肿瘤及其药物治疗

关于肿瘤及其药物治疗第1页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六我国每年死于恶性肿瘤的人数分析第2页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。第3页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六多发性神经纤维瘤第4页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六恶性黑色素瘤脂肪瘤鳞状细胞癌多囊性肾细胞癌血管瘤骨软骨瘤

第5页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六世界上最动听的话不是“我爱你”，而是“你的肿瘤是良性的！”——美国著名导演伍迪.艾伦第6页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤及其药物治疗肿瘤的定义、病因和发病机制肿瘤的治疗周期特异性药物和周期性非特异性药物肿瘤干细胞及应用前景第7页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六I.

肿瘤的定义、

病因和发病机制第8页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六定义

肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因素（oncogenicfactor）作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物(neoplasm)。因常形成局部肿块(mass)而得名。第9页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤的分类1.按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤第10页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤的分类2.按组织来源分类：①间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤②上皮组织肿瘤,如：腺瘤、腺癌③神经组织肿瘤,如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤④其它杂类肿瘤,如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤第11页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤生长方式膨胀性生长：为大多数良性肿瘤的生长方式。外生性生长：体表、体腔、或管道表面的肿瘤，向表面生长形成突起的乳头状、菜花状、息肉状的肿物。良、恶性肿瘤均可呈外生性生长。浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。也可见于少数良性肿瘤，如血管瘤。第12页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤的扩散方式①直接蔓延②淋巴道转移③血道转移④种植转移第13页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六第14页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤的分级和分期分级—恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小、核分裂数的多少来确定恶性程度的级别I级：分化良好，核分裂少见，属低度恶性II级：分化中等，核分裂易见，属中度恶性III级：分化较差，核分裂较多，属高度恶性第15页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六第16页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移第17页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六病因和发病机制恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。第18页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六病因和发病机制病因外在因素

⑴化学致癌因素⑵物理致癌因素⑶生物致癌因素

内在因素

⑴遗传因素⑵免疫因素⑶激素因素⑷性别和年龄因素⑸种族因素⑹精神因素⑺DNA损伤修复能力第19页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤形成的共同特点

—DNA发生改变一部分病人有家族遗传倾向癌细胞中染色质发生变化癌细胞中DNA的合成或修复机制出现障碍致突变物和致癌物的活性有明显相关性癌症时，原癌基因常转为癌基因从正常细胞到转变细胞、再到癌转变细胞，最后形成癌，每个环节都可以查出DNA变化的踪迹。第20页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六发病机制---分子生物学基础（一）癌基因（二）肿瘤抑制基因（三）端粒和肿瘤（四）多步癌变的分子基础第21页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六1.原癌基因、癌基因及其产物1癌基因：具有潜在的转化细胞能力的基因，首先在逆转录病毒（RNA病毒）中发现。在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因，如ras,myc等。2原癌基因：细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。3原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因。4细胞中正常的原癌基因突变为癌基因才是细胞癌变的内在根据第22页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六原癌基因的激活方式：突变：有点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺失和基因扩增。过度表达：产生过量的结构正常的生长促进蛋白。癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。第23页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六第24页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六2.肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。其功能丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。Rb基因：在视网膜母细胞瘤中发现，编码一种核结合蛋白质（P105-Rb）。活化的Rb蛋白对细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活，Rb蛋白出现异常表达，细胞可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。p53基因：定位于17号染色体。正常的p53蛋白（野生型）有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达，丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。第25页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六第26页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六3.端粒和肿瘤端粒是真核生物线性染色体末端的帽状结构，可保护染色体末端结构，稳定染色体。细胞每分裂一次，端粒会缩短50-200bp，端粒缩短到一定程度会导致生长抑制，当端粒短到阈值，染色体末端融合和断裂融合使染色体发生异常并引发细胞凋亡。肿瘤细胞几乎能无限制的复制，其存在某种端粒不缩短的机制，实验表明多数恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。第27页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六端粒酶（telomerase）端粒酶是独特的核蛋白酶，由RNA和逆转录酶两个主要部分和相关蛋白组成。它用自身携带的RNA模板逆转录合成富含G的重复单位，增加染色体3’端的端粒长度。绝大多数肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性，正常细胞中没有或者活性很低。肿瘤细胞可能是通过激活端粒酶，稳定端粒长度，持续增殖。第28页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六端粒酶的催化延长作用爬行模型第29页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六4.多步癌变的分子基础第30页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六第31页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六Ⅱ.肿瘤的治疗第32页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术治疗化学药物治疗基因治疗生物治疗放射治疗光动力治疗第33页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六一手术治疗手术切除属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。1）手术治疗是针对实体肿瘤而言的。2）I期肿瘤是必须积极手术治疗的。此期手术，效果好，生存期长。据报道:Ⅰ期食管癌的5年生存率可达90％以上。

Ⅱ期肿瘤也应积极手术治疗。

Ⅲ期恶性肿瘤应积极争取手术治疗。

Ⅳ期由于多有远处转移，很难通过手术而治愈。第34页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六二化学药物治疗化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。对于某些肿瘤，特别是有转移的肿瘤来说，约有17％的肿瘤病人可通过化学治疗而治愈。第35页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六化疗的适应证1.造血系统恶性疾病:白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.化疗效果较好的实体瘤:皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先化疗，以后争取手术。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高治愈机会。5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者。6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者。7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。第36页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六恶性肿瘤化学治疗的发展恶性肿瘤的化学治疗发展约了经历三个阶段：二十世纪四十年代

细胞毒剂如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但选择性差二十世纪五十年代中期之后的10余年

毒性较低的抑制免疫功能的抗肿瘤药物：巯嘌呤、阿霉素等二十世纪七十年代中期以来

多因素的免疫调节药第37页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六目前普遍认为化学治疗正在由姑息治疗向根治性治疗过渡，即受化疗的预期生命期将与正常人接近，如急性淋巴性白血病、绒毛膜癌、霍奇金病、睾丸癌等，采用化疗方法可使部分病人达到根治。而对慢性白血病、乳癌、肺癌、食管癌、胃肠癌等，化疗的效果仍然不很满意。化疗药物的应用虽然使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。化学治疗的现状第38页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六

近年来，各国对抗肿瘤新药的研究高度重视，利用高通量快速筛选、组合化学及基因工程等新的手段，加快了研究新药的步伐。目前，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。化学治疗的现状第39页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六新抗肿瘤药的作用靶点微管DNA拓扑异构酶肿瘤细胞分化诱导癌转移癌基因与抑癌基因信号转导细胞凋亡肿瘤细胞的抗药性第40页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六1.

