病例对照研究和队列研究课件

病例对照研究讲授：凌艺辉Case-controlstudy

病例对照研究讲授：凌艺辉Case-controls1流行病学的研究方法观察法observation

method

实验法experimentalmethod

理论和方法研究

theoretical&methodepidemiology流行病学的研究方法观察法observationme2❐分析性研究*病例对照研究*队列研究*横断面调查(现况调查)*纵向研究(监测)*生态学研究❐描述性研究descriptivestudy

产生假设检验假设(一）观察法observation

method

❐分析性研究*病例对照研究*横断面调查(现况调查)❐描述性研3

❐临床试验

❐现场试验❐干预研究验证假设预测（二）实验法experimentalmethod

（三）理论和方法研究

theoretical&methodepidemiology❐理论流行病学研究❐流行病学方法研究❐临床试验验证假设预测（二）实验法experimen4现况调查现在结果原因病例对照研究原因结果队列研究人群干预因素效应现场干预试验流行病学研究方法间的关系示意图回顾性研究前瞻性研究现况调查现在结果原因病例对照研究原因结果队列研究5

病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。（retrospectivestudy）前言病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、6

以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素暴露史、测量并比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。基本原理以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病7

在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素而达到探索和检验疾病病因假说的目的。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后8病例对照研究的定义和特点病例对照研究的设计与分析病例对照研究的优缺点病例对照研究的偏倚及控制主要介绍的内容病例对照研究的定义和特点主要介绍的内容9定义：选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究。定义：选择患有特定疾病的人群作为病例10暴露（Exposure）

指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态即为暴露因素。

暴露（Exposure）

指研究对象曾经接触过某些因素，或具11暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的（如：年龄、性别、BMI、血型、特殊职业暴露、环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。）是研究者所关心的任何因素（研究变量）。暴露（Exposure）暴露（Exposure）12暴露未暴露暴露未暴露病例对照

病例对照研究原理示意图

调查方向：收集回顾性资料暴露未暴露暴露未暴露病例对照病例对照研究原理示意图13特点：1属于观察性研究方法（即研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况）2设立对照3观察方向从“果”至“因”（即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因）4一般不能确证暴露与疾病的因果关系特点：1属于观察性研究方法（即研究者不给研究对象14历史与典型范例20世纪20年代：生殖因素与乳腺癌40-50年代：吸烟与肺癌（DollandHill）60年代：口服避孕药与心梗、静脉栓塞；孕妇服用反应停与婴儿先天畸形；月经棉条与经期中毒性休克综合征；早孕服用雌激素与少女阴道腺癌历史与典型范例15实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究

Doll与Hill于1948～1952年进行研究。从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究

Doll与Hill于19416经分析：①肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；②肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（≥25支/日）显著多于对照组；③随着每日吸烟量的增加，肺癌预期死亡率升高；④肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。经分析：①肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；17（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）

研究背景

研究步骤

研究结果实例2实例218乙烯雌酚阴道腺癌乙烯雌酚阴道腺癌191966-1969年Vincent纪念医院7例阴道癌患者，15-22岁女青年类型异常；年龄分布异常；时间、地区分布异常集中这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关。研究背景研究背景20

美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁～22岁之间。美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生He21Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照（选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。

）调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查（设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查），经过统计学处理研究步骤Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索研究步骤22表2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果表2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果23研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.00001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别24Herbst病例对照研究的结论：认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性（OR=28.0）根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。Herbst病例对照研究的结论：25病例对照研究的设计与实施病例对照研究的设计与实施26一、提出假设二、选择适宜的对照形式三、病例与对照的来源与选择四、样本含量的估计五、资料的收集与分析一、提出假设27一提出假设

根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设一提出假设28二明确研究目的，选择适宜的对照形式原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配形式成组比较法匹配法二明确研究目的，选择适宜的对照形式29病例对照研究的类型

（一）病例与对照不匹配（二）病例与对照匹配病例对照研究的类型

（一）病例与对照不匹配30（一）病例与对照不匹配

又称成组比较法，按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量等于或多于病例（一）病例与对照不匹配又称成组比较法，按与病例组31（二）病例与对照匹配匹配或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配（二）病例与对照匹配匹配32匹配法（matching）分类频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配

