑片进行工艺验证，特制定本验证方案。.目的验证和监测阿立哌唑片生产设备的清洁方法及步骤，保证合理有效地将活性物质残留量控制到规定的限度，减少微粒、微生物、药物残留对后续药品的影响，保证下批产品的疗效、质量和安全性。.范围本方案适用于阿立哌唑片生产设备的清洁和取样。.验证小组职责分工（表1） 表1职责分工姓名所在部门职责范围郑根昌生产总工负责小组协调验证报告的审核工作，负责验证的组织协调及不符合项目的整改工作张明生产部起草验证草案和验证报告，对验证各步审核指导，制定取样计划肖志强固体制剂车间工艺验证的技术支持杨俊东质量管理部负责组织质量管理部的验证工作的安排与实施高建卫质量管理部QA生产现场监控，收集并审核化验报告景晓娟质量管理部QC负责取样，完成化验，样品的分析和数据统计尤闯质量管理部QC负责取样，完成化验，样品的分析和数据统计于晓光工程部负责组织工程部的验证工作的安排与实施张绪工程部仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转何艳研发中心项目负责人，负责各部门之间的工作协调，保证验证顺利进行。袁光宇研发中心负责验证相关文件的起草，制定工艺验证生产安排计划；负责验证数据的收集及数据分析；负责对相关人员进行培训，确保验证工作按草案进行。.验证内容及方法第4页共14页阿立哌唑片生产设备及公用面积（表2）表2阿立哌唑片生产设备及公用面积设备名称设备型号与药物接触面积cm2高速混合制粒机HLSG20A3028摇摆颗粒机YK-601000电热鼓风干燥箱DGX-9623BC-115520快速整粒机清洁规程GZL-20013640三维运动混合机GH-171130压片机GZPL28C18130筛片机SP300A8643双铝包装机DXDK320A3350总面积64441残留限度标准的设定（A为阿立哌唑片，B为格列美脲片）方法一①计算上一批药品A之最低有效治疗剂量MTDA,min（MinimumTherapeuticsDose,以质量计）：MTDA,min=每次最少给药的片（粒）数x每片（粒）含有效成分的量x每日最少给药次数=2x5mgx1=10mgor=1x10mgx1=10mg②计算下批药品B之最大日剂量LDSDB,max（以质量计）：LDSDB,max=每次最高的给药的片（粒）数x每片（粒）的质量乂每日最高给药次数二12x90mgx1=1080mg③计算A的每日最低有效剂量同时带入B的每日最高给药量剂量时，折算为每公斤B中含有A的百万分之毫克数，即称为DA/B，min的10-6数：DA/B，min=MTDA,min/LDSDB,maxx（1/10-6）=每公斤B中含A活性成分的10-6数=10mg/1080mgx（1/10-6）=0.0093x（1/10-6）=9300④将DAB.min采以安全系数1/1000,即得允许A产品活性成分带入B产品的最大浓度L（10-6）：L=DA/B，minx0.001=9300x0.001=9.3mg/kg<10x10-6此时计算结果<10x-6,则以计算值为限度；⑤计算单位面积上允许残留的A药品活性成分的限度R：R=（LxB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=9.3mg/kgx54.12kg/64441cm2=0.008mg/cm2第5页共14页⑥根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。若取样点为18个，每点面积为25cm2。测定结果的最高限度为：0.008mg/cm2x18x25cm2=3.6mg方法二①计算单位面积上允许残留的A药品活性成分的限度尺：R=（LxB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=10mg-kg-1x54.12kg/64441cm2=0.008mg/cm2②根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。若取样点为18个，每点面积为25cm2。测定结果的最高限度为：0.008mg/cm2x18x25cm2=3.6mg方法三①产品A能进入到产品B中而不导致疗效、质量和安全性的风险时的最大允许携带量（MACO,MaximumAllowableCarryOver）。MACO=B产品的最小批量（SBS）xA产品的最小治疗剂量（MTD）/【SFxB产品中最大的日剂量（LDSD）】SBS——B产品最小批量；MTD A产品的最低有效治疗剂量（MinimumTherapeuticsDose）=LD50x5x10-4x60kg（体重）；LDSD B产品的最大日剂量（LargestDoseinthesameDay）；SF——安全系数，残留限度计算：MACO=B产品的最小批量（SBS）xA产品的最小治疗剂量（MTD）/【SFxB产品中最大的日剂量（LDSD）】=SBSxLD50x5x10-4x60kg/【SFxLDSD（A产品的安全系数SF为1000）】=54.12kgx96mg/（1000x1080mg）=4810mg②计算单位面积上允许残留的A药品活性成分的限度R：R=MACO/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=4810mg/64441cm2=0.075mg/cm2根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。若取样点为18个，每点面积为25cm2，测定结果的最高限度为：第6页共14页