微管

微管主要构成细胞网架，是纤毛与鞭毛的基本结构成分,它参与细胞的收缩,运动和有丝分裂。根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管药分为三类：在微管蛋白上有一个结合位点的药物——抑制微管聚合：秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。在微管蛋白上有两个结合位点的药物——抑制微管聚合（位点均与秋水仙碱不同）：长春碱类和美登素等。促进微管聚合，抑制微管解聚：紫杉醇第41页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六2.DNA拓扑异构酶DNA拓扑异构酶:通过切断DNA的一条或两条链中的磷酸二酯键，然后重新缠绕和封口来改变DNA连环数的酶。解链过程中，DNA拓扑异构酶可改变DNA分子构象，理顺DNA链，使复制能顺利进行。抑制拓扑异构酶的抗肿瘤机制：①促进拓扑酶介导的DNA链断裂；②影响基因转录。药物有：喜树碱类（包括依林特康，拓扑特康，鲁比特康等），VP-16，VM-26，阿霉素，玫瑰树碱，新生霉素等。第42页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六3.肿瘤细胞分化诱导细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程。肿瘤是一种细胞分化异常的疾病。然而近年发现，某些恶性细胞（如畸胎瘤、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等）可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟一条新的途径。第43页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六4.癌转移转移是指瘤细胞侵入淋巴管和（或）血管的过程。现在发现：肿瘤细胞存在广泛的异质性，许多癌症在一开始就有远处转移。由于肿瘤细胞团块的生长需要足够的血液供应，血管供应必不可少，新形成的血管为癌转移提供了一个理想的通道。因此，抗肿瘤血管形成可抑制癌转移。晚近发现，内皮抑素、血管抑素、金属蛋白酶抑制剂等能抑制血管生成的一些环节，产生抗肿瘤转移的作用，已引起广泛关注。第44页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六5.癌基因与抑癌基因经典的抗肿瘤化疗机制较少涉及细胞的表型（生物学行为）。因此是缺乏选择性的，不能在特异性杀伤肿瘤细胞的同时不影响正常组织的生长与功能。癌基因和抑癌基因的发现可使治疗所针对的靶点严格限制于导致肿瘤细胞获得生长优势的异常癌基因或与之相关的途径上，因此可能设计出选择性更高，更为合理的抗肿瘤治疗手段。第45页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六6.信号转导肿瘤细胞的产生与调控细胞增殖信号转导过程中某个或某些环节发生病变有关。因此可以以病变信号转录系统为靶点设计抗肿瘤药物，这些靶点包括突变信号蛋白的构象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导有关的酶等。作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引起病变的基本分子机制，比作用于由病理改变引起的后继事件的传统的化疗药物要更有效和更有针对性，且低毒，因而具有广阔的发展前景。第46页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六7.细胞凋亡近年来研究发现，多种抗肿瘤药可引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式——凋亡。因此如果对凋亡机制进行深入的研究，弄清能够启动细胞凋亡的信号，就有可能设计或筛选出能特异性引发肿瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物。第47页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六8.肿瘤细胞的抗药性抗药性通常指肿瘤细胞对抗癌药的敏感性降低或消失。抗药性细胞膜上的P-糖蛋白水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关。利用核酶和反义核苷酸可在mRNA水平上减少P-糖蛋白表达，逆转MDR。一些MDR逆转剂（即化疗增敏剂，如钙拮抗剂、胺碘酮等）也可以减少或减慢肿瘤细胞抗药性的发生。第48页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六目前常用的抗肿瘤药近百种传统分类（结构和来源）：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素、杂类机制分类：①干扰核酸合成的药物②干扰蛋白质合成的药物③直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物④改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物近年来新进展：单克隆抗体、分子靶点药物、基因药物第49页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤化疗药物（一）干扰有丝分裂，抑制蛋白合成的药物；（二）破坏DNA结构和功能的药物；（三）干扰DNA前体合成及多胺合成的药物（抗代谢药）；（四）抗肿瘤激素类药物；（五）肿瘤新生血管生成抑制剂；（六）单克隆抗体药物；（七）分子靶点药物：细胞信号转导分子、端粒酶（八）高分子抗肿瘤药物；（九）肿瘤耐药逆转剂；（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球；（十一）肿瘤化疗辅助药物第50页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（一）干扰有丝分裂药--周期特异性药物1.阻止微管聚合药作用机制：与微管蛋白二聚体结合抑制微管聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体而使得分裂停止于中期药物：长春碱类(VA)：异长春花碱2.抑制微管解聚药作用机制：与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无法形成，从而使细胞停止于有丝分裂中期；或者促进微管聚合，抑制微管解聚而抑制细胞分裂药物：⑴紫杉醇(Taxol)⑵泰素帝第51页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六异长春花碱（长春瑞滨、诺维本）主要用于非小细胞肺癌乳腺癌卵巢癌和恶性淋巴瘤。单药对非小细胞肺癌的有效率达25%-30%，与DDP联合可达到40-50%作用机制：主要通过干扰微管蛋白而抑制中期有丝分裂。还可干扰：1)氨基酸、cAMP和谷胱甘肽的代谢；2）钙调素依赖性钙离子转运ATP酶活性；3）细胞呼吸；4）核酸和脂肪生物合成。第52页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（2uM）时抑制微管形成的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂。长春新碱在浓度为5uM时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在30uM和40uM时才具有这种作用。这些数据表明，长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性。第53页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【药代动力学】单独静脉注射30mg/m2，其代谢属三室模型。血清半衰期为21小时，分布容积高。组织吸收迅速，并广泛分布于组织中，组织与血的比率为20:80。肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和股骨，几乎不透过脑组织。在肺内差别最大，而在脂肪和胃肠道组织中仅有微小差异。代谢主要发生在细胞外，大部分代谢物通过胆道由粪便排出，并且持续3-5周，仅10%-15%随尿排泄，持续3-5天。药物动力学不受同时给予顺铂的影响。第54页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【不良反应】血液系统毒性：骨髓抑制，粒细胞减少中度贫血；神经毒性反应：一般限于深腱反射降低麻木少见偶见感觉异常长期用药可出现下肢无力；消化系统：主要是肠麻痹引起的便秘麻痹性肠梗阻罕见偶见恶心呕吐；呼吸系统：呼吸困难或支气管痉挛心血管：局部静脉炎