给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同匹配法（matching）33

匹配法注意事项

慎重选择匹配因素可疑病因决不能作为匹配因素比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:4匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”增加工作的难度

匹配法注意事项34匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配35

三病例与对照的选择基本原则代表性

病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性

两组主要特征方面无明显差异三病例与对照的选择36

病例的选择1.要求诊断可靠，尽量使用金标准选择确诊的新病例

2.来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例医院住院或门诊的病例病例的选择1.要求373病例的类型：新发病例新近发生，回忆准确，首选

现患病例回忆易受到影响，但数量多死亡病例误差大，极少利用3病例的类型：新发病例新近发生，回忆准确，首选38对照的选择

1.要求

候选对象必须来自产生病例的总体

2.来源研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例医院中患有其他疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等对照的选择

1.要求39四样本含量的估计（一）有关参数（二）估计方法（三）举例四样本含量的估计40（一）有关参数病例组的暴露率（P1

）和对照组暴露（P0

）优势比（oddsratio,OR）α值把握度1-β

（一）有关参数41（二）方法查表法公式法：近似公式：（二）方法42（三）举例为研究西安市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率P0为30%，OR为5.0，α为0.05，把握度为0.90

α、β值查表，Zα为1.64，Zβ为1.28

（三）举例43

代入公式得：病例组与对照组，各需28人代入近似公式计算，所得结果与原公式接近病例对照研究和队列研究课件44五资料的收集与分析（一）资料来源（二）调查的含义及实施时遵循的原则（三）调查表

五资料的收集与分析45（一）资料来源医院病案记录，疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得对病例或对照的询问调查中取得（一）资料来源46（二）调查的含义及实施时遵循的原则含义

是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题原则调查表的设计需要各专家参加讨论调查员要经过严格的培训调查员手册监督与审查（二）调查的含义及实施时遵循的原则47（三）调查表

定义也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等（三）调查表48病例对照研究和队列研究课件49病例对照研究的资料分析

资料的整理资料的分析病例对照研究的资料分析资料的整理50资料的整理

原始资料的再核查资料的分组、归纳或编码、输入资料的整理原始资料的再核查51资料的分析

描述性统计一般特征描述、均衡性检验

推断性统计资料的分析描述性统计52描述性统计1、描述研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等。2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组是否有可比性。描述性统计53推断性统计（1）成组病例对照研究资料的分析（2）1:1配比病例对照研究推断性统计（1）成组病例对照研究资料的分析（2）1:1配比54（1）成组病例对照研究资料的分析

成组病例对照研究资料整理格式暴露史或特征病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d=N（1）成组病例对照研究资料的分析成组病例对55*检验病例组和对照组的暴露率是否有差异2=

(ad-bc)2n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)

成组病例对照研究资料整理格式暴露史或特征病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d=N病例组暴露率p1=

a

/a+c对照组暴露率p0=

b

/b+d*检验病例组和对照组的暴露率是否有差异2=56*

计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)

OR(oddsratio):病例组与对照组的暴露与不暴露比值之比病例组的比值=a/a+cc/a+c=a/c对照组的比值=b/b+dd/b+d=b/dOR=a/cb/d=adbc*计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)57*

计算OR值的可信限

95%CIORL,ORU=OR(1±u/√2)OR值的意义:OR=1,暴露与疾病无关联OR>1,暴露使疾病危险性增加，危险因素OR<1,暴露使疾病危险性减少，保护因素

由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。*计算OR值的可信限95%CIOR58OR在0.9～1.1，暴露与疾病无联系OR在0.6～0.8或1.2～1.6，有弱联系OR在0.4～0.5或1.7～2.5，有中度联系OR在0～0.3或≥2.6，有强联系。病例对照研究和队列研究课件591.检验病例组和对照组暴露率有无差异2.计算比值比OR和OR的95％可信限

吸烟与肺癌关系的病例对照研究结果吸烟史肺癌组对照组合计

吸烟

688(a)

650(b)

1338不吸烟

21(c)

59(d)

80

合计7097091418暴露比例97.0％91.7％例：2=

(ad-bc)2n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=19.13P<0.001OR=a/cb/d=adbc=2.97（1.83，4.90）1.检验病例组和对照组暴露率有无差异2.计算比值比OR60（2）1:1配比病例对照研究