0.075mg/cm2x18x25cm2=33.75mg对比之下宜采用较严格的标准：0.008mg/cm2。.清洁过程清洁操作规程依照相关的SOP（表3）表3阿立哌唑片生产设备清洁规程表清洁规程名称文件编号HLSG20A型高速混合制粒机清洁规程YK-60型摇摆颗粒机清洁规程DGX-9623BC-1电热鼓风干燥箱清洁规程GZL-200型快速整粒机清洁规程WS-SOP-G-005-4GH-17型三维混合机清洁规程GZPL28C型压片机清洁规程WS-SOP-G-007-4SP300A型筛片机清洁规程WS-SOP-G-008-4DXDK320A软双铝包装机清洁规程对各设备进行清洁至目测合格，取样，如结果不符合规定，依照相关SOP再进行第2次（第3次）清洁，直至残留物与微生物限度符合规定值。清洁用溶剂：自来水、纯化水、75%乙醇（擦拭或用于部分备件）清洁前一产品：阿立哌唑片填写清洁记录（表4）表4清洁记录结束品种：批号：第 次清洁（至目测合格）的记录设备名称型号过程描述清洁人/日期备注高速混合制粒机HLSG20A摇摆颗粒机YK-60电热鼓风干燥箱DGX-9623BC-1整粒机KZL-200三维运动混合机GH-17压片机GZPL28C筛片机SP300A软双铝包装机DXDK320A第7页共14页

.取样和检测监测考察主药阿立哌唑的残留量及微生物限度（表5）表5化学残留量及微生物限度可接受标准检查项目可接受标准目测无可见物残留量棉签擦拭<0.008mg/cm2最终冲洗水<1.4ug/ml微生物限度棉签擦拭法细菌、霉菌及酵母菌总数＜50cfu/25cm2接触碟法细菌、霉菌及酵母菌总数＜50cfu冲洗水法细菌、霉菌及酵母菌总数＜100cfu/ml残留物分析测定方法照高效液相色谱法（《中国药典》2010年二部附录VD）测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil）；以0.02mol/L硫酸钠溶液-乙腈-甲醇-冰醋酸（560:330:110:10）为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为254nm。分析方法的最低检出限0.5ug/mlo测定法精密量取供试品溶液20”,l注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿立哌唑对照品适量，精密称定，加流动相稀释制成每1ml含200”g的对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。7.2.4残留物取样方法：（按附表6）表6残留量取样点及取样方法设备名称型号取样点取样方法样品编号高速混合制粒机HLSG20A混合搅拌桨棉签擦拭A1切碎刀棉签擦拭A2出料口棉签擦拭A3摇摆颗粒机YK-60加料斗棉签擦拭A4刮刀棉签擦拭A5电热鼓风干燥箱DGX-9623BC-1不锈钢托盘棉签擦拭A6整粒机KZL-200整粒刀棉签擦拭A7出料口棉签擦拭A8三维运动混合机GH-17出料口棉签擦拭A9第8页共14页