其他：进行性中度脱发下颌痛第55页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【药物相互作用】与丝裂霉素配伍用药时发生急性肺反应。与顺铂合用时的粒细胞减少的发病率比单用显著增加。同时或随后多烯紫杉醇的患者，应检测神经病症状。可增加对放射作用的敏感性。与肝药酶抑制剂同时给药可能加快副作用的发生或增加副作用的强度。第56页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六紫杉醇主要用于治疗晚期乳腺癌非小细胞肺癌卵巢癌头颈部癌，Holmes报告紫杉醇单药治疗晚期乳腺癌25例，总有效率为56%常用剂量135-175mg/m2毒副反应：骨髓抑制外周神经病变过敏反应脱发第57页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六泰索帝从紫杉树针叶提取合成的，与紫杉醇相比，水溶性较高，促使微管蛋白聚合力较强。该药抑制细胞增殖的作用比紫杉醇强2.5倍推荐剂量：60~100mg/m2，每3周1次毒副反应：同紫杉醇.第58页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（二）破坏DNA结构与功能的药物（1）破坏DNA的药物----细胞周期非特异性药物1.烷化剂作用机制：在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性化合物，与生物大分子（DNA、RNA、酶）含有的丰富电子基团（羟基、氨基、巯基等）发生共价结合，使其丧失活性或DNA分子发生断裂。代表药物：环磷酰胺2.烯二炔类抗肿瘤抗生素：C10273.铂类：草酸铂（奥沙利铂）第59页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六草酸铂（奥沙利铂）【药理毒理】属于第三代铂类抗癌药，优于卡铂，仅有较低的血液毒性。通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。复制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的细胞系治疗有效。【主要适应症】大肠癌和卵巢癌，胃癌，非小细胞肺癌，头颈部癌亦有一定疗效。第60页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【药代动力学】奥沙利铂与顺铂的药代动力学特点有明显差别，顺铂的DNA结合动力学特点呈双相，快相结合需15分钟，慢相结合需48小时；而奥沙利铂则在15分钟内完成全部DNA结合。奥沙利铂可特异性地与红细胞结合，产生蓄积性，但不引起严重贫血，其游离铂对肾脏无损害，主要经尿排泄。第61页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【不良反应】神经系统：外周神经的感觉迟钝和异常，遇冷则加重。可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍,甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据。可自行恢复而无后遗症。这些症状常因感冒而激发或加重。感觉异常可在治疗休息期减轻，但在累积剂量大于800mg/m2(6个周期)时，有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。造血系统：贫血、白细胞、粒细胞减少、血小板减少消化系统：恶心、呕吐、腹泻。这些症状有时很严重。第62页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【药物相互作用】必须用注射用水或5%葡萄糖稀释。因与氯化钠和碱性溶液(特别是5-FU)之间存在配伍禁忌，该药不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给药。体外研究显示，在红霉素、水杨酸盐、紫杉醇和丙戊酸钠等化合物存在的情况下，该药的蛋白结合无明显变化。在动物和人的体内研究中显示，与5-FU联合应用具有协同作用。第63页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（2）嵌入DNA中的药物柔红霉素主要用于白血病，多柔比星多用于实体瘤。两者都具有累积性心肌毒性，可引起致死性心力衰竭。依达柔比星：与阿糖胞苷合用治疗成人急性粒细胞白血病，耐药性较少，心脏毒性较低，骨髓抑制、脱发常见。表阿霉素：临床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃肠癌等。第64页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六表阿霉素【药理作用】

细胞周期非特异性药物，其主要作用部位是细胞核。作用机制与其能与DNA结合有关。体外培养的细胞加入本药可迅速透入胞内，进入细胞核与DNA结合，从而抑制核酸的合成和有丝分裂。已证实表阿霉素具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用。第65页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【药代动力学】体内代谢和排泄较阿霉素快，平均血浆半衰期约40小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。48小时内，9～10％的给药量由尿排出，4天内，40％的给药量由胆汁排出。该药不通过血脑屏障。对有肝转移和肝功能受损的病人，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。第66页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【适用证】用于治疗白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌等。

【不良反应】1.与阿霉素相似，心脏毒性和骨髓抑制毒性程度较低2.其它不良反应有：脱发：60～90％的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；粘膜炎：用药的第5～10天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能紊乱：如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、寻麻疹、色素沉着、关节疼痛。第67页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【注意事项】（1）可导致心肌损伤，心力衰竭（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。在治疗期间应严密监测心功能；蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。（2）表阿霉素经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量。（3）表阿霉素可因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。（4）骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少。（5）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好。第68页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（3）拓扑异构酶抑制药真核细胞ＤＮＡ的拓扑结构由TopoI和TopoII调节，两者在DNA的复制转录、重组，形成正确的染色体结构，染色体分离和浓缩过程中发挥重要作用。拓扑异构酶I抑制剂：⑴拓扑替康⑵伊立替康拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷和替尼泊苷作用机制：一是与DNA结合，抑制肿瘤细胞DNA的复制和RNA依赖的RNA酶的合成；二是在体内产生自由基，杀伤肿瘤；三是与细胞膜金属离子结合，降低酶的活性。第69页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六拓扑替康【药理作用】

拓扑异构酶I的抑制剂。是S期细胞周期特异性药物。该药与拓扑异构酶I和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用时产生双股DNA的损伤。而哺乳动物的细胞不能有效地修复这些双股DNA链的中断。第70页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【药代动力学】