1:1配比病例对照研究资料整理格式

对照病例合计有暴露史无暴露史对子数有暴露史

aba+b无暴露史

cdc+d合计a+c

b+da+b+c+d=N病例组暴露率=a+c/N对照组暴露率=a+b/N◆◆（2）1:1配比病例对照研究1:1配比病例对61观察结果病例对照＋＋

－＋

＋－

－－◆对子数

a

bc

d观察结果病例对照◆对子数62*检验病例和对照暴露率有无差异2=

(b-c)2b+c*

计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)OR=

Cb*计算OR的可信区间95%CIORL,ORU=OR(1±u/√2)*检验病例和对照暴露率有无差异2=(b-c)631.检验病例和对照暴露率有无差异2=

(b-c)2b+c2.计算比值比OR和OR的95％可信限OR=

Cb

胃幽门螺旋菌与胃癌关系的配对研究对照病例有螺旋菌无螺旋菌配对数有螺旋菌13(a)

10(b)

23无螺旋菌95(c)

57(d)

152

配对数10867175病例组暴露率=61.7%

对照组暴露率=13.1%=68.8P<0.001=9.5例：（5.62，16.16）1.检验病例和对照暴露率有无差异2=(b-c64调整混杂因素的方法(分层分析)按可疑因素的特征分成不同的层次在每一层内分别分析疾病与暴露的联系比较分层前与分层后的差异(按cOR／ORi的大小)判断被分层的可疑因素是否存在混杂

存在混杂调整另外：混杂因素作用的估计与分层分析（不要求掌握）调整混杂因素的方法(分层分析)按可疑因素的特征分成不同的层次65病例对照研究的优缺点*除一般疾病外还适用于罕见疾病的研究*所需样本较少，容易组织*在一次调查中可同时调查多个因素与一种疾病的关系*收集资料后较快得到结果（明确假设的危险因素、探索不够明确的众多因素）（一）优点：病例对照研究的优缺点*除一般疾病外还适用于罕见疾病的研究（66*不适用于研究人群中暴露比例很低的因素*选择研究对象时难以避免选择偏倚*通过回忆获取信息难以避免回忆偏倚*混杂因素的影响难以控制*不能直接计算相对危险度以及不能下因果联系的结论（二）缺点：*不适用于研究人群中暴露比例很低的因素（二）缺点：67病例对照研究中的偏倚及其控制选择偏倚入院率偏倚现患偏倚信息偏倚回忆偏倚调查偏倚混杂偏倚选择偏倚的控制从多个医院或人群中选择病例选择新发病例信息偏倚的控制采用病人作为对照调查员培训混杂偏倚的控制分层分析多因素分析病例对照研究中的偏倚及其控制选择偏倚选择偏倚的控制68队列研究Cohortstudy队列研究Cohortstudy69现况调查现在结果原因病例对照研究原因结果队列研究人群干预因素效应现场干预试验流行病学研究方法间的关系示意图回顾性研究前瞻性研究现况调查现在结果原因病例对照研究原因结果队列研究70队列研究的定义

选定暴露和未暴露于某种因素的两组人群，追踪观察一段时间后，比较两组发病结局的差异，从而判定暴露因素与发病有无因果关联及关联强度的一种观察性研究方法。队列研究也称定群、前瞻性研究或病因研究。队列研究的定义选定暴露和未暴露于某种因素的两组人群71队列研究原理示意图a+bc+d暴露非暴露前瞻性疾病发病情况病人a病人c非病人b非病人d比较a/(a+b)c/(c+d)队列研究原理示意图a+bc+d暴非前瞻性疾病发病情况病人a72队列研究从研究因素着手，追踪发病或死亡，从“因”到“果”。暴露发生在疾病之前暴露是已经存在的，而非人为给与的。队列研究从研究因素着手，追踪发病或死亡，从“因”到“果”。73

