结缔组织病与肿瘤课件

结缔组织病与肿瘤结缔组织病与肿瘤

●

CTD和肿瘤并发包括治疗CTD的药物导致肿瘤

●有着CTD症状的肿瘤副癌综合征肿瘤直接浸润结缔组织病（CTD)与肿瘤关系密切

●CTD和肿瘤并发结缔组织病（CTD)与肿瘤关系密切CTD和肿瘤并发●

发生率SLE:

0.7%-11.4%,<3%pSS:

8.33%SSc:

2.86%-6%DM/PM:

7%-34%,15%CTD和肿瘤并发●发生率出现CTD症状的肿瘤副癌综合征多关节受累，不对称，隐痛或胀痛，可伴关节肿胀及短时晨僵影像学正常非甾体抗炎药和激素可缓解症状，但病程持续，逐渐加重，根治原发肿瘤后疼痛可缓解肿瘤直接浸润腰背痛，隐痛，渐为锥痛，剧烈持续性疼痛影像学有异常NSAID无效，需麻醉性镇痛药短时能缓解出现CTD症状的肿瘤副癌综合征CTD合并肿瘤的发病机理●

共同的发病机制：病毒感染、环境、遗传因素等●肿瘤细胞分泌某些物质，引起自身的免疫应答或机体对抗肿瘤的同时出现自身组织的交叉反应●免疫功能紊乱：CTD因天然免疫耐受性被打破而发生自身免疫应答，肿瘤逃逸了机体免疫功能的杀伤作用而在体内快速生长CTD合并肿瘤的发病机理●共同的发病机制：病毒感染、环境、SLE：淋巴网状组织系统肿瘤，实体肿瘤pSS：恶性淋巴瘤SSc：肺癌，乳腺癌DM/PM：上皮性肿瘤，乳腺癌、胃癌、肺癌等RA：恶性淋巴瘤肿瘤类型SLE：淋巴网状组织系统肿瘤，实体肿瘤肿瘤类型●pSS、SLE、RA发生淋巴瘤几率高于普通健康人●标准发病比分别为18.8，7.4，3.9恶性淋巴瘤ZintzarasE,etal.ArchInternMed.2005;165:2337-2344●pSS、SLE、RA发生淋巴瘤几率高于普通健康人恶性淋巴近20年北京协和医院资料病例免疫病名称性别免疫病距淋巴瘤诊断时间淋巴瘤类型国际预后因素指数（IPI）评分诊断淋巴瘤后的治疗转归1pSS女5年NHLT细胞型（III期）3CHOP方案1程未随诊2pSS女0.5年NHLB细胞型（III期）3CHOP方案2程PR3pSS女30年NHLB细胞型（III期）4CHOP方案1程未随诊4pSS女6年NHL弥漫大B细胞型（IV）期3CHOP方案1程未随诊5pSS女6年粘膜相关性组织淋巴瘤（III期）1CHOP方案6程CR6pSS女13年NHLT细胞淋巴肉瘤（III期）2未治疗自动出院未随诊7SLE男4年NHL细胞型（III期）3ABVD方案1程后局部放疗CR,随访1年病情稳定8SLE女4年HL（II期）2CHOP方案共10程，MINE方案共2程CR,随访1年病情稳定9RA女10年NHL弥漫大B细胞型（III期）2CHOP方案共6程+局部放疗，半年后病情复发，DICE方案化疗4程随访1年，PR10RA女17年NHL弥漫大B细胞型（III期）3CHOP方案共6程+局部放疗，3个月后病情复发，CE方案化疗4程PR，随访1年后失访11PsA男13年NHLB细胞型（III期）2COP方案+ABVD方案+proMACE方案NR，3个月后失随访12DM男0.5年NHLB细胞型（IV期）3未治疗未随诊近20年北京协和医院资料病例免疫病名称性别免疫病距淋巴瘤诊断SLE合并肿瘤●发生率：

Blomadal报道较普通人群增加了25%;

Chun报道无差异●部位：血液淋巴系统肿瘤：SLE发病15年内NHL发生危险性较正常人群增加33%；其发生率是正常人群的3~4倍实体肿瘤：Blomadal报道无关；Mellemkjaer等认为15年后发生肺癌及皮肤鳞状细胞癌的危险性分别增加1.7倍和1.5倍膀胱癌：与CTX总剂量和疗程有关，CTX总量≥50g膀胱癌发生率是正常人群的100倍以上JRheumatol,2002,31(2):66-71Rheum,1997,40(4):761-768Lupus,2002,11(3):137-144AutoimmunityReviews.2010,195-199SLE合并肿瘤●发生率：JRheumatol,2002,●淋巴组织恶性增生和免疫系统调节、监视功能紊乱等因素●基因突变（染色体异常t(3,16))●可能与药物细胞毒性有关SLE合并肿瘤的发病机制●淋巴组织恶性增生和免疫系统调节、监视功能紊乱等因素SLE的肿瘤发生率AutoimmunityReviews.2010,195-199SLE的肿瘤发生率AutoimmunityReviews.SLE合并肿瘤类型AutoimmunityReviews.2010,195-199SLE合并肿瘤类型AutoimmunityReviews.NHL

肺癌宫颈癌肝胆肿瘤皮肤鳞癌SLE合并肿瘤类型BestPractice&ResearchClinicalRheumatology2009:539-547NHLSLE合并肿瘤类型BestPractice&RSLE合并肿瘤类型ClinRheumatol2010;29:381-388IncidenceofcanceramongfemalepatientswithsystemiclupuserythematosusinKoreaSLE合并肿瘤类型ClinRheumatol2010;SLE合并肿瘤的国内文献报道作者刊名（年）例数肿瘤类型郭晓清等实用儿科临床杂志（1994）1非霍奇金淋巴瘤王俭勤等甘肃医药（1994）1心包肿瘤杨西群等泸州医学院学报（1995）1肺癌邹立广东医学（1995）1膀胱癌曾小峰等中华内科杂志（1995）1膀胱癌赵启明等中国皮肤性病学杂志（1996）1上唇鳞癌白月辉等白血病（1997）1急性非淋巴细胞白血病曹建忠等包头医学院学报（1997）1隆突性皮肤纤维肉瘤徐承棉临床内科杂志（1999）1胃癌于晓红等中华皮肤科杂志（2000）1Bowen病顾军花等实用医学杂志（2001）1肺癌、肝癌、胆管癌张妍等临床内科杂志（2002）3非霍奇金淋巴瘤白希奎等实用新医学（2002）1基底细胞癌程昉等中华风湿病学杂志(2004)2宫颈癌，肝癌梁学亚等北京医学（2006）1肝、肺非霍奇金淋巴瘤陈登科等临床荟萃（2006）3非霍奇金淋巴瘤，霍奇金氏病孙乐栋等中华风湿病学杂志(2006)12淋巴瘤，白血病，卵巢癌，肺癌，肝癌，MM，乳腺癌SLE合并肿瘤的国内文献报道作者刊名（年）例数肿瘤类型郭晓清1996-2003年北京协和医院资料中国综合临床2005年7月第21卷第7期1996-2003年北京协和医院资料中国综合临床2005年SLE合并NHLBernatsky等一项多中心研究报道：9547例SLE患者，42例发生NHL汇总标准发病率为3.64，平均年龄55.3岁，平均间隔时间6.7年类型：弥漫大B细胞型（52%）小淋巴细胞型（19%）滤泡型（14%）周围T细胞型及MALT淋巴瘤各一例5年生存率：46.8%AnnRheumDis,2005;64:1507-1509SLE合并NHLBernatsky等一项多中心研究报道：ASLE合并NHLBLofstrom,etal.AnnRheumDis2007;66:1627-1632