口服血中有较低的峰浓度和较长的持续时间，绝对生物利用度为42%，T1/2平均为3.1小时，较静脉注射2.0小时明显延长。空腹和脂肪饮食对药物吸收有很小影响。与糖蛋白抑制剂结合口服，可以明显增加生物利用度(40%～97%)。

【适应症】

小细胞肺癌。晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者。第71页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【不良反应】血液系统:骨髓抑制（主要是中性粒细胞），治疗期间要监测外周血象，与其它细胞毒药物联合应用时可加重骨髓抑制。消化系统:恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻。皮肤及附件:脱发、偶见严重的皮炎及搔痒。神经肌肉:头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛。呼吸系统:可致呼吸困难。肝脏:有时出现肝功能异常，转氨酶升高。全身:乏力、不适、发热。局部:静脉注射时，若药液漏在血管外局部可产生局部刺激、红肿。过敏反应:罕见过敏反应及血管神经性水肿。第72页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六伊立替康（CPT-11）为半合成的水溶性喜树碱的衍生物，是DNA拓扑异构酶I的抑制剂，为细胞周期S期特异性药物。主要适应症：大肠癌、卵巢癌、小细胞肺癌

毒副反应：延迟性腹泻对肠癌的单药有效率为23-32%第73页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（三）干扰DNA前体合成及多胺合成的药物作用机制：通过对DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等进行干扰，抑制肿瘤的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤死亡。1.干扰叶酸代谢药⑴甲氨蝶呤（MTX）⑵雷替曲特2.抗嘌呤药⑴喷妥司丁(Pentostatin)⑵噻唑呋啉3.抗嘧啶类⑴希罗达⑵卡培他滨第74页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六希罗达一种新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服经肠道吸收后，在肝脏及肿瘤中经三重酶的活化而转化成5-FU。其最后一步转化，由脱氧氟脲苷经胸苷磷酸化酶（TP）转化成5-FU。由于肿瘤组织中TP酶活性明显高于正常组织，因此有较高的选择性。适应症：乳腺癌和大肠癌，2150mg/m2/天，分2次口服，连服14天，休息7天为1周期。毒副反应：手足综合症，皮肤色素沉着，腹泻等，血液毒性轻微。第75页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六卡培他滨在体内经过酶的作用转化为5-FU。卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种60KD的磷酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将其转化为5’-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶将其水解成5-FU。人体许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围组织。第76页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六【不良反应与药物相互作用】土耳其Kurt等报告了2例与口服卡培他滨相关的严重高甘油三酯血症的病例。[AnnPharmacother2006,40(2)∶328]土耳其学者Yildirim等最近报告了1例癌症病人因同时应用卡培他滨与华法林,发生药物相互作用的不良反应,出现结膜下和鼻出血。检索文献发现,已有5例相关报告。[IntJClinPharmacolTher2006,44(2)∶80]第77页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（三）干扰DNA前体合成及多胺合成的药物4核糖核苷酸还原酶抑制剂核糖核苷酸还原酶是5-磷酸脱氧核糖核苷酸生物合成过程中的限速因子，该酶的活性随癌细胞的增殖而增加。

Trimiox(3,4,5-三羟基苯甲酰胺肟)

：作用比羟基脲强10倍。5抑制多胺合成的化合物聚胺在哺乳动物的细胞增生和分化作用中起非常重要的作用，鸟氨酸脱羧酶和S-腺苷基蛋氨酸脱羧酶是聚胺生物合成中的限速酶，在肿瘤的发展中起重要作用。药物：CGP48664(4-咪基茚二酮-2’-咪基腙

)等。第78页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六6DNA多聚酶抑制剂（1）阿糖胞苷（2）吉西他滨

DNA多聚酶是DNA修复所必需的核酸蛋白。7蛋白激酶A及其抑制剂

PKA分cAMP依赖的PKAI和PKAII，研究表明，cAMP结合的蛋白表达异常与结肠癌的发生有关。8-氯环磷酸脲苷主要用于结肠癌第79页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六吉西他滨（泽菲，健择）【适应症】适用于治疗中、晚期非小细胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等。是30多年来首次被美国FDA批准的治疗晚期胰腺癌的药物。可以和多种抗癌药物联合，如顺铂，阿霉素，紫杉醇等。

【不良反应】①血液系统：骨髓抑制，贫血、白细胞降低和血小板减少。②胃肠道；转氨酶异常；恶心和呕吐。③肾脏：轻度蛋白尿和血尿(50%)，不明原因的肾衰。④过敏：皮疹(25%)，的患者出现瘙痒，支气管痉挛(1%)。⑤其他：流感样表现(20%)；水肿(30%)；脱发(13%)、嗜睡(10%)、腹泻(8%)、口腔毒性(7%)及便秘(6%)。第80页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（四）抗肿瘤激素类药物抗雌激素受体(ER)药物：他莫昔芬是雌激素受体拮抗剂，对晚期复发的乳腺癌和卵巢癌有良好的疗效。芳香化酶抑制剂：抑制雄激素转化为雌激素。福美斯坦、阿那屈唑等抗雄性激素药：比卡他胺，1995年在英国上市，治疗晚期前列腺癌。第81页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（五）抑制肿瘤新生血管生成肿瘤生长是血管依赖型的，血管生成涉及肿瘤从形成到转移全过程，肿瘤通过血管从宿主吸收营养和氧，并向宿主的其他部位输送肿瘤细胞，导致肿瘤转移。血管前期（休眠期）：瘤细胞的营养物摄取、废物的排出是通过简单的扩散作用而实现的，因此，肿瘤仅能生长至1-2mm直径或厚度（约107个细胞）。血管期：一旦新生血管长入瘤体内，并建立肿瘤本身的微循环时，肿瘤迅速增长，分裂增殖的瘤细胞围绕毛细血管群集成圆柱状。第82页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六血管生成抑制剂作用靶点基质金属蛋白酶抑制剂直接作用于内皮细胞，抑制其增殖和迁移抑制促血管生成因子活性抑制整合蛋白识别多靶点非特异性抑制第83页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六部分进入临床试验的抗肿瘤血管生成药物第84页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六几种肿瘤血管生成抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂反应停(thalidomide)Vitaxin烟曲霉素类似物(TNP-470)