*属于观察性研究*设立对照组

*观察方向从“因”至“果”（发病或死亡）

*能确证暴露与疾病的因果联系

队列研究的特点*属于观察性研究队列研究的特点74队列研究的种类研究开始暴露非暴露追踪收集资料前瞻性暴露非暴露追朔收集资料历史性*

前瞻性队列研究*

历史性队列研究*双向性队列研究继续追踪收集资料双向性现在过去某时点将来某时点队列研究的种类研究开始暴露非暴露追踪收集资料前瞻性暴露非暴露75前瞻性队列研究研究开始时,暴露因素已存在,但疾病尚未发生在随访过程中，可获取暴露因素变动情况属于规模巨大的研究前瞻性队列研究研究开始时,暴露因素已存在,但疾病尚未发生76降低队列研究费用利用现有的疾病登记系统收集病例考虑运用历史性队列研究只收集暴露人群的资料选择疾病高发地区进行研究降低队列研究费用利用现有的疾病登记系统收集病例77历史性队列研究研究开始时,暴露与疾病均已发生先追溯历史资料，研究暴露和非暴露组，然后通过各种途径查出研究对象的发病和死亡情况节省人力、物力和时间，但需要每个队列成员完整的资料历史资料的完整性和真实性将影响到研究的可行性和结果可靠性历史性队列研究研究开始时,暴露与疾病均已发生78队列研究典型实例队列研究典型实例79

研究对象是全英国所有注册医生

对照为不吸烟的注册医生

研究因素是吸烟

研究内容包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等

研究的终点指标是肺癌死亡

方法是随访观察

获得资料的方式是信访吸烟与肺癌的研究

-------DOLL和HILL研究对象是全英国所有注册医生吸烟与肺癌的研究

80研究的概况

研究从1951年10月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，各组人群的肺癌发病率及其差异，计算发病率时，分母以各组的暴露人年计算。研究的概况研究从1951年10月开始，以信函（调查表）访问81研究的结果

这项研究的结果以1956年第二次小结为例，男性35岁及以上吸烟者的肺癌死亡率为0.9‰，不吸烟者肺癌死亡率为0.07‰，其相对危险度为0.9/0.07=12.86若按吸烟量来看，每日平均吸烟1-14克者，死亡率为0.47‰，15-24克者为0.86‰，25克及以上者为1.66‰，其相对危险度分别为6.71、12.28和23.71。研究的结果这项研究的结果以1956年第二次小结为例，男性382队列研究的设计研究队列的选择暴露和结局变量的测量随访结局的发展资料整理、统计与分析队列研究的设计研究队列的选择83队列研究的设计（1）特殊人群职业人群特殊暴露人群（2）某人群的一个样本1.暴露人群的选择（一）研究对列的选择队列研究的设计（1）特殊人群职业人群（2）某人群的一842.对照人群的选择（1）内对照暴露组与非暴露组在同一对象人群中产生（2）外对照暴露组与非暴露组不在同一对象人群中产生（3）总人口（一般人群）对照用与暴露组同地区的全人口的发病(死亡)资料作对照（4）多重对照用上述两种或两种以上形式对照组最理想职业流行病学中多见2.对照人群的选择（1）内对照（2）外对照（3）总人口（一85（二）暴露和结局变量的确定*选择暴露因素：一个（不同水平）*暴露因素的确定：暴露水平*累计暴露剂量的测定：◆暴露强度

◆暴露频率

◆暴露时间暴露的确定（二）暴露和结局变量的确定*选择暴露因素：一个（不同水平）86对暴露因素应进行定量，定量有利于增加对疾病因果关系的可信性。除注意暴露的剂量外，还应考虑作用时间的长短和中间是否曾经停止过。有关暴露因素的资料可以通过医学记录、工厂记录或者专门设计的调查表来收集。对暴露因素应进行定量，定量有利于增加对疾病因果关系的可信性。87结局的确定是队列研究中由暴露因素所引起的预期结果，又称结局变量，要有明确的判定标准。1.结局的判定2.随访随访致观察终点出现或到达观察终止时间目的：*确定研究对象是否仍处在观察中*确定研究人群中的各种疾病事件保证随访率结局的确定是队列研究中由暴露因素所引起的预期结果，又88随访期的影响因素

随访时间的长短取决于暴露与疾病的联系强度，暴露因素作用越强，随访时间越短；随访时间的长短也与疾病的潜伏期有关，潜伏期短的疾病，随访可以很快结束，而潜伏期长的慢性病，随访时间可以延续许多年。

随访期的影响因素随访时间的长短取决于暴露与疾病的联系强度，89研究对象的随访

保证随访成功是定群研究的关键之一随访的方法：利用常规登记的人群和疾病资料，如职工人事登记资料、疾病报告卡、死亡证明等；特殊安排的随访，如家访、电话访问或通信等。研究对象的随访保证随访成功是定群研究的关键之一90样本含量的估计