6438名SLE患者中16名患者出现NHL，以DLBCL为主，共10例SLE合并NHLBLofstrom,etal.A环磷酰胺和硫唑嘌呤不会增加SLE患者淋巴瘤的发生率血液系统损害、干燥症或抗SSA/SSB阳性发生淋巴瘤的危险性增加SLE合并NHL环磷酰胺和硫唑嘌呤不会增加SLE患者淋巴瘤的发生率SLESLE合并NHLJ.K.King,etal.ClinRheumatol2007;26:1491-14942020例SLE患者，11例出现NHL，7例（64%）出现血液系统损害，4例出现抗dsDNA抗体，4例出现ACL，仅1例出现显著的肾脏损害，5例曾经接受免疫抑制药物（MTX、CTX、硫唑嘌呤）的治疗SLE合并NHLSLE合并NHLJ.K.King,etal.ClinRheumatol2007;26:1491-14942020例SLE患者中，11例出现NHL，其中DLBCL为NHL中最常见的亚型（64%），多数为EBV阴性SLE合并NHLJ.K.King,etal.ClinSLE合并HLBernatskyS,etal.Rheumatology2007;46:830-832SLE合并HLBernatskyS,etal.RheSLE合并HLBernatskyS,etal.Rheumatology2007;46:830-832SLE合并HLBernatskyS,etal.RheSLE合并HLRheumatology2000;39:1147-1152SLE合并HLRheumatology2000;39:SLE患者肺癌的发生率与一般人群无显著差异SLE患者肺癌的组织学类型与一般人群无显著差异71%的SLE合并肺癌的患者吸烟仅有20%的SLE合并肺癌的患者曾经接受免疫抑制药物治疗SLE合并肺癌J.

Binetal.LungCancer.2007;56:303-306SLE患者肺癌的发生率与一般人群无显著差异SLE合并肺癌J.SLE合并肿瘤的预测因素●

报道很少●推测：

溶血性贫血

干燥症抗SSA、SSB抗体阳性长期大剂量应用免疫抑制剂（如CTX）有关BestPractice&ResearchClinicalRheumatology2009:539-547SLE合并肿瘤的预测因素●报道很少BestPracti●

NHL在SLE中的风险增加●

其他血液系统肿瘤，包括HL，风险也有增加●

SLE发生肺癌的风险可能增加●其他少见肿瘤（肝胆、阴道肿瘤、皮肤鳞癌）发生的风险可能增加●

SLE疾病活动与NHL之间的关系是肯定的●药物毒性与肿瘤发生之间的关系尚未明确结论BernatskyS,etal.BestPractResClinRheumatol.2009;23(4):539-547结论BernatskyS,etal.BestPra早期针对SLE和肿瘤的综合治疗手术是根治实体肿瘤的有效手段化疗配合放疗非禁忌SLE合并肿瘤的治疗Benketal.Arthritis&Rheumatism2005;53(1):67-72早期针对SLE和肿瘤的综合治疗SLE合并肿瘤的治疗Ben●

SLE患者病情稳定的情况下出现发热、淋巴结肿大及血液、泌尿、消化道症状等，需警惕恶性肿瘤的可能●

早期诊断、早期治疗●

免疫抑制剂的使用需严格掌握适应症，警惕其潜在长期的副作用SLE合并肿瘤的预防●SLE患者病情稳定的情况下出现发热、淋巴结肿大及血液、干燥综合征和肿瘤●发生率：

干燥综合征淋巴瘤的发生率是普通人群的44倍；近年报道其发生率为普通人群的16倍●发生机制：

良性增殖的B淋巴细胞在其发育的不同阶段均有可能转变为恶性增殖，导致相应阶段恶性肿瘤的发生AnnInternMed1978;89:888-92AnnRheumDis2006;65:796-803干燥综合征和肿瘤●发生率：AnnInternMed1北京协和医院1983-1996年资料北京协和医院1983-1996年pSS住院患者135例，8例（5.9%）并发恶性肿瘤，其中4例为淋巴瘤（50%）北京协和医院1983-1996年资料北京协和医院1983-11990-2005年北京协和医院资料Rheumatology2010;49:571-5771990-2005年北京协和医院资料Rheumatology干燥综合征淋巴瘤的发病率Rheumatologe2010;49:571-577干燥综合征淋巴瘤的发病率Rheumatologe2010;干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素Arthritis&Rheum1999;42(8):1765-1772干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素Arthritis&Rhe干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素●淋巴结增大●皮肤血管炎●外周神经受累●低热●贫血●淋巴细胞减少伴发淋巴瘤的干燥综合征患者出现上述症状的比例明显增高ClinExpImmunol1971；9：199-221AnnInternMed1978;89:888-892ArthritisRheum1996;39:767-772AnnRheumDis1986;45:210-219SeminArthritisRheum2000;29:296-304干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素●淋巴结增大紫癜/皮肤血管炎（HR=4.64）低补体C3（HR=6.18）低补体C4（HR=9.49）CD4+T细胞减少（HR=8.14）低CD4+/CD8+T细胞比值≤0.08（HR=10.92）干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素AnnRheumDis2006;65:796-803紫癜/皮肤血管炎（HR=4.64）干燥综合征合并淋巴瘤的预测Rheumatolog2010;49:571-577干燥综合征合并肿瘤的预测因素1990-2005年北京协和医院资料Rheumatolog2010;49:571-577干燥综干燥综合征合并肿瘤的预测因素1990-2005年北京协和医院资料Rheumatologe2010;49:571-577干燥综合征合并肿瘤的预测因素1990-2005年北京协和医院低度恶性结外边缘区淋巴瘤----粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）-----65%弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）-----17.5%