抗生素类抑制血管生长因子：α-干扰素，SU5426、其他天然血管抑制因子单克隆抗体封闭血管内皮细胞生长因子VEGF抗体、其他：钙抑制剂第85页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六1.基质金属蛋白酶抑制剂

MMP能够降解胞外基质，参与肿瘤血管生成和转移过程。第一代基质金属蛋白酶抑制剂：口服生物利用度低。巴马司他(

Batimastat,BB-94)：I期临床用于18例恶性胸腔积液病人，胸腔内注射15～300mg，Bid，其中16例治疗3个月内不需再行胸穿抽液。第二代基质金属蛋白酶抑制剂：疗效高，毒副反应低，口服生物利用度较第一代高。第86页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六

马立马司他

(Marimastat,BB-2516):Ⅱ期临床观察了64例晚期胰腺癌，剂量为5～75mg，存活时间延长，21％病人存活时间超过1年，长期口服安全，常见剂量依赖型毒副反应为骨骼肌疼痛，停药后可消失。

Bay12-9566:由Bayer公司开发。27例常规治疗失败的晚期肿瘤病人每日口服100～1600mg，有14例至少4个月病情未发展，且副作用小。

AG3340:由Agouron公司开发。Ⅲ期临床试验，单独或与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/泼尼松合用与晚期激素不敏感性前列腺癌，已显示初步疗效。第87页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六2.反应停（thalidomide)反应停是20世纪50年代上市的一种镇静剂，后因引起畸胎而被禁用，1994年发现其致畸作用与其抑制胎儿发育过程中肢芽的血管生成有关，在经过一系列动物试验后，临床开始试用于激素不敏感性前列腺癌，转移性乳腺癌、Kaposi’s肉瘤、神经胶质瘤等。在一项Ⅱ期临床试验中，12例激素不敏感性前列腺癌病人接受反应停治疗，4例中出现前列腺特异抗原(PSA)水平明显下降，1例AIDS引起的Kaposi’s肉瘤病人肿瘤明显消退，同时病人外周血中病毒DNA消失。

第88页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六3.Vitaxin

Vitaxin是整合蛋白αvβ3人源化单克隆抗体。由αv亚型整合蛋白介导的内皮细胞与细胞外基质的相互作用是血管生成的必要环节，αvβ3抗体在动物试验中有很好的抗肿瘤生长和转移作用。此外，Merck公司的αvβ3拮抗剂EMD121974是一种小分子的肽类似物，也有较好的作用。第89页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六4.抗生素类烟曲霉素及其衍生物TNP-470，已用于临床，其毒副作用是体重下降，改变化学结构后，可大大减弱其副作用。第90页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六5.抑制血管生长因子苏拉明（suramin）可抑制碱性成纤维细胞生长因子（FGF-B）和其他促血管生长因子与受体结合，从而抑制血管的生长，已用于前列腺癌的治疗，但毒副作用太大。α-干扰素：已用于临床治疗小儿血管瘤，对成人血管瘤无效。第91页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六其他天然血管抑制因子凝血栓蛋白（TSP）：抑制内皮细胞的移动，抑制血管内皮细胞对碱性成纤维细胞生长因子的增生效应。血管抑制素（angiostatin）：由肿瘤细胞产生分泌入血，从血液中分离出来的血管抑制素是血纤维蛋白溶酶原的一个组分，注入此血管抑制素后可封闭新生血管的形成和抑制肿瘤的生长。第92页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六6.单抗封闭血管内皮细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子抗体血管内皮细胞生长因子抗体第93页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（六）单克隆抗体单克隆抗体对相应的抗原具有高度特异性，针对特定的分子靶点，利用特定的抗肿瘤抗生素作为弹头物质，分别与不同的单抗进行连接，可形成一系列靶向各种癌症的抗肿瘤单抗药物。单抗和药物偶联物对表达有关抗原的细胞作用强，显示选择性杀伤作用。自1997年以来，Rituxan、Herceptin和Mylotarg（单抗和抗生素Calicheamycin连接）在美国相继被批准用于临床肿瘤治疗。这两种单抗药物是单抗导向药物研究的新成果，有学者认为是今后抗癌导向药物研究的发展方向。第94页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六Rituxan(又名Mabthera,利妥昔单抗,美罗华)是针对B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体，能诱导淋巴瘤细胞凋亡，对非霍奇金淋巴瘤的治疗有明显效用，总的有效率在50%左右。用法为375mg/m2，每周1次，连用4周和6周。不良反应：发热、寒战、乏力、低血压等。Hercepin(赫赛汀，何塞停,注射用曲妥珠单抗)是针对HER2基因单抗，可用以治疗乳腺癌，对一部分患者有效，与化疗合用能增强疗效，使生存期延长。总的有效率在14%左右。不良反应：发热，寒战，心脏毒性。第95页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六其他单抗格列卫主要用于：慢粒胃肠道基质瘤结直肠癌艾比特思(Cetuximab)Edorecolomab(17-1A抗体）：针对EGFR的单抗第96页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（七）分子靶点药物以细胞信号转导分子为靶点的药物蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂法尼基转移酶抑制剂丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路抑制剂蛋白激酶C（PKC）调解剂以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物第97页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（1）以细胞信号转导分子为靶点的药物1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂蛋白酪氨酸激酶能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，从而激活各种底物酶，通过一系列反应，影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高，因此PTK是重要的抗肿瘤靶点。Erbstatin是PTK的双底物竞争性抑制剂，HerbimycinA是不可逆的共价抑制剂。第98页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六2法尼基转移酶（farnesyltransferase,FTase）抑制剂Ras蛋白是GTP结合蛋白，调控细胞的有丝分裂。当ras与GTP结合时，细胞增殖；与GDP结合时，细胞分裂终止。突变的ras蛋白损害了GTPase的活性，仍保持与GTP的结合状态，导致细胞恶性转化。而ras蛋白最终与胞浆膜结合才能发挥生物学效应，从胞浆到胞浆膜需要ras蛋白的翻译后修饰，即从半胱氨酸残基法尼基化开始，由法尼基转移酶催化该反应，因此抑制了FTase活性，阻止ras蛋白法尼基化可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。微生物代谢产物是法尼基转移酶抑制剂的广阔来源。Gliotoxin

