中国AOP治疗新里程课件

咖啡因AOP治疗的艺术

早产儿呼吸暂停（Apneaofprematurity）早产儿呼吸暂停（AOP）持续>20秒，或持续>10秒且伴随心动过缓或氧饱和度下降目前主要通过心电监护/血氧仪作出诊断周期性呼吸：

呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止3次/分，持续时间>3s，一般无心率和皮肤颜色的改变呼吸暂停的分类中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止10-25%阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止

10-25%混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作50-75%

胎龄越小的AOP发生率越高

AOP的终止时间与胎龄呈负相关N=1403胎龄<34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e3早产儿呼吸暂停的危害AOP的管理目标频繁AOP的早产儿反复经历低氧和高氧应激，炎症反应导致器官发育性损伤，如与ROP发生的严重程度相关；与神经精神发育相关。AOP的管理目标：

防治反复的低氧血症枸橼酸咖啡因的发展史197020002005201120062013使用咖啡因自制制剂枸橼酸咖啡因FDA获批CAP短期数据新英格兰杂志发表CAP中期数据新英格兰杂志发表CAP长期数据2012年JAMA发表倍优诺®欧洲上市欧洲指南推荐倍优诺®登陆中国1990欧美茶碱和氨茶碱淘汰内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值咖啡因的药代动力学优于氨茶碱陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期，204-206

理由1咖啡因对系统功能反应与茶碱比较理由2AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV,CookCE,GormanW,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979:94:663-668咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱枸橼酸咖啡因全球注册临床研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。筛选随机1：1安慰剂37例枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg28–32周孕后期且出生超过24小时的或24小时之内呼吸暂停发作六次以上主要终点：观察10天内的AOP发生率改变第12天进入开放标签理由3ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少≥50%和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组AOP发作次数减少≥50%和AOP终止的患儿比例P=0.02P=0.005ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反应发生率与安慰剂组相似枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind,Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.PValue:Ns研究主要终点显示

咖啡因控制呼吸暂停的发生似乎占优Apneaevents/dayDaysMSkouroliakouetal.JournalofPeadiatricsandChildHealth45(2009)587–592P=0.1224甲基黄嘌呤类药物治疗AOP

Meta分析理由5Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3为何在1990年后，欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗？理由1：咖啡因的药代动力学特性优于氨茶碱理由2：咖啡因对中枢呼吸刺激优于茶碱理由3：咖啡因治疗AOP疗效显著理由4：咖啡因控制呼吸暂停的发生比茶碱较优理由5：咖啡因比其他甲基黄嘌呤药物AOP更安全内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值优化剂量的研究试验设计：回顾性分析美国北卡罗来纳州儿童医院09年－11年小于28周的早产儿使用不同维持剂量咖啡因后，治疗的结果试验结果：89位，中位体重0.844kg，使用维持剂量低于7.9mg/kg/day的患者中94.1％的早产儿需要其他治疗方法介入。而维持剂量>7.9mg/kg/day的早产儿只有76.3%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生无差异。咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索SJFrancart,etal.JPediatrPharmacolTher2013;18(1):45–52内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值枸橼酸咖啡因里程碑研究

CAP研究试验设计体重<1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N＝2006枸橼酸咖啡因组N＝10061：1安慰剂N＝1000SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率R在10天内治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周咖啡因组BPD发生风险下降近40%BPD发生率P<0.001SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.

n=1006n=1000咖啡因组PDA手术风险下降70%动脉导管未闭发生率P<0.001

OR=0.67P<0.001OR=0.29n=1006

n=1000SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.需要药物治疗需要手术治疗枸橼酸咖啡因组提前一周撤机SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.咖啡因组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低死亡或神经系统发育异常患儿比例SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEngl

JMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.P=0.008OR=0.78n=937n=932SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEngl

JMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.P=0.008OR=0.78n=937n=932咖啡因组脑瘫比例显著降低脑瘫患儿比例随访5年，咖啡因治疗组没有发现新增风险死亡或功能障碍的患儿比例SchmidtBetal.Survivalwithoutdisabilitytoage5yearsafterneonatalcaffeinetherapyforapneaofprematurity.JAMA.2012Jan18;307(3):275-82.n=833n=807枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.NEJM2006;354:2112-21NEJM2007;357:1893-1902证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效证实咖啡因的安全性(短期和长期)咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD，PDA的发生率咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍CAP研究小结内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值CAP研究的亚组分析CAP研究中不同亚组：治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗（<3天）和延迟治疗（>3天）分析Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3

上机组采用咖啡因治疗全面获益Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3

咖啡因CPAP组、上机组所有终点均获益22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387预防组BPD和PDA风险降低BPD和PDA的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值0.10.20.512510FavorscaffeineFavorsplaceboDavisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3BPD的降低可能源于撤机时间提前-4-2024支持咖啡因支持安慰剂Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,