治疗中枢神经退行性疾病药物帕金森

一类慢性、进行性神经系统退行疾病，病理表现为脑和/或脊髓神经元退行性变性、脱失神经退行性疾病

帕金森病Parkinson’sdisease,PD阿尔茨海默病Alzheimer’sdisease,AD亨廷顿病Huntingtondisease,HD肌萎缩侧索硬化症

Amyotrophiclateralsclerosis，ALS肌萎缩侧索硬化症

amyotrophiclateralsclerosis，

ALS美国科学家发现神经胶质细胞的变异细胞可分泌毒素，导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)[1][1]JulienJP.ALS:astrocytesmoveinasdeadlyneighbors.NatNeurosci200710(5):535-7

进行性运动神经元变性疾病，多数患者在病后3～5年内死亡；某些国家患病率为5～7／10万，我国尚无准确的统计资料亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）

更多知识请阅读[2]BreakingdownHuntington'sDiseaseoneproteinatAtime.ScienceDaily2008Feb.8

一种以运动失调和渐进性痴呆为主要特征的常染色体显性遗传病，其病理特点是基底神经节的退行性变。表现为不自主的手足舞蹈，又称为舞蹈病[2]阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD)我国科学家发现发病新机制[3]Activationofβ2-adrenergicreceptorstimulatesγ-secretaseactivityandacceleratesamyloidplaqueformation.

Ni

YX,etal.NatureMed2007,12,1390-1396

一组进行性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病；主要病理特征是大脑萎缩脑组织内老年斑、脑血管沉积物[3]

椎体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统退行性疾病帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）1817年，英国医师JamesParkinson首次描述

静止震颤、肌僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状，严重者伴有记忆障碍和痴呆，晚期往往全身僵硬、活动障碍、严重影响生活质量4月11日是“世界帕金森病宣传日”***掌握左旋多巴的药理作用、药动学特点、临床应用及主要不良反应要求**熟悉常用复方制剂的药理作用特点第一节抗帕金森病药帕金森病因学假说多巴胺缺失学说线粒体功能障碍学说兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说[4]EckertT,TangC,EidelbergD.AssessmentoftheprogressionofParkinson'sdisease:ametabolicnetworkapproach.LancetNeurol2007,6(10):926-932苍白球壳核纹状体尾核(-)胆碱胺能神经元

黑质多巴胺能神经元多巴胺DA乙酰胆碱

Ach（+）GABA能神经元GABA(-)PD：纹状体缺乏多巴胺

DA神经功能减弱

Ach神经功能增强肌张力增高黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对帕金森病运动障碍Aimedatrestoringdopamineinthebasalgangliaandantagonizingintheexcitatoryeffectscholinergicneurons

thusreestablishingthecorrectdopamine/acetylcholinebalanceStrategyoftreatment[治疗策略]黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对帕金森病运动障碍补充多巴胺拟多巴胺类药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药抗胆碱治疗抗胆碱药多巴胺不能通过血脑屏障，不能到达中枢采用什么药物治疗？左旋多巴Levodopa，L-DOPANH2芳香族氨基酸的共同转运载体酪氨酸酪氨酸羟化酶—OH

多巴多巴脱羧酶去甲肾上腺素体内是否有催化前药转变为母药的酶?2.是否为特异的酶存在部位?多巴胺β-羟化酶多巴胺酪氨酸酪氨酸羟化酶—OH

多巴多巴脱羧酶

催化L-dopa转变为多巴胺的酶在PD患者功能是否正常？多巴胺黑质多巴胺神经元退变酪氨酸羟化酶同步减少多巴脱羧酶功能尚存药理作用及应用***左旋多巴（levodopa,