和乙酰Gliotoxin，首次报道的微生物来源的法尼基转移酶抑制剂。第99页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六RasRasRasGTPGDP细胞增殖细胞分裂终止GTPase活性丧失细胞恶化FRasRasF与胞浆膜结合FF半胱氨酸法尼基化从胞浆移动到胞膜法尼基转移酶第100页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六3丝裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）信号转导通路抑制剂刺激信号--MAPKK--MAPK--C-fas\C-jun--转录--基因表达--生物效应。在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK通路发挥作用的。L783290

抑制人肿瘤细胞依赖性MAPK磷酸化。Geldanamycin特异性结合热休克蛋白90（heatshockprotein,Hsp90）,破坏Hsp90-Raf-1复合物，促进raf-1降解，从而破坏Raf-1-MEK1-MAPK的信号传递，抑制细胞增殖。第101页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六PKC是Ca2+

和磷脂依赖性蛋白激酶家族，需由第二信使二酰基甘油(DAG)激活。PKC过度表达和耗竭的细胞则有可能逃脱生长因子的负反馈控制，成为失控的增殖细胞而致癌。PKC活化剂一般都有促癌活性，而许多PKC抑制剂可以抗癌。Staurosporine是目前发现的最强的PKC抑制剂，已进入临床。4.蛋白激酶C（PKC）调解剂第102页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六艾比特思(Cetuximab)是大分子的EGFR-TK抑制剂，与依林特肯（CPT-11）合用于消化道肿瘤能增效及减毒。甲磺酸伊马替尼(STI-571)能抑制细胞膜表面上皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的活性，对慢性中幼粒细胞性白血病的完全缓解率可达90％以上，对胃肠道基质肉瘤也有效(20%～54%)。FDA已批准其上市，对癌转移的疗效仍在研究中。它赛瓦(OSI-774)是小分子的EGFR抑制剂，对晚期乳癌有效，亦抑制Her-2/neu(乳癌的致癌基因)的高表达，与赫赛汀合用能提高疗效。第103页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（2）以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides）与端粒酶RNA配对的一段短链DNA，与靶RNA形成杂合子，阻断端粒酶的表达。锤头型核酶：具有核酸内切酶活性的小RNA分子，通过催化中心的反义序列识别靶位，使端粒酶活性降低，端粒缩短。逆转录酶抑制剂（RTI）：端粒酶是依赖RNA的DNA聚合酶，所以，RTI可以结合到DNA上阻断逆转录酶的链延伸。例如：齐多夫定。第104页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（八）高分子抗肿瘤药物高分子药物具有被细胞吞噬的作用，易被肿瘤细胞摄取，而小分子药物经过高分子载体固定后，具有长效、缓释的特点。多糖类：香菇多糖多肽类：dolastatins1-15高分子修饰的小分子药物：壳聚糖第105页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（九）肿瘤耐药逆转剂(RRA)肿瘤细胞对化疗药物耐药是化疗失败的主要原因。肿瘤耐药机制可能与药物代谢障碍，DNA修复机制障碍，DNA多聚酶活性改变以及凋亡抑制有关。在肿瘤组织中高度表达的P-糖蛋白能量依赖型药物外排泵，能将肿瘤细胞内的抗肿瘤药物泵出胞外，降低化疗药物在胞内的蓄积浓度是肿瘤产生多药耐药的重要原因之一。P-糖蛋白逆转剂可提高肿瘤细胞化疗药物浓度，改善疗效。如：钙拮抗剂、针对肿瘤细胞p-糖蛋白mRNA表达的反义核酸或核酶。第106页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球提高药物靶向性，降低药物的毒副作用。脂质体：美国FDA批准多柔比星脂质体上市。磁性毫微粒：在足够强的外磁场作用下，引导负载药物在体内定向移动、浓集。然而，药物磁性毫微粒经静脉给药后，往往由于网状内皮系统的吞噬作用而被动靶向于肝、脾，难以实现其他组织的靶向给药。磁性微球：是将药物和铁磁性物质共同包藏于载体中所形成的稳定制剂，在足够强的外磁场的作用下逐渐集中于肿瘤部位，缓慢释放化疗药物，起到高效、缓慢、低毒的作用。第107页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（十一）肿瘤化疗辅助药物5-HT受体拮抗剂：格拉司琼，雷莫司琼等用于化疗药物引起的急性呕吐。双磷酸盐：依替膦酸钠、替鲁膦酸钠等，在晚期肿瘤患者骨转移疼痛、高钙血症及骨质疏松等情况下使用。氨磷汀：广谱的细胞保护剂，选择性保护正常组织，减轻化疗引起的耳毒性、肾毒性、血液学毒性和神经毒性等，对肿瘤组织没有保护作用。造血细胞集落刺激因子：惠尔血和格拉诺赛特，广泛用于预防和治疗常规剂量化疗所引起的中性粒细胞减少以及骨髓或外周血干细胞移植后造血功能的恢复。白介素：重组人白介素-11是由美国GeneticsInstitute公司研制成功，是目前治疗化疗导致的血小板减少症的唯一批准上市的有效药物。第108页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六三基因治疗肿瘤的发生是与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相关基因的改变有关。针对肿瘤发生的遗传学背景，将外源性目的基因导入肿瘤细胞或其他体细胞内，使其在肿瘤部位表达高浓度产物或者在体外相关细胞内重组后再导入到体细胞表达，通过基因整合后，成为宿主遗传物质的一部分，以纠正过度活化或补偿缺陷的基因，从而达到控制肿瘤细胞生长的目的，称为肿瘤的基因治疗。第109页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤基因治疗的主要途径（一）针对癌基因和抑癌基因的治疗（二）肿瘤免疫基因治疗（三）自杀基因治疗（四）肿瘤耐药基因及药物增敏基因治疗