决定因素：1.非暴露人群中所研究疾病的发病率（p0)2.两研究人群发病率之差d=p1-p0

(p1为暴露组发病率；或由RR×P0求得）3.显著性水平(0.05或0.01）4.检验效能（把握度1-）5.按最大10％估计失访率，估计样本量增加10％为实用样本量。样本含量的估计决定因素：1.非暴露人群中所研究疾病的91资料的收集*基线资料：◆研究对象的个人信息

◆开始研究时的暴露状况*随访资料：◆暴露测量◆结局*其他背景资料：◆人口学资料

◆环境资料资料的收集*基线资料：◆研究对象的个人信息92*计算不同队列的发病率或死亡率以及率的差异显著性检验*发病或死亡的危险度分析（暴露因素与发病的关联强度）三、队列研究资料的分析*计算不同队列的发病率或死亡率以及三、队列研究资料的分析93累积发病率（CI）：当研究人群的数量较多，人口比较稳定时，以固定人口为分母，全年某疾病发病的累积总数做分子。发病密度(ID)：观察时间较长，人口很难稳定时，用总人数是不合理的，以人时为单位。标化比：计算发病或死亡的比值。当研究对象数目较少，发病率较低，不宜计算率。以全人口发病率或死亡率为标准，算出该观察人群的理论发病人数，观察人群中实际发病（死亡）数与理论发病数之比，即得标化发病（死亡）比。SMR在职业epide中常用1.率的计算

累积发病率（CI）：当研究人群的数量较多，人口比较稳定时，以94（1）累积发病率cumulativeincidence累积发病率(/10万)=观察期间发病人数观察开始时队列人数

累积发病率资料整理表组别观察人数病例数发病率暴露组a+b

a

a/a+b非暴露组c+d

c

c/c+d

（1）累积发病率cumulativeinciden95发病密度(/10万人年)=观察期间发病人数观察期间暴露人时数

发病密度资料整理表组别病例人年数发病密度暴露组

aN1

a/N1非暴露组c

N0

c/N0

（2）发病密度incidencedensity发病密度(/10万人年)=观察期间发病人数96（3）标化死亡比

standardmortalityratio

SMRSMR＝研究人群中的实际死亡人数该人群中的预期死亡人数预期死亡人数＝研究人群人数×全人口死亡率（3）标化死亡比SMR＝研究人群中的实际死亡人数预期死97U检验(当样本量较大时，样本率的频数分布接近正态)χ2

检验2.率差异显著性检验

U检验(当样本量较大时，样本率的频数分布接近正态)2.率差98

累积发病率资料整理表组别观察人数病例数发病率暴露组a+b

a

a/a+b非暴露组c+d

c

c/c+d

累积发病率χ2检验四格表组别病例数非病例数合计

发病率暴露组aba+ba/a+b非暴露组

cdc+dc/c+d合计a+cb+da+b+c+d累积发病率资料整理表99队列研究与病例对照研究的不同，可直接计算发病率。常用：相对危险度（RR）归因危险度（AR）人群归因危险度（PAR）3.计算暴露与疾病的关联强度

队列研究与病例对照研究的不同，可直接计算发病率。常用：3.100（1）相对危险度relativerisk,RR暴露组发病率(死亡率)非暴露组发病率(死亡率)RR=＝

Ie

I0RRU，RRL＝RR(1±u/x2)相对危险度的区间估计：（1）相对危险度relativerisk,101*

RR=1暴露因素对疾病不产生影响*RR>1暴露因素是疾病的危险因素*RR<1暴露因素是疾病的保护因素RR值的意义：说明暴露使个体发病的危险比不暴露增加的倍数，具有病因学的意义。*RR=1暴露因素对疾病不产生影响RR值的意义：102（2）归因危险度

attributable

risk,ARAR＝Ie－I0

＝

I0（RR-1）AR值的意义：

表示暴露人群比非暴露人群疾病增加发生的数量，具有疾病预防和公共卫生学意义。ARU，ARL＝AR(1±u/x2)归因危险度的区间估计：（2）归因危险度attributableris103（3）人群归因危险度