L-dopa）

对大多数PD患者有显著疗效，发病初期用药疗效较佳。用左旋多巴治疗后，约75%的患者可获得较好疗效NH2PD患者脑中多巴胺受体的变化模式图医师对自己说作用与应用①对轻症及较年轻的患者疗效好，而对重症及年老衰弱者疗效差②对肌肉僵直及运动困难的疗效较好，而对肌肉震颤症状的疗效差，长期用药、较大剂量对后者仍可见效③作用缓慢，常需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月以上才获得最大疗效；服药6

年，约半数患者失效，只有25%仍可获得良好效果医师对患者说

作用与应用①首先改善运动障碍和肌僵直，然后改善震颤精神活动增加、情绪好转，提高对周围事物的兴趣思维表达能力有所改善，应用左旋多巴治疗的数年里，疗效稳定，几乎可以完全改善但是作用缓慢，常需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月以上才获得最大疗效医师对自己说

体内过程2.药物在小肠经主动转运系统迅速吸收，可与其他氨基酸竞争主动转运系统

t1/2为1-3小时，0.5-2h达峰值1.这是一个酪氨酸衍生物，具有某些氨基酸的特点3.吸收速率受多种因素影响，如胃排空延缓、胃液pH值低，均可降低其生物利用度医师对患者说

不宜同服酸性食物、不宜服用高蛋白饮食因为可降低疗效可服用吗叮啉等胃动力促进药体内过程L-dopa多巴脱羧酶体内过程100%多巴脱羧酶单胺氧化酶MAO儿茶酚氧位甲基移位酶COMTCOOH二羟苯乙酸体内过程肠道：MAO-A中枢：MAO-B3-甲氧基-4-苯羟乙酸COOH3HCO不良反应***1.胃肠道反应约80%患者出现恶心、呕吐、食欲减退等。用量过大或加量过快更易引起，继续用药可以消失。偶见溃疡出血或穿孔

2.心血管反应约30%患者出现轻度体位性低血压，原因未明。少数患者头晕，继续用药可减轻早期反应多巴胺对β受体有激动作用，可引起心动过速或心律失常β受体阻断药治疗刺激胃肠道、延髓呕吐中枢的D2受体，D2受体阻断药可缓解不良反应***

3.精神障碍出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关长期反应4.不自主异常运动为长期用药所引起的不随意运动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸5“开-关”现象（on–offphenomenon）多发生于初期治疗效果好，且连续服药1年以上的患者关突然发生的少动，出现全身性或肌强直性运动不能开突然自动恢复为良好状态，伴随多动不安疗程延长，发生率也相应增加此时宜适当减少左旋多巴的用量原因：左旋多巴的t1/2短，血药浓度形成波峰与波谷，导致“开-关”现象药物相互作用1维生素B6与左旋多巴

DopadecarboxylaseVB6维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用不可同服！！药物相互作用

2抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用（抗精神失常药）

3利舍平能够耗竭黑质纹状体中的多巴胺，降低左旋多巴的疗效

交感神经节末梢阻滞药，使多巴胺不能被再摄取，耗竭囊泡内多巴胺多巴脱羧酶单胺氧化酶MAO儿茶酚氧位甲基移位酶COMTCOOH二羟苯乙酸3-甲氧基-对羟苯乙酸COOH3HCO脱羧酶抑制剂多巴胺β-羟化酶卡比多巴（Carbidopa）

单独使用基本无作用不易通过血脑屏障，增加L-多巴进入中枢的量增强左旋多巴疗效，减轻外周副作用卡比多巴与左旋多巴按1∶10的剂量合用（心宁美），可使左旋多巴的有效剂量减少75%芳香氨基酸脱羧酶抑制剂苄丝肼（benerazide）芳香氨基酸脱羧酶抑制剂苄丝肼+L-多巴美多巴（Medopa）1:470%1~3%30%LevodopadoseMetabolismintheGItractPeripheraltissues多巴脱羧酶单胺氧化酶MAO3-甲氧基-4-苯羟乙酸COOH3HCOMAO-A肠道对单胺氧化脱胺解毒