（五）靶向肿瘤血管生成的基因治疗（六）肿瘤基因放射疗法第110页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（一）针对癌基因和抑癌基因的治疗1抑癌基因治疗：将正常的抑癌基因如p53、p21、p16等导入到肿瘤细胞中，以补偿和代替突变或缺失的抑癌基因，从而抑制肿瘤的生长。2癌基因治疗：与癌基因有关的基因疗法包括反义核苷酸封闭或阻断癌基因、将癌基因产物作为疫苗的主动免疫治疗等。3反义技术（反义基因疗法）：反义寡核苷酸通过与某些相应序列结合而抑制癌基因的转录、翻译及转录后加工，具有特异性抑制基因表达的能力，从而发挥其治疗作用。主要包括反义DNA和反义RNA。4核酶靶向治疗：核酶靶向特定mRNA在治疗因RNA异常表达所致的疾病如癌症和病毒感染性疾病方面优于反义寡核苷酸治疗。第111页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（二）肿瘤免疫基因治疗免疫基因治疗是指利用基因进行免疫治疗，包括细胞因子基因治疗、基于DNA的疫苗、单克隆抗体基因转移等，能够同时诱导机体的体液和细胞免疫。在肿瘤免疫基因治疗中，IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IFNα等细胞因子在宿主防御反应中起核心作用，有利于宿主的抗肿瘤免疫反应，不仅对肿瘤细胞的增殖有直接的抑制作用，而且可激活细胞毒效应细胞溶解瘤细胞。第112页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六1.针对肿瘤细胞的免疫基因治疗将细胞因子基因或免疫相关抗原基因转染入肿瘤细胞中，制备出免疫原性更强的新型肿瘤细胞（瘤苗），以激发机体产生明显的抗肿瘤免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。例如：用腺病毒介导的IL-2基因及B7-1基因联合转染G422胶质母细胞瘤，结果发现肿瘤生长明显减慢，脑内接种的动物存活期明显延长，NK、LAK和CTL的杀伤活性增强，说明IL-2基因转移确实能使肿瘤细胞的致瘤原性下降。第113页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六2.细胞因子治疗①过继性免疫疗法(免疫效应细胞介导的细胞因子基因治疗)：将细胞因子基因导入免疫效应细胞中，使之抗肿瘤作用增强，并以免疫效应细胞为载体细胞，将细胞因子基因携带到体内靶部位，从而更有效的激活肿瘤局部的抗肿瘤免疫功能。效应细胞有：肿瘤抗原特异性的细胞毒性T细胞，NK细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）以及巨噬细胞等。可供选择的目的基因有：IL、IFN、TNF、集落刺激因子、趋化因子等。第114页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六免疫效应细胞细胞因子导入抗肿瘤作用增强靶向肿瘤组织细胞因子聚集于肿瘤部位瘤组织大量的细胞因子吸引更多的免疫效应细胞肿瘤局部的免疫活性增强过继性免疫疗法原理示意图第115页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六②以成纤维细胞等作为载体细胞介导的细胞因子基因疗法利用成纤维细胞、内皮细胞、骨髓细胞等易于获取和培养、生命周期长的细胞作为载体，通过基因转染后并维持较长时间，以充分发挥治疗作用。第116页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六3.细胞因子基因治疗与化疗的联合某些化疗药物：环磷酰胺、多柔比星、丝裂霉素等在一定剂量范围内对免疫功能损害不大，甚至可以增强免疫功能。将某些细胞因子与化疗药物联合应用于治疗肿瘤可取的协同疗效。此外，将编码不同蛋白的质粒（基于DNA的疫苗）接种于体内，可导致机体T细胞和相应抗体对这些蛋白的应答，因而提供了一种特异性免疫手段。用单抗基因修饰肿瘤细胞，在单抗基因转移后，肿瘤细胞能产生自我反应毒性抗体。第117页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（三）自杀基因治疗1自杀基因治疗指将某些细菌、病毒和真菌中特有的药物敏感基因导入到肿瘤细胞中，通过此基因编码的特异性酶类将原先对细胞无毒或毒性较低的药物前体在肿瘤细胞内代谢成有毒性的产物，抑制核酸合成，杀死肿瘤细胞。常用的自杀基因有：单纯疱疹病毒胸苷激酶基因、大肠杆菌胞嘧啶脱氧酶基因、细胞色素P450基因等。自杀基因治疗仅能杀伤S期细胞，诱导小部分分裂细胞发生死亡。第118页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六2旁观者效应自杀基因治疗的一显著特点是存在旁观者效应（bystandereffect,BSE）。BSE是指转染自杀基因的肿瘤细胞在抗癌前体药物的作用下，除自身细胞死亡外，还能导致其邻近未转入自杀基因的肿瘤细胞死亡，弥补了目前基因治疗中转染率不高的问题。BSE产生机制：缝隙连接—实现代谢毒物在细胞间交流的主要途径；细胞凋亡—凋亡产生小泡包裹了自杀基因产物，被其他的吞噬。免疫介导—与机体的免疫功能密切相关，有正常免疫力的机体，BSE就强，反之则弱或没有。第119页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六3肿瘤抗体靶向酶-前药治疗（antibody-directedenzymeprodrugtherapy,ADEPT）利用肿瘤细胞和正常细胞之间基因表达的差异，把酶基因选择性连接到特殊类型的肿瘤细胞元件上（如特异性抗体），使某一酶基因仅在肿瘤细胞转录表达，或将特异性抗体－酶交联物注入体内，使其与肿瘤细胞表面抗原特异性的结合，然后再注射毒性较低的前药，在肿瘤细胞中转化为高活性的细胞毒性药物。例如用编码酪氨酸基因启动子靶向黑色素瘤细胞。第120页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（四）肿瘤耐药基因及药物增敏基因治疗肿瘤耐药基因治疗就是将MDR-1基因、DHFR（二氢叶酸还原酶）基因等肿瘤耐药基因转染到正常组织，以保护其免受化疗药物的毒性作用，提高化疗效果；或者联合使用两种或多种耐药基因转入造血干细胞中，使造血干细胞获得广谱抗药性，降低化疗药物对骨髓的毒性，提高机体对大剂量化疗药物的耐受力。肿瘤细胞药物增敏基因是将外源性基因插入肿瘤细胞后，改变肿瘤细胞对药物的敏感性。第121页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六（五）靶向肿瘤血管生成的基因治疗