也有文献报道，DLBCL是最常见的类型----58%

低度恶性淋巴瘤可以向中高度恶性淋巴瘤转变

干燥综合征合并淋巴瘤的类型Medicine（Baltimore）2009；88（5）：284-293AutoimmunRev2009Jul12AnnRheumDis2006;65:796-803IMAJ2001；3：761-766低度恶性结外边缘区淋巴瘤----粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MAMALT的发病部位胃肠道---不合并SS的最常见发病部位,占51%合并SS的MALT的发病部位：腮腺---最常见部位胃肠道肺脏颊粘膜淋巴结

AJR2002;179:485-489MALT的发病部位胃肠道---不合并SS的最常见发病部位,占干燥综合征肺内淋巴瘤干燥综合征肺内淋巴瘤干燥综合征肺内淋巴瘤RespiratoryMedicine2007;101:84-92干燥综合征肺内淋巴瘤RespiratoryMedicine肺MALT淋巴瘤病理RespiratoryMedicine2007;101:84-92肺MALT淋巴瘤病理RespiratoryMedicine干燥综合征的MALT影像学表现

干燥综合征的MALT影像学表现干燥综合征合并淋巴瘤的早期诊断高球蛋白血症转为正常或低球蛋白血症，IgM突然降低自身抗体消失，RF滴度降低病程长，外分泌腺体/淋巴结/脾脏高度肿大，质地硬，近期迅速增大——MALT淋巴瘤多克隆球蛋白转为单克隆SeminArthritis1998；18：77-96AnnRheumDis1987;46:701-705ClinExpRheumatol1993;11(6):639-642干燥综合征合并淋巴瘤的早期诊断高球蛋白血症转为正常或低球蛋白早期诊断PCR技术：检测腺体活检病理-单克隆免疫球蛋白重链（IgH）VDL基因片段重排的患者危险性增加原位杂交技术：探查唾液腺，轻链mRNA缩短是局部B细胞浸润的标志Oralsurgoralmedoralpatholoralradialendod,1995;79:723-9EurJCancerBOralOncol,1994;308:244-7早期诊断PCR技术：检测腺体活检病理-单克隆免疫球蛋白重链（治疗●早期腺体MALT型淋巴瘤：肿块及周边手术切除局部浸润：放疗转移：化疗●

全身淋巴瘤：

R-CHOP方案（弥漫大B）IMAJ2001；3：761-766治疗●早期腺体MALT型淋巴瘤：IMAJ2001；3：7●导致预后差的因素

中高度恶性-----影响预后最主要的因素出现发热、盗汗和体重下降肿瘤直径大于7cm●中位生存期

低度恶性-----6.3年中高度恶性-----1.8年干燥综合征合并淋巴瘤的预后Arthritis&Rheum1999;42(8):1765-1772IMAJ2001；3：761-766●导致预后差的因素干燥综合征合并淋巴瘤的预后Arthrit结论SS患者发生NHL的危险性明显高于一般人群低度恶性的MALT最常见，其次为DLBLC低度恶性可以向中高度恶性转变外分泌腺/淋巴结/脾肿大、白细胞减低、皮肤血管炎和低补体血症发生NHL的可能增加治疗和预后主要取决于恶性程度结论SS患者发生NHL的危险性明显高于一般人群SSc与肿瘤发病率3-7%肺癌、乳腺癌最多见病程：肺癌多于硬皮病10年后发病乳腺癌、淋巴瘤多发生在SSc发病后3年内ArchDermatal,1979;115:950ArthritisRheum,1985;28:1336ClinRheumatol2010(29):1-6SSc与肿瘤发病率3-7%ArchDermatal,197机理与慢性纤维化有关，尤为皮肤、肺和胃肠道的肿瘤在病变部位有广泛免疫复合物沉积，也可能是与异常的免疫反应有关，在缺乏免疫监护、病变组织结构异常使对致癌物的清除力受损、上皮细胞增生增加了恶性变的敏感性等多种机制机理与慢性纤维化有关，尤为皮肤、肺和胃肠道的肿瘤北京协和医院资料93例SSc患者，男10例，女83例，17-60岁弥漫型50例，局限型43例恶性肿瘤7例（7.5%），均为女性，6例为dSSc，间隔时间8.5±5.2年肺癌4例，均有肺间质纤维化食道鳞癌1例，泌尿生殖系肿瘤2例中华风湿病学杂志1997年11月第1卷第1期北京协和医院资料中华风湿病学杂志1997年11月第1卷第1期SSc合并肿瘤的中文文献文献医院病例数肿瘤患者数肿瘤发病年龄肿瘤类型北京医学1995北京协和医院485，9.6%＞45岁MM，肺癌，胃癌风湿病杂志1996301医院1202，1.67％＞50岁肺癌，淋巴瘤中华内科1985上海仁济医院891,1.1%鼻咽癌临床皮肤科杂志2001上海中西医结合医院2264，1.8%＞50岁肺癌SSc合并肿瘤的中文文献文献医院病例数肿瘤患者数肿瘤发病年SSc合并肿瘤的国外文献248例SSc患者：前瞻性观察14年18例肿瘤（7.3%）：女12例，男6例肺癌7例SSc诊断6个月以上发病，均有肺间质纤维化，年龄较不发生肿瘤患者大（p<0.0001）乳腺癌5例宫颈、子宫内膜、口腔、前列腺、皮肤及睾丸肿瘤各1例ArthritisRheum,1993;36:460-4SSc合并肿瘤的国外文献248例SSc患者：前瞻性观察14年SSc合并淋巴瘤ClinRheumatol2010(29):1-6SSc合并淋巴瘤ClinRheumatol2010(29SSc合并肿瘤的易患因素两组间比较：病程、性别、是否吸烟、SSc类型及是否接受青霉胺治疗无显著性差异多因素分析：

年龄＞50岁是独立的肿瘤发病预兆，是普通人群的2.1倍（p<0.0001）ArthritisRheum,1993;36:460-4SSc合并肿瘤的易患因素两组间比较：ArthritisRhSSc合并肿瘤的预后5年生存率男性比女性低发病年龄大的患者生存率低死亡者中72%是在2年内发生硬皮病和恶性肿瘤的患者ArchDermatal,1979;115:950SSc合并肿瘤的预后5年生存率男性比女性低ArchDerm早期诊断●女性患者在硬皮病后的前5年应每年进行一次乳房和早期胸部肿瘤的X线检查，并应持续下去●