populationattributablerisk,PARPAR＝It－I0

It为全人群发病率（或死亡率）PAR值的意义：

全人群发病率中归因与暴露因素所使疾病增加的部分，说明暴露对一个具体人群的危害程度。（3）人群归因危险度PAR＝It－I0PAR值的意义：104

冠心病与血清胆固醇关系血清胆固醇观察人数发病人数发病率％220mg/dl75672(a)9.52<220mg/dl57320(c)3.49合计132992例：1329名40~59岁男性人群按胆固醇水平分为暴露组（220mg/dl）和非暴露组（<220mg/dl），随访6年，统计结果如下：冠心病与血清胆固醇关系例：105220mg/dl发病率Ie：9.52％（72/756)<220mg/dl发病率I0：3.49％（20/573)1.

暴露组和非暴露组的发病率差异显著性检验u=8.89，P<0.012.

相对危险度RR=

Ie/

I0=2.7（RRL,RRU:1.7，4.3）3.归因危险度

AR＝

Ie-

I0=

6.03％4.人群归因危险度

PAR＝It

-

I0=2.88％全人群发病率It：6.37％220mg/dl发病率Ie：9.52％（72/7106四、队列研究的优缺点❐优点：*

论证因果关系的能力较强*直接估计暴露与发病的关联强度，所得结果较真实可靠*

一次可以调查多种结局(疾病或卫生行为)及了解疾病的自然史*暴露因素可分等级便于计算“剂量-反应

关系”四、队列研究的优缺点❐优点：107暴露剂量－反应关系的分析吸烟与肺癌的联系指标每日吸烟量（支）年死亡率（/万）RR不吸0.71.01～5.78.115～13.919.925～22.732.4全体人群5.68.0暴露剂量－反应关系的分析108

❐缺点：*

不适用于研究人群中发病率很低的疾病（低于5‰）*观察时间长不易获得完整的资料*

每次只能研究一个或一组暴露因素❐缺点：*不适用于研究人群中发病率很低的疾病109队列研究中的偏倚与混杂常见偏倚选择性偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚队列研究中的偏倚与混杂常见偏倚110偏倚的控制严格按规定选择研究对象提高研究对象的依从性提高设计水平，做好质量控制分层分析和多因素分析偏倚的控制严格按规定选择研究对象111探索疾病病因(危险因素)的步骤提出病因线索探索病因线索提出病因假设检验病因假设验证病因假设病例对照研究(成组)病例对照研究(配对)队列研究实验研究ABCDABCACAA现况调查探索疾病病因(危险因素)的步骤提出病因线索探索病因线索提出病112三种流行病学方法的比较优点局限性率比，率差，PAROR，PAR(在一定条件下)相对危险度，归因危险度，PAR暴露与疾病联系指标现患率、暴露率暴露百分率发病(死亡)率率暴露者的患病情况或患病者的暴露情况病例与对照过去的暴露情况暴露者与未暴露组发病或死亡情况比较内容现况回顾性(果---因)前瞻性(因---果)时间顺序前两者之一患病－未患病暴露－未暴露分组标准暴露者、现患者或存活者病例与对照无病个体样本组成现况研究病例对照研究前瞻性队列研究方法学特点三种流行病学方法的比较优点局限性率比，率差，PAROR，PA113病例对照研究讲授：凌艺辉Case-controlstudy

病例对照研究讲授：凌艺辉Case-controls114流行病学的研究方法观察法observation

method

实验法experimentalmethod

理论和方法研究

theoretical&methodepidemiology流行病学的研究方法观察法observationme115❐分析性研究*病例对照研究*队列研究*横断面调查(现况调查)*纵向研究(监测)*生态学研究❐描述性研究descriptivestudy

产生假设检验假设(一）观察法observation

method

❐分析性研究*病例对照研究*横断面调查(现况调查)❐描述性研116

❐临床试验

❐现场试验❐干预研究验证假设预测（二）实验法experimentalmethod

（三）理论和方法研究

theoretical&methodepidemiology❐理论流行病学研究❐流行病学方法研究❐临床试验验证假设预测（二）实验法experimen117现况调查现在结果原因病例对照研究原因结果队列研究人群干预因素效应现场干预试验流行病学研究方法间的关系示意图回顾性研究前瞻性研究现况调查现在结果原因病例对照研究原因结果队列研究118

病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。（retrospectivestudy）前言病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、119