内壁棉签擦拭A10压片机GZPL28C加料器棉签擦拭A11冲模棉签擦拭A12定量刮板棉签擦拭A13筛片机SP300A吸尘管棉签擦拭A14螺旋筛棉签擦拭A15软双铝包装机DXDK320A加料器棉签擦拭A16充填装置棉签擦拭A17导料毛刷淋洗水样A187.2.4.1棉签擦拭法:在微生物限度检查取样后，用棉签进行取样，用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，然后将棉签分别按在取样部位的内表面选取25cm2的面积上，用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将棉签从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次移动主方向垂直。用4支棉签重复擦4次，将擦拭后的棉签放入20ml纯化水的试管中，密封后，进行残留量检测。7.2.4.2最终冲洗法：在微生物限度检查取样后，用试管取冲洗水20ml，密封后，进行残留量检测。微生物限度分析及取样方法（按附表7）目视合格后，开始取样，应在残留物检测取样之前进行微生物限度取样。表7微生物限度取样点及取样方法设备名称型号取样点取样方法样品编号高速混合制粒机HLSG20A混合搅拌桨棉签擦拭A1切碎刀棉签擦拭A2出料口棉签擦拭A3摇摆颗粒机YK-60加料斗棉签擦拭A4刮刀棉签擦拭A5电热鼓风干燥箱DGX-9623BC-1不锈钢托盘棉签擦拭A6整粒机KZL-200整粒刀棉签擦拭A7出料口棉签擦拭A8三维运动混合机GH-17出料口棉签擦拭A9第9页共14页内壁棉签擦拭A10压片机GZPL28C加料器棉签擦拭A11冲模棉签擦拭A12定量刮板棉签擦拭A13筛片机SP300A吸尘管棉签擦拭A14螺旋筛棉签擦拭A15软双铝包装机DXDK320A加料器棉签擦拭A16充填装置棉签擦拭A17导料毛刷淋洗水样A18接触碟法取样:取已制备好的灌注营养琼脂培养基和玫瑰红钠琼脂培养基的一次性接触碟。对取样点进行取样，取样时须轻轻按压，以不破坏接触碟培养基表面为宜。取样后用75%酒精擦拭后再用纯化水擦拭。取样后的接触碟须做好标记，按照规定培养温度分别移入恒温培养箱中进行培养（营养琼脂培养基应置30〜35℃培养3天，玫瑰红钠培养基应置23〜28℃培养5天），并于每天点计菌落数。结果细菌和霉菌及酵母菌总数不得过50cfu。最终冲洗水取样：取样前应目视取样部位无污染和异物后，开始取样，用250ml经121℃、30min灭菌的三角瓶至少取200ml微生物限度检验用水，微生物限度检验应在取样后的1小时内进行，否则将样品冷藏并在4小时内进行检验。将样品移入微生物检检验室，每个样品经无菌过滤膜过滤各200ml,用10ml无菌水洗脱，同时以空白水做对照，照微生物限度检查法（《中国药典2010版》二部附录XIJ）测定，细菌霉菌和酵母菌总数不得过100cfu/ml。棉签法取样：取样前应目视取样部位无污染和异物后，开始取样。用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，然后将棉签分别按在取样部位的内表面选取25cm2的面积上，用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将棉签从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次移动主方向垂直。用4支棉签重复擦4次将擦拭后的棉签放入100ml无菌锥型瓶中，密封移入微生物检查室，加入无菌生理盐水100ml,振摇10分钟，经无菌过滤膜过滤，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做对照，照微生物限度检查法（中国药典2010版二部附录XIJ）测定，细菌霉菌和酵母菌总数不得过50cfu/25cm2.。取样记录及结果：第10页共14页

微生物限度取样记录（表8）表8微生物限度取样记录结束品种：批号：设备名称型号取样点取样方法样品编号取样人/日期高速混合制粒机HLSG20A混合搅拌桨棉签擦拭A1切碎刀棉签擦拭A2出料口接触碟法A3摇摆颗粒机YK-60加料斗接触碟法A4刮刀棉签擦拭A5电热鼓风干燥箱DGX-9623BC-1不锈钢托盘接触碟法A6整粒机KZL-200整粒刀棉签擦拭A7出料口接触碟法A8三维运动混合机GH-17出料口接触碟法A9内壁接触碟法A10压片机GZPL28C加料器接触碟法A11冲模接触碟法A12定量刮板接触碟法A13筛片机SP300A吸尘管接触碟法A14螺旋筛棉签擦拭A15软双铝包装机DXDK320A加料器接触碟法A16充填装置接触碟法A17导料毛刷最终冲洗水法A187.4.2残留量取样记录（表9）：表9化学残留量取样记录结束品种：批号：设备名称型号取样点取样方法样品编号取样人/日期高速混合制粒机HLSG20A混合搅拌桨棉签擦拭A1切碎刀棉签擦拭A2第11页共14页

出料口棉签擦拭A3摇摆颗粒机YK-60加料斗棉签擦拭A4刮刀棉签擦拭A5电热鼓风干燥箱DGX-9623BC-1不锈钢托盘棉签擦拭A6整粒机KZL-200整粒刀棉签擦拭A7出料口棉签擦拭A8三维运动混合机GH-17出料口棉签擦拭A9内壁棉签擦拭A10压片机GZPL28C加料器棉签擦拭A11冲模棉签擦拭A12定量刮板棉签擦拭A13筛片机SP300A吸尘管棉签擦拭A14螺旋筛棉签擦拭A15软双铝包装机DXDK320A加料器棉签擦拭A16充填装置棉签擦拭A17导料毛刷淋洗水样A187.4.3微生物限度检测结果（表10）：表10微生物限度检测结果结束品种： 批号:设备名称型号取样点样品编号检测结果（详见QC报告）检查人/日期高速混合制粒机HLSG20A混合搅拌桨A6切碎刀A7出料口A8摇摆颗粒机YK-60加料斗A9刮刀A10电热鼓风干燥箱DGX-9623BC-1不锈钢托盘A1