合并肺间质纤维化者，在第五年后应每年进行胸部X线检查●对有反流性食管炎、食道远端梗阻的患者应进行胃镜检查并活检取材●

对曾接受免疫抑制剂治疗的患者，应进行血液和内科的长期严密随访JRheum,1985；12：1041早期诊断●女性患者在硬皮病后的前5年应每年进行一次乳房结论SSc发生肿瘤的概率较一般人群有所增高，但主要是肺癌肺癌多见于伴有肺间质病变的患者年龄大是独立的危险因素肿瘤的发生与免疫抑制剂的治疗无明显相关结论SSc发生肿瘤的概率较一般人群有所增高，但主要是肺癌RA与肿瘤RA患者发生淋巴瘤的风险是一般人群的2~3倍RA与其他肿瘤的关系报道不一Moritomo研究：RA女性患者口腔和咽部肿瘤发生率较高Mellemkjaer研究：总危险性增加11%，血液系统肿瘤1.11%，非血液系统肿瘤为1.06%RA与肿瘤RA患者发生淋巴瘤的风险是一般人群的2~3倍Bernatsky等：结直肠癌的发病率降低，尤其在使用非甾体抗炎药后Askling等：3379例RA，结直肠癌发生率降低；呼吸道肿瘤尤其是肺癌常见；非黑色素皮肤癌增加，并随时间发病率增加Gridley、Isomaki研究：危险性无改变RA与肿瘤Bernatsky等：结直肠癌的发病率降低，尤其在使用非甾体RA合并肿瘤RheumatolIntern2010;May16RA合并肿瘤RheumatolIntern2010;MRA和淋巴瘤的相关性●相同的环境和遗传因素●RA疾病相关的因素-----抗体滴度高，炎症反应重●与药物治疗相关-----有报道可能与长期应用MTX有关CurrentOpinionInRheumatology2004;16:254-261RheumatolIntern2010;May16RA和淋巴瘤的相关性●相同的环境和遗传因素Current发病机制RA疾病本身、应用免疫抑制剂治疗可能促进淋巴瘤的发生Arthritis&rheumatism,2006;54（3）:685-89发病机制RA疾病本身、应用免疫抑制剂治疗可能促进淋巴瘤的发生治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂2004年Wolfe研究：应用药物发生恶性淋巴瘤的可能性增加，实体肿瘤发生无增加总体发展为淋巴瘤的标准化发病率1.9生物制剂治疗为2.9，infliximab为2.6，etanercept为3.8MTX为1.7，未用MTX及生物制剂为1.0Arthritis&rheumatism,2004;50:1740-51RA合并肿瘤的易患因素治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂Arthritis&治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂Askling研究：4160例RA接受TNF拮抗剂67例实体肿瘤，11例造血系统肿瘤应用TNF拮抗剂不会增加肿瘤发生率，肿瘤的发生与病情活动明显相关RA合并肿瘤的易患因素治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂RA合并肿瘤的易患因素治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂Soko等：3个中心的RA患者资料1152例生物制剂，7306例MTX生物制剂组在2940人年中发生11个血液系统肿瘤，46个实体肿瘤MTX组在30300人年中发生88个血液系统肿瘤，558个实体肿瘤RA合并肿瘤的易患因素治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂RA合并肿瘤的易患因素结论：使用生物制剂与MTX相比，肿瘤发生率无明显增加RA合并肿瘤的易患因素结论：使用生物制剂与MTX相比，肿瘤发生率无明显增加RA合病情活动：Baecklund等：

●高炎症反应性与低炎症反应相比，肿瘤发生相对危险度为7.1●常见病理类型为弥漫大B型RA合并淋巴瘤的易患因素病情活动：RA合并淋巴瘤的易患因素病毒感染，尤其是EB病毒Maritte研究：

●EB病毒与霍奇金淋巴瘤有关

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300000例RA25例淋巴瘤

●

18例NHL，3例与EB病毒感染有关

●

7例HD，5例与EB病毒感染有关RA合并淋巴瘤的易患因素病毒感染，尤其是EB病毒RA合并淋巴瘤的易患因素RA合并淋巴瘤的易患因素RA合并淋巴瘤的易患因素RA合并淋巴瘤的类型弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的类型，占67%Arthritis&Rheumatism2003;48(6):1543-1550RA合并淋巴瘤的类型弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的类型，占67结论RA发生淋巴瘤的风险较一般人群增高肺癌发生率增高---多见于伴肺间质病变患者结直肠癌发生率降低可能与RA疾病活动和长期应用MTX有关生物制剂是否能增加肿瘤发生率目前尚无定论，有待进一步研究RheumatolIntern2010;May16结论RA发生淋巴瘤的风险较一般人群增高RheumatolIPM/DM与肿瘤女性：乳腺癌、卵巢癌高男性：肺癌、鼻咽癌高肿瘤类型随地理位置和种族不同而不同肿瘤在PM/DM诊断前后4年，多为1年内出现，肿瘤多在后发现DM较PM发生恶性肿瘤的危险性高PM/DM与肿瘤女性：乳腺癌、卵巢癌高高危因素1.年龄与性别＞45岁男性多见（大多认为）45-50岁时DM合并恶性肿瘤的危险因素，14-45岁是PM合并肿瘤的好发年龄段高危因素1.年龄与性别2.恶性红斑:皮肤异色症基础上的红斑呈淡红色，部分呈棕红色，皮损广泛，以头面部为甚，似醉酒貌，伴较多深褐色、灰褐色针尖大色素沉着，并可见盘曲成树枝状或成堆、成团的毛细血管，持久不退，甚至糜烂坏死。高危因素2.恶性红斑:高危因素3.无肌病症状，皮损严重，如皮肤坏死、非瘢痕性脱发、水疱或大疱（女性需警惕卵巢癌）等4.伴系统损害：Sparsa：40例PM/DM，伴系统损害或缺乏雷诺现象者并发恶性肿瘤的可能性大高危因素3.无肌病症状，皮损严重，如皮肤坏死、非瘢痕性脱发、水疱或大5.肿瘤标志物、血沉及磷酸肌酸激酶检测Amoura:102例PM/DM，诊断后1年中，CA125和CA199水平增高并发恶性肿瘤风险高ESR＞35mm/1H时，警惕恶性肿瘤CK异常增高者潜在的恶性肿瘤临床症状典型或严重，而CK正常时，易并发恶性肿瘤高危因素5.肿瘤标志物、血沉及磷酸肌酸激酶检测高危因素6.对糖皮质激素反应差：正规治疗病情反复的难治性患者需警惕高危因素6.对糖皮质激素反应差：高危因素ArthritisResearch&Therapy2010;12:R70ArthritisResearch&Therapy2发病机制1.病毒感染并发鼻咽癌、淋巴瘤者，血清EB病毒抗体阳性率高并发肝癌者血清HCV多阳性发病机制1.病毒感染2.交叉免疫反应：Toshikuni:肝癌的癌细胞中发现一种cDNA产物与Mi-2抗原有88.8%的同源性，在蛋白质是凭完全相同肝癌细胞可刺激机体产生Mi-2抗体发病机制2.交叉免疫反应：发病机制3.免疫功能紊乱Kaji：52例DM中，13%的患者中发现一种新的特异性自身抗体，该抗体阳性组中恶性肿瘤发生率显著高于阴性组发病机制3.免疫功能紊乱发病机制4.遗传因素：皮肌炎P53（抑癌基因）蛋白阳性例数显著高于正常对照组，DM并恶性肿瘤者外周血单个核细胞的P53蛋白表达明显升高，而单纯DM患者外周血单个核细胞的P53蛋白表达无明显升高发病机制4.遗传因素：发病机制北京协和医院1989年－1998年PM50例，男14例，女36例；肿瘤4例，8%DM93例，男24例，女69例；肿瘤14例，12.6%PM/DM合并肿瘤北京协和医院1989年－1998年PM/DM合并肿瘤PM/DM合并肿瘤PM/DM合并肿瘤结缔组织病与肿瘤课件颅内肿瘤相对少见：脑组织有血脑屏障脑组织中淋巴细胞较少，免疫应答及免疫交叉的概率相对较少PM/DM合并肿瘤颅内肿瘤相对少见：PM/DM合并肿瘤预后：5年生存率80%，儿童预后最好老年伴肿瘤患者且有明显肺、心、胃肠道受累者预后较差PM/DM合并肿瘤预后：PM/DM合并肿瘤早期诊断对于年龄大于40岁的DM/PM患者应筛查肿瘤早期诊断对于年龄大于40岁的DM/PM患者应筛查肿瘤病例一郭X，女，40岁发热、关节痛15年，肌无力、口眼干11年，再次发热10月入院病例一郭X，女，40岁第一阶段高热、肌炎、口眼干、多发浅表深部淋巴结肿大、肝脾大→活动后气短，反酸，下肢皮肤变硬ANA1：640；抗Sm1：4；补体降低口腔科、眼科检查符合口干、眼干征诊断：SLE、sSS治疗：强的松+CTX第一阶段高热、肌炎、口眼干、多发浅表深部淋巴结肿大、肝脾大→第二阶段2007年4月起持续发热ESR50mm/H，CRP66.7mg/L感染方面（－）→抗痨３个半月无效免疫方面：抗dsDNA、补体（-）→激素加量无效肿瘤方面：肝活检、PET、骨显像（-）肝右叶占位→肝硬化，门脉高压表现（消化道出血、腹水）左肺下叶后基底段结节→增大、增多第二阶段2007年4月起持续发热影像学结果影像学结果结缔组织病与肿瘤课件肺结节穿刺病理：NHL，MALT可能性大（CD20+）肺结节穿刺病理：诊断非何杰金氏淋巴瘤系统性红斑狼疮继发干燥综合症肝硬化失代偿期（ChildB级）门静脉血栓门静脉高压征胃底食管静脉曲张上消化道大出血脾大腹水类固醇性糖尿病诊断非何杰金氏淋巴瘤病例二马X，女，22岁皮疹9月，发热2月，加重伴颈部淋巴结肿大9天入院PE：双上肢手背色素沉着，双颈部、腋下、腹股沟触及数枚1×2cm大小淋巴结，质地中等，活动尚可，肝脾肋下未及