通过引入一段反义VEGF的cDNA基因，与VEGF的mRNA结合，阻断VEGF的翻译和转录过程可抑制血管生成。（六）肿瘤基因放射疗法

放射治疗和基因治疗相结合，提高抗瘤效应，激发免疫机制。第122页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六四、生物治疗定义：任何生物性制剂的治疗性应用。范围：广泛。基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等。原理：是直接或间接地调节宿主—肿瘤的相互关系，从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是通过机体的免疫系统发挥作用。第123页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六肿瘤抗原肿瘤特异性抗原（Tumor--specificantigen

TSA)：只存在于肿瘤细胞表面的抗原。肿瘤相关抗原（Tumor--associatedantigen

TAA）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞也存在的抗原。只是在细胞癌变时其含量明显增加，表现出量的变化而无肿瘤特异性。CEA、AFP等。第124页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六免疫治疗的目的恢复和替代免疫功能防治由治疗引起的免疫抑制：及时给予免疫治疗，可以提高机体的耐受性，巩固疗效，减少并发症。诱导加强潜在性的特异性免疫：一些生物制剂可以诱导生成某些淋巴因子，如TNF可以使NK细胞的活性增强，IL-2可以诱导生成LAK细胞，从而激发体内的免疫反应。调整免疫反应：有的生物制剂如微生物及其产物具有双向调节功能，使机体处于恰当的免疫状态，更好地发挥抗瘤效应。第125页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六免疫治疗的原则早期癌症或肿瘤已缩小：生物治疗的效果与残存病灶的大小成反比。是辅助治疗措施：不能单独应用于临床。据患者的免疫功能状况用药：主动免疫治疗、被动免疫治疗、过继性免疫治疗时间：术后1-2周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗的最佳时机。给药方法：间歇应用较好，每天给药易产生免疫调节耐受。联合应用：细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中，应注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩序。副反应：病毒感染症状、血管渗漏综合征第126页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六免疫治疗的种类非特异性免疫治疗：无针对性免疫调节剂：细菌类制剂、左旋咪唑等。细胞因子：IL-2、IFN等。特异性免疫治疗：对某一肿瘤有一定针对性肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在体外制成瘤苗。抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清治疗病人。过继性免疫治疗：用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人。LAK细胞，转移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。肿瘤化抑制因子：维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导等。新生血管抑制：内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等。内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白。第127页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六表1免疫制剂特点第128页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六生物治疗的适应症

肾癌黑色素瘤白血病皮肤癌肺癌多发性骨髓瘤膀胱癌结肠癌恶性淋巴瘤乳腺癌卵巢癌绒毛膜上皮癌

第129页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六五肿瘤放射免疫治疗肿瘤放射免疫治疗是以核素偶联特异性抗肿瘤抗体制成的RIT药物进行全身或局部治疗的一种肿瘤免疫导向疗法。新型的RIT核素包括：90钇（90Y）、131碘（131I）、188铼（188Re）、211砹（211At）等。新型RIT用抗体有：

1单链抗体和抗体功能片断。

2反义寡核苷酸和治疗用基因序列。第130页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六六光动力治疗（photodynamictherapy,PDT）PDT药物又称光敏剂，是一种本身（或其代谢产物）能选择性浓集于作用部位，然后在适当波长光的激发下发生光动力反应，破坏靶细胞的化学物质。进入组织的光动力药物，只有达到一定浓度并受到足量光辐照，才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞，是一种局部治疗的方法。

第一代光敏剂：血卟啉衍生物；第二代：酞菁配合物、萘酞菁、紫红素等；第三代：第二代的衍生物，如：氨基酸偶联光敏剂等。第131页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六Ⅲ.周期特异性药物

和周期非特异性药物第132页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六1.细胞增殖周期及细胞类型细胞周期划分:G1(gap1):细胞有丝分裂完成DNA复制前S期(synthesisphase):DNA复制G2(gap2):DNA复制完成到有丝分裂开始M期(mitosis）:分裂开始到结束第133页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六细胞增殖周期及细胞类型细胞类型（增殖特性）1）周期性细胞：始终保持旺盛的增殖活性。2）G0期细胞：一般不分裂，暂不增殖细胞。3）终端分化细胞（无增殖能力细胞）:结构和功能高度特化第134页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六细胞增殖周期及细胞类型第135页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六细胞增殖周期及细胞类型肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞（G0）群组成。前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率（growthfraction,GF）。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等）gf值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），GF值较小，0.5～0.01,对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的gf值较大，药物的疗效也较好。第136页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六2.周期特异性药物和周期非特异性药物a.周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）定义：直接作用于DNA，或影响复制与功能，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都接近直线。作用特点：作用起效快，作用强；剂量反应曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加成倍增加。影响疗效的两因素(药物浓度和时间)中,药物浓度更重要宜静脉一次大剂量给药，即间断大剂量给药。第137页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六b.周期特异性药物

（cellcyclespecificdrugs）定义：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死。作用特点：起效慢，作用较弱；量效反应曲线接近渐近线，影响疗效的两因素：药物浓度和时间中，时间更重要。宜缓慢滴注、肌注、口服，以维持一定时间的有效血药浓度，即持续小剂量给药。第138页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六周期特异性药物和周期非特异性药物第139页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六3.根据细胞增殖动力学规律联合用药因为肿瘤组织中处于Ｇ0期的细胞对抗肿瘤药物不敏感，并且肿瘤耐药性的广泛存在以及抗肿瘤药物的毒副作用一般较大等等问题的存在，使得抗肿瘤药物在临床上，很少只使用单一药物，而是两种或两种以上药物联合使用。但不是所有的药物都可以联合用药。要在基于增加疗效，减少毒副作用的基础上进行联合用药，以发挥较好的作用。在联合用药时，我们可以从细胞的增殖动力学规律，药物的作用机制、抗瘤谱以及毒性作用等方面进行考虑。第140页，共166页，2022年，5月20日，0点48分，星期六方案－从细胞增殖动力学考虑1.招募作用：设计序贯方法，驱动G0期细胞进入增殖周期，增加药物杀灭的细胞数量。①GF高(周期中细胞多,生长快):如急性白血病，先特后非②