以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素暴露史、测量并比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。基本原理以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病120

在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素而达到探索和检验疾病病因假说的目的。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后121病例对照研究的定义和特点病例对照研究的设计与分析病例对照研究的优缺点病例对照研究的偏倚及控制主要介绍的内容病例对照研究的定义和特点主要介绍的内容122定义：选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究。定义：选择患有特定疾病的人群作为病例123暴露（Exposure）

指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态即为暴露因素。

暴露（Exposure）

指研究对象曾经接触过某些因素，或具124暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的（如：年龄、性别、BMI、血型、特殊职业暴露、环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。）是研究者所关心的任何因素（研究变量）。暴露（Exposure）暴露（Exposure）125暴露未暴露暴露未暴露病例对照

病例对照研究原理示意图

调查方向：收集回顾性资料暴露未暴露暴露未暴露病例对照病例对照研究原理示意图126特点：1属于观察性研究方法（即研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况）2设立对照3观察方向从“果”至“因”（即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因）4一般不能确证暴露与疾病的因果关系特点：1属于观察性研究方法（即研究者不给研究对象127历史与典型范例20世纪20年代：生殖因素与乳腺癌40-50年代：吸烟与肺癌（DollandHill）60年代：口服避孕药与心梗、静脉栓塞；孕妇服用反应停与婴儿先天畸形；月经棉条与经期中毒性休克综合征；早孕服用雌激素与少女阴道腺癌历史与典型范例128实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究

Doll与Hill于1948～1952年进行研究。从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究

Doll与Hill于194129经分析：①肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；②肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（≥25支/日）显著多于对照组；③随着每日吸烟量的增加，肺癌预期死亡率升高；④肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。经分析：①肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；130（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）

研究背景

研究步骤

研究结果实例2实例2131乙烯雌酚阴道腺癌乙烯雌酚阴道腺癌1321966-1969年Vincent纪念医院7例阴道癌患者，15-22岁女青年类型异常；年龄分布异常；时间、地区分布异常集中这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关。研究背景研究背景133

美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁～22岁之间。美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生He134Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照（选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。

）调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查（设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查），经过统计学处理研究步骤Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索研究步骤135表2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果表2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果136研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.00001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别137Herbst病例对照研究的结论：认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性（OR=28.0）根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。Herbst病例对照研究的结论：138病例对照研究的设计与实施病例对照研究的设计与实施139一、提出假设二、选择适宜的对照形式三、病例与对照的来源与选择四、样本含量的估计五、资料的收集与分析一、提出假设140一提出假设

根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设一提出假设141二明确研究目的，选择适宜的对照形式原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配形式成组比较法匹配法二明确研究目的，选择适宜的对照形式142病例对照研究的类型

（一）病例与对照不匹配（二）病例与对照匹配病例对照研究的类型

（一）病例与对照不匹配143（一）病例与对照不匹配

又称成组比较法，按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量等于或多于病例（一）病例与对照不匹配又称成组比较法，按与病例组144（二）病例与对照匹配匹配或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配（二）病例与对照匹配匹配145匹配法（matching）分类频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配

给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同匹配法（matching）146

匹配法注意事项

慎重选择匹配因素可疑病因决不能作为匹配因素比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:4匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”增加工作的难度

匹配法注意事项147匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配148

三病例与对照的选择基本原则代表性

病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性

两组主要特征方面无明显差异三病例与对照的选择149

病例的选择1.要求诊断可靠，尽量使用金标准选择确诊的新病例

2.来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例医院住院或门诊的病例病例的选择1.要求1503病例的类型：新发病例新近发生，回忆准确，首选

现患病例回忆易受到影响，但数量多死亡病例误差大，极少利用3病例的类型：新发病例新近发生，回忆准确，首选151对照的选择

1.要求

候选对象必须来自产生病例的总体

2.来源研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例医院中患有其他疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等对照的选择

1.要求152四样本含量的估计（一）有关参数（二）估计方法（三）举例四样本含量的估计153（一）有关参数病例组的暴露率（P1

）和对照组暴露（P0

）优势比（oddsratio,OR）α值把握度1-β

（一）有关参数154（二）方法查表法公式法：近似公式：（二）方法155（三）举例为研究西安市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率P0为30%，OR为5.0，α为0.05，把握度为0.90