病例二马X，女，22岁结缔组织病与肿瘤课件化验结果：WBC12.55-21.38×109/L，Hb75g/L，PLT（-）ALB27g/L，LDH1173U/LESR95mm/H，CRP110mg/L血培养、病毒学指标、抗体（-）BM：增生活跃，可见吞噬细胞并有吞噬血细胞现象化验结果：WBC12.55-21.38×109/L，Hb胸腹增强CT：双侧腋窝多发肿大淋巴结，纵隔多发肿大淋巴结，心包少量积液；肝脾大胸腹增强CT：双侧腋窝多发肿大淋巴结，纵隔多发肿大淋巴结，心颈部淋巴结活检2次：反应性增生纵隔镜纵隔淋巴结活检：病变符合巨大淋巴结增生（Castleman病），免疫组化PC（散在＋），CD3(+)，CD20（＋），CD21（＋），CD68（＋）；TCR（±），IgH（－）颈部淋巴结活检2次：反应性增生诊断多中心性Castleman病（透明血管型）诊断多中心性Castleman病（透明血管型）

结缔组织病与肿瘤结缔组织病与肿瘤

●

CTD和肿瘤并发包括治疗CTD的药物导致肿瘤

●有着CTD症状的肿瘤副癌综合征肿瘤直接浸润结缔组织病（CTD)与肿瘤关系密切

●CTD和肿瘤并发结缔组织病（CTD)与肿瘤关系密切CTD和肿瘤并发●

发生率SLE:

0.7%-11.4%,<3%pSS:

8.33%SSc:

2.86%-6%DM/PM:

7%-34%,15%CTD和肿瘤并发●发生率出现CTD症状的肿瘤副癌综合征多关节受累，不对称，隐痛或胀痛，可伴关节肿胀及短时晨僵影像学正常非甾体抗炎药和激素可缓解症状，但病程持续，逐渐加重，根治原发肿瘤后疼痛可缓解肿瘤直接浸润腰背痛，隐痛，渐为锥痛，剧烈持续性疼痛影像学有异常NSAID无效，需麻醉性镇痛药短时能缓解出现CTD症状的肿瘤副癌综合征CTD合并肿瘤的发病机理●

共同的发病机制：病毒感染、环境、遗传因素等●肿瘤细胞分泌某些物质，引起自身的免疫应答或机体对抗肿瘤的同时出现自身组织的交叉反应●免疫功能紊乱：CTD因天然免疫耐受性被打破而发生自身免疫应答，肿瘤逃逸了机体免疫功能的杀伤作用而在体内快速生长CTD合并肿瘤的发病机理●共同的发病机制：病毒感染、环境、SLE：淋巴网状组织系统肿瘤，实体肿瘤pSS：恶性淋巴瘤SSc：肺癌，乳腺癌DM/PM：上皮性肿瘤，乳腺癌、胃癌、肺癌等RA：恶性淋巴瘤肿瘤类型SLE：淋巴网状组织系统肿瘤，实体肿瘤肿瘤类型●pSS、SLE、RA发生淋巴瘤几率高于普通健康人●标准发病比分别为18.8，7.4，3.9恶性淋巴瘤ZintzarasE,etal.ArchInternMed.2005;165:2337-2344●pSS、SLE、RA发生淋巴瘤几率高于普通健康人恶性淋巴近20年北京协和医院资料病例免疫病名称性别免疫病距淋巴瘤诊断时间淋巴瘤类型国际预后因素指数（IPI）评分诊断淋巴瘤后的治疗转归1pSS女5年NHLT细胞型（III期）3CHOP方案1程未随诊2pSS女0.5年NHLB细胞型（III期）3CHOP方案2程PR3pSS女30年NHLB细胞型（III期）4CHOP方案1程未随诊4pSS女6年NHL弥漫大B细胞型（IV）期3CHOP方案1程未随诊5pSS女6年粘膜相关性组织淋巴瘤（III期）1CHOP方案6程CR6pSS女13年NHLT细胞淋巴肉瘤（III期）2未治疗自动出院未随诊7SLE男4年NHL细胞型（III期）3ABVD方案1程后局部放疗CR,随访1年病情稳定8SLE女4年HL（II期）2CHOP方案共10程，MINE方案共2程CR,随访1年病情稳定9RA女10年NHL弥漫大B细胞型（III期）2CHOP方案共6程+局部放疗，半年后病情复发，DICE方案化疗4程随访1年，PR10RA女17年NHL弥漫大B细胞型（III期）3CHOP方案共6程+局部放疗，3个月后病情复发，CE方案化疗4程PR，随访1年后失访11PsA男13年NHLB细胞型（III期）2COP方案+ABVD方案+proMACE方案NR，3个月后失随访12DM男0.5年NHLB细胞型（IV期）3未治疗未随诊近20年北京协和医院资料病例免疫病名称性别免疫病距淋巴瘤诊断SLE合并肿瘤●发生率：

Blomadal报道较普通人群增加了25%;

Chun报道无差异●部位：血液淋巴系统肿瘤：SLE发病15年内NHL发生危险性较正常人群增加33%；其发生率是正常人群的3~4倍实体肿瘤：Blomadal报道无关；Mellemkjaer等认为15年后发生肺癌及皮肤鳞状细胞癌的危险性分别增加1.7倍和1.5倍膀胱癌：与CTX总剂量和疗程有关，CTX总量≥50g膀胱癌发生率是正常人群的100倍以上JRheumatol,2002,31(2):66-71Rheum,1997,40(4):761-768Lupus,2002,11(3):137-144AutoimmunityReviews.2010,195-199SLE合并肿瘤●发生率：JRheumatol,2002,●淋巴组织恶性增生和免疫系统调节、监视功能紊乱等因素●基因突变（染色体异常t(3,16))●可能与药物细胞毒性有关SLE合并肿瘤的发病机制●淋巴组织恶性增生和免疫系统调节、监视功能紊乱等因素SLE的肿瘤发生率AutoimmunityReviews.2010,195-199SLE的肿瘤发生率AutoimmunityReviews.SLE合并肿瘤类型AutoimmunityReviews.2010,195-199SLE合并肿瘤类型AutoimmunityReviews.NHL

肺癌宫颈癌肝胆肿瘤皮肤鳞癌SLE合并肿瘤类型BestPractice&ResearchClinicalRheumatology2009:539-547NHLSLE合并肿瘤类型BestPractice&RSLE合并肿瘤类型ClinRheumatol2010;29:381-388IncidenceofcanceramongfemalepatientswithsystemiclupuserythematosusinKoreaSLE合并肿瘤类型ClinRheumatol2010;SLE合并肿瘤的国内文献报道作者刊名（年）例数肿瘤类型郭晓清等实用儿科临床杂志（1994）1非霍奇金淋巴瘤王俭勤等甘肃医药（1994）1心包肿瘤杨西群等泸州医学院学报（1995）1肺癌邹立广东医学（1995）1膀胱癌曾小峰等中华内科杂志（1995）1膀胱癌赵启明等中国皮肤性病学杂志（1996）1上唇鳞癌白月辉等白血病（1997）1急性非淋巴细胞白血病曹建忠等包头医学院学报（1997）1隆突性皮肤纤维肉瘤徐承棉临床内科杂志（1999）1胃癌于晓红等中华皮肤科杂志（2000）1Bowen病顾军花等实用医学杂志（2001）1肺癌、肝癌、胆管癌张妍等临床内科杂志（2002）3非霍奇金淋巴瘤白希奎等实用新医学（2002）1基底细胞癌程昉等中华风湿病学杂志(2004)2宫颈癌，肝癌梁学亚等北京医学（2006）1肝、肺非霍奇金淋巴瘤陈登科等临床荟萃（2006）3非霍奇金淋巴瘤，霍奇金氏病孙乐栋等中华风湿病学杂志(2006)12淋巴瘤，白血病，卵巢癌，肺癌，肝癌，MM，乳腺癌SLE合并肿瘤的国内文献报道作者刊名（年）例数肿瘤类型郭晓清1996-2003年北京协和医院资料中国综合临床2005年7月第21卷第7期1996-2003年北京协和医院资料中国综合临床2005年SLE合并NHLBernatsky等一项多中心研究报道：9547例SLE患者，42例发生NHL汇总标准发病率为3.64，平均年龄55.3岁，平均间隔时间6.7年类型：弥漫大B细胞型（52%）小淋巴细胞型（19%）滤泡型（14%）周围T细胞型及MALT淋巴瘤各一例5年生存率：46.8%AnnRheumDis,2005;64:1507-1509SLE合并NHLBernatsky等一项多中心研究报道：ASLE合并NHLBLofstrom,etal.AnnRheumDis2007;66:1627-1632

6438名SLE患者中16名患者出现NHL，以DLBCL为主，共10例SLE合并NHLBLofstrom,etal.A环磷酰胺和硫唑嘌呤不会增加SLE患者淋巴瘤的发生率血液系统损害、干燥症或抗SSA/SSB阳性发生淋巴瘤的危险性增加SLE合并NHL环磷酰胺和硫唑嘌呤不会增加SLE患者淋巴瘤的发生率SLESLE合并NHLJ.K.King,etal.ClinRheumatol2007;26:1491-14942020例SLE患者，11例出现NHL，7例（64%）出现血液系统损害，4例出现抗dsDNA抗体，4例出现ACL，仅1例出现显著的肾脏损害，5例曾经接受免疫抑制药物（MTX、CTX、硫唑嘌呤）的治疗SLE合并NHLSLE合并NHLJ.K.King,etal.ClinRheumatol2007;26:1491-14942020例SLE患者中，11例出现NHL，其中DLBCL为NHL中最常见的亚型（64%），多数为EBV阴性SLE合并NHLJ.K.King,etal.ClinSLE合并HLBernatskyS,etal.Rheumatology2007;46:830-832SLE合并HLBernatskyS,etal.RheSLE合并HLBernatskyS,etal.Rheumatology2007;46:830-832SLE合并HLBernatskyS,etal.RheSLE合并HLRheumatology2000;39:1147-1152SLE合并HLRheumatology2000;39:SLE患者肺癌的发生率与一般人群无显著差异SLE患者肺癌的组织学类型与一般人群无显著差异71%的SLE合并肺癌的患者吸烟仅有20%的SLE合并肺癌的患者曾经接受免疫抑制药物治疗SLE合并肺癌J.