α、β值查表，Zα为1.64，Zβ为1.28

（三）举例156

代入公式得：病例组与对照组，各需28人代入近似公式计算，所得结果与原公式接近病例对照研究和队列研究课件157五资料的收集与分析（一）资料来源（二）调查的含义及实施时遵循的原则（三）调查表

五资料的收集与分析158（一）资料来源医院病案记录，疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得对病例或对照的询问调查中取得（一）资料来源159（二）调查的含义及实施时遵循的原则含义

是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题原则调查表的设计需要各专家参加讨论调查员要经过严格的培训调查员手册监督与审查（二）调查的含义及实施时遵循的原则160（三）调查表

定义也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等（三）调查表161病例对照研究和队列研究课件162病例对照研究的资料分析

资料的整理资料的分析病例对照研究的资料分析资料的整理163资料的整理

原始资料的再核查资料的分组、归纳或编码、输入资料的整理原始资料的再核查164资料的分析

描述性统计一般特征描述、均衡性检验

推断性统计资料的分析描述性统计165描述性统计1、描述研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等。2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组是否有可比性。描述性统计166推断性统计（1）成组病例对照研究资料的分析（2）1:1配比病例对照研究推断性统计（1）成组病例对照研究资料的分析（2）1:1配比167（1）成组病例对照研究资料的分析

成组病例对照研究资料整理格式暴露史或特征病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d=N（1）成组病例对照研究资料的分析成组病例对168*检验病例组和对照组的暴露率是否有差异2=

(ad-bc)2n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)

成组病例对照研究资料整理格式暴露史或特征病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d=N病例组暴露率p1=

a

/a+c对照组暴露率p0=

b

/b+d*检验病例组和对照组的暴露率是否有差异2=169*

计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)

OR(oddsratio):病例组与对照组的暴露与不暴露比值之比病例组的比值=a/a+cc/a+c=a/c对照组的比值=b/b+dd/b+d=b/dOR=a/cb/d=adbc*计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)170*

计算OR值的可信限

95%CIORL,ORU=OR(1±u/√2)OR值的意义:OR=1,暴露与疾病无关联OR>1,暴露使疾病危险性增加，危险因素OR<1,暴露使疾病危险性减少，保护因素

由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。*计算OR值的可信限95%CIOR171OR在0.9～1.1，暴露与疾病无联系OR在0.6～0.8或1.2～1.6，有弱联系OR在0.4～0.5或1.7～2.5，有中度联系OR在0～0.3或≥2.6，有强联系。病例对照研究和队列研究课件1721.检验病例组和对照组暴露率有无差异2.计算比值比OR和OR的95％可信限

吸烟与肺癌关系的病例对照研究结果吸烟史肺癌组对照组合计

吸烟

688(a)

650(b)

1338不吸烟

21(c)

59(d)

80

合计7097091418暴露比例97.0％91.7％例：2=

(ad-bc)2n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=19.13P<0.001OR=a/cb/d=adbc=2.97（1.83，4.90）1.检验病例组和对照组暴露率有无差异2.计算比值比OR173（2）1:1配比病例对照研究

1:1配比病例对照研究资料整理格式

对照病例合计有暴露史无暴露史对子数有暴露史

aba+b无暴露史

cdc+d合计a+c

b+da+b+c+d=N病例组暴露率=a+c/N对照组暴露率=a+b/N◆◆（2）1:1配比病例对照研究1:1配比病例对174观察结果病例对照＋＋

－＋

＋－

－－◆对子数

a

bc

d观察结果病例对照◆对子数175*检验病例和对照暴露率有无差异2=

(b-c)2b+c*

计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)OR=

Cb*计算OR的可信区间95%CIORL,ORU=OR(1±u/√2)*检验病例和对照暴露率有无差异2=(b-c)1761.检验病例和对照暴露率有无差异2=

(b-c)2b+c2.计算比值比OR和OR的95％可信限OR=

Cb

胃幽门螺旋菌与胃癌关系的配对研究对照病例有螺旋菌无螺旋菌配对数有螺旋菌13(a)

10(b)

23无螺旋菌95(c)

57(d)

152

配对数10867175病例组暴露率=61.7%

对照组暴露率=13.1%=68.8P<0.001=9.5例：（5.62，16.16）1.检验病例和对照暴露率有