Binetal.LungCancer.2007;56:303-306SLE患者肺癌的发生率与一般人群无显著差异SLE合并肺癌J.SLE合并肿瘤的预测因素●

报道很少●推测：

溶血性贫血

干燥症抗SSA、SSB抗体阳性长期大剂量应用免疫抑制剂（如CTX）有关BestPractice&ResearchClinicalRheumatology2009:539-547SLE合并肿瘤的预测因素●报道很少BestPracti●

NHL在SLE中的风险增加●

其他血液系统肿瘤，包括HL，风险也有增加●

SLE发生肺癌的风险可能增加●其他少见肿瘤（肝胆、阴道肿瘤、皮肤鳞癌）发生的风险可能增加●

SLE疾病活动与NHL之间的关系是肯定的●药物毒性与肿瘤发生之间的关系尚未明确结论BernatskyS,etal.BestPractResClinRheumatol.2009;23(4):539-547结论BernatskyS,etal.BestPra早期针对SLE和肿瘤的综合治疗手术是根治实体肿瘤的有效手段化疗配合放疗非禁忌SLE合并肿瘤的治疗Benketal.Arthritis&Rheumatism2005;53(1):67-72早期针对SLE和肿瘤的综合治疗SLE合并肿瘤的治疗Ben●

SLE患者病情稳定的情况下出现发热、淋巴结肿大及血液、泌尿、消化道症状等，需警惕恶性肿瘤的可能●

早期诊断、早期治疗●

免疫抑制剂的使用需严格掌握适应症，警惕其潜在长期的副作用SLE合并肿瘤的预防●SLE患者病情稳定的情况下出现发热、淋巴结肿大及血液、干燥综合征和肿瘤●发生率：

干燥综合征淋巴瘤的发生率是普通人群的44倍；近年报道其发生率为普通人群的16倍●发生机制：

良性增殖的B淋巴细胞在其发育的不同阶段均有可能转变为恶性增殖，导致相应阶段恶性肿瘤的发生AnnInternMed1978;89:888-92AnnRheumDis2006;65:796-803干燥综合征和肿瘤●发生率：AnnInternMed1北京协和医院1983-1996年资料北京协和医院1983-1996年pSS住院患者135例，8例（5.9%）并发恶性肿瘤，其中4例为淋巴瘤（50%）北京协和医院1983-1996年资料北京协和医院1983-11990-2005年北京协和医院资料Rheumatology2010;49:571-5771990-2005年北京协和医院资料Rheumatology干燥综合征淋巴瘤的发病率Rheumatologe2010;49:571-577干燥综合征淋巴瘤的发病率Rheumatologe2010;干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素Arthritis&Rheum1999;42(8):1765-1772干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素Arthritis&Rhe干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素●淋巴结增大●皮肤血管炎●外周神经受累●低热●贫血●淋巴细胞减少伴发淋巴瘤的干燥综合征患者出现上述症状的比例明显增高ClinExpImmunol1971；9：199-221AnnInternMed1978;89:888-892ArthritisRheum1996;39:767-772AnnRheumDis1986;45:210-219SeminArthritisRheum2000;29:296-304干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素●淋巴结增大紫癜/皮肤血管炎（HR=4.64）低补体C3（HR=6.18）低补体C4（HR=9.49）CD4+T细胞减少（HR=8.14）低CD4+/CD8+T细胞比值≤0.08（HR=10.92）干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素AnnRheumDis2006;65:796-803紫癜/皮肤血管炎（HR=4.64）干燥综合征合并淋巴瘤的预测Rheumatolog2010;49:571-577干燥综合征合并肿瘤的预测因素1990-2005年北京协和医院资料Rheumatolog2010;49:571-577干燥综干燥综合征合并肿瘤的预测因素1990-2005年北京协和医院资料Rheumatologe2010;49:571-577干燥综合征合并肿瘤的预测因素1990-2005年北京协和医院低度恶性结外边缘区淋巴瘤----粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）-----65%弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）-----17.5%

也有文献报道，DLBCL是最常见的类型----58%

低度恶性淋巴瘤可以向中高度恶性淋巴瘤转变

干燥综合征合并淋巴瘤的类型Medicine（Baltimore）2009；88（5）：284-293AutoimmunRev2009Jul12AnnRheumDis2006;65:796-803IMAJ2001；3：761-766低度恶性结外边缘区淋巴瘤----粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MAMALT的发病部位胃肠道---不合并SS的最常见发病部位,占51%合并SS的MALT的发病部位：腮腺---最常见部位胃肠道肺脏颊粘膜淋巴结

AJR2002;179:485-489MALT的发病部位胃肠道---不合并SS的最常见发病部位,占干燥综合征肺内淋巴瘤干燥综合征肺内淋巴瘤干燥综合征肺内淋巴瘤RespiratoryMedicine2007;101:84-92干燥综合征肺内淋巴瘤RespiratoryMedicine肺MALT淋巴瘤病理RespiratoryMedicine2007;101:84-92肺MALT淋巴瘤病理RespiratoryMedicine干燥综合征的MALT影像学表现

干燥综合征的MALT影像学表现干燥综合征合并淋巴瘤的早期诊断高球蛋白血症转为正常或低球蛋白血症，IgM突然降低自身抗体消失，RF滴度降低病程长，外分泌腺体/淋巴结/脾脏高度肿大，质地硬，近期迅速增大——MALT淋巴瘤多克隆球蛋白转为单克隆SeminArthritis1998；18：77-96AnnRheumDis1987;46:701-705ClinExpRheumatol1993;11(6):639-642干燥综合征合并淋巴瘤的早期诊断高球蛋白血症转为正常或低球蛋白早期诊断PCR技术：检测腺体活检病理-单克隆免疫球蛋白重链（IgH）VDL基因片段重排的患者危险性增加原位杂交技术：探查唾液腺，轻链mRNA缩短是局部B细胞浸润的标志Oralsurgoralmedoralpatholoralradialendod,1995;79:723-9EurJCancerBOralOncol,1994;308:244-7早期诊断PCR技术：检测腺体活检病理-单克隆免疫球蛋白重链（治疗●早期腺体MALT型淋巴瘤：肿块及周边手术切除局部浸润：放疗转移：化疗●

全身淋巴瘤：

R-CHOP方案（弥漫大B）IMAJ2001；3：761-766治疗●早期腺体MALT型淋巴瘤：IMAJ2001；3：7●导致预后差的因素

中高度恶性-----影响预后最主要的因素出现发热、盗汗和体重下降肿瘤直径大于7cm●中位生存期

低度恶性-----6.3年中高度恶性-----1.8年干燥综合征合并淋巴瘤的预后Arthritis&Rheum1999;42(8):1765-1772IMAJ2001；3：761-766●导致预后差的因素干燥综合征合并淋巴瘤的预后Arthrit结论SS患者发生NHL的危险性明显高于一般人群低度恶性的MALT最常见，其次为DLBLC低度恶性可以向中高度恶性转变外分泌腺/淋巴结/脾肿大、白细胞减低、皮肤血管炎和低补体血症发生NHL的可能增加治疗和预后主要取决于恶性程度结论SS患者发生NHL的危险性明显高于一般人群SSc与肿瘤发病率3-7%肺癌、乳腺癌最多见病程：肺癌多于硬皮病10年后发病乳腺癌、淋巴瘤多发生在SSc发病后3年内ArchDermatal,1979;115:950ArthritisRheum,1985;28:1336ClinRheumatol2010(29):1-6SSc与肿瘤发病率3-7%ArchDermatal,197机理与慢性纤维化有关，尤为皮肤、肺和胃肠道的肿瘤在病变部位有广泛免疫复合物沉积，也可能是与异常的免疫反应有关，在缺乏免疫监护、病变组织结构异常使对致癌物的清除力受损、上皮细胞增生增加了恶性变的敏感性等多种机制机理与慢性纤维化有关，尤为皮肤、肺和胃肠道的肿瘤北京协和医院资料93例SSc患者，男10例，女83例，17-60岁弥漫型50例，局限型43例恶性肿瘤7例（7.5%），均为女性，6例为dSSc，间隔时间8.5±5.2年肺癌4例，均有肺间质纤维化食道鳞癌1例，泌尿生殖系肿瘤2例中华风湿病学杂志1997年11月第1卷第1期北京协和医院资料中华风湿病学杂志1997年11月第1卷第1期SSc合并肿瘤的中文文献文献医院病例数肿瘤患者数肿瘤发病年龄肿瘤类型北京医学1995北京协和医院485，9.6%＞45岁MM，肺癌，胃癌风湿病杂志1996301医院1202，1.67％＞50岁肺癌，淋巴瘤中华内科1985上海仁济医院891,1.1%鼻咽癌临床皮肤科杂志2001上海中西医结合医院2264，1.8%＞50岁肺癌SSc合并肿瘤的中文文献文献医院病例数肿瘤患者数肿瘤发病年SSc合并肿瘤的国外文献248例SSc患者：前瞻性观察14年18例肿瘤（7.3%）：女12例，男6例肺癌7例SSc诊断6个月以上发病，均有肺间质纤维化，年龄较不发生肿瘤患者大（p<0.0001）乳腺癌5例宫颈、子宫内膜、口腔、前列腺、皮肤及睾丸肿瘤各1例ArthritisRheum,1993;36:460-4SSc合并肿瘤的国外文献248例SSc患者：前瞻性观察14年SSc合并淋巴瘤ClinRheumatol2010(29):1-6SSc合并淋巴瘤ClinRheumatol2010(29SSc合并肿瘤的易患因素两组间比较：病程、性别、是否吸烟、SSc类型及是否接受青霉胺治疗无显著性差异多因素分析：

年龄＞50岁是独立的肿瘤发病预兆，是普通人群的2.1倍（p<0.0001）ArthritisRheum,1993;36:460-4SSc合并肿瘤的易患因素两组间比较：ArthritisRhSSc合并肿瘤的预后5年生存率男性比女性低发病年龄大的患者生存率低死亡者中72%是在2年内发生硬皮病和恶性肿瘤的患者ArchDermatal,1979;115:950SSc合并肿瘤的预后5年生存率男性比女性低ArchDerm早期诊断●女性患者在硬皮病后的前5年应每年进行一次乳房和早期胸部肿瘤的X线检查，并应持续下去●

合并肺间质纤维化者，在第五年后应每年进行胸部X线检查●对有反流性食管炎、食道远端梗阻的患者应进行胃镜检查并活检取材●

对曾接受免疫抑制剂治疗的患者，应进行血液和内科的长期严密随访JRheum,1985；12：1041早期诊断●女性患者在硬皮病后的前5年应每年进行一次乳房结论SSc发生肿瘤的概率较一般人群有所增高，但主要是肺癌肺癌多见于伴有肺间质病变的患者年龄大是独立的危险因素肿瘤的发生与免疫抑制剂的治疗无明显相关结论SSc发生肿瘤的概率较一般人群有所增高，但主要是肺癌RA与肿瘤RA患者发生淋巴瘤的风险是一般人群的2~3倍RA与其他肿瘤的关系报道不一Moritomo研究：RA女性患者口腔和咽部肿瘤发生率较高Mellemkjaer研究：总危险性增加11%，血液系统肿瘤1.11%，非血液系统肿瘤为1.06%RA与肿瘤RA患者发生淋巴瘤的风险是一般人群的2~3倍Bernatsky等：结直肠癌的发病率降低，尤其在使用非甾体抗炎药后Askling等：3379例RA，结直肠癌发生率降低；呼吸道肿瘤尤其是肺癌常见；非黑色素皮肤癌增加，并随时间发病率增加Gridley、Isomaki研究：危险性无改变RA与肿瘤Bernatsky等：结直肠癌的发病率降低，尤其在使用非甾体RA合并肿瘤RheumatolIntern2010;May16RA合并肿瘤RheumatolIntern2010;MRA和淋巴瘤的相关性●相同的环境和遗传因素●RA疾病相关的因素-----抗体滴度高，炎症反应重●与药物治疗相关-----有报道可能与长期应用MTX有关CurrentOpinionInRheumatology2004;16:254-261RheumatolIntern2010;May16RA和淋巴瘤的相关性●相同的环境和遗传因素Current发病机制RA疾病本身、应用免疫抑制剂治疗可能促进淋巴瘤的发生Arthritis&rheumatism,2006;54（3）:685-89发病机制RA疾病本身、应用免疫抑制剂治疗可能促进淋巴瘤的发生治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂2004年Wolfe研究：应用药物发生恶性淋巴瘤的可能性增加，实体肿瘤发生无增加总体发展为淋巴瘤的标准化发病率1.9生物制剂治疗为2.9，infliximab为2.6，etanercept为3.8MTX为1.7，未用MTX及生物制剂为1.0Arthritis&rheumatism,2004;50:1740-51RA合并肿瘤的易患因素治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂Arthritis&治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂Askling研究：4160例RA接受TNF拮抗剂67例实体肿瘤，11例造血系统肿瘤应用TNF拮抗剂不会增加肿瘤发生率，肿瘤的发生与病情活动明显相关RA合并肿瘤的易患因素治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂RA合并肿瘤的易患因素治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂Soko等：3个中心的RA患者资料1152例生物制剂，7306例MTX生物制剂组在2940人年中发生11个血液系统肿瘤，46个实体肿瘤MTX组在30300人年中发生88个血液系统肿瘤，558个实体肿瘤RA合并肿瘤的易患因素治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂RA合并肿瘤的易患因素结论：使用生物制剂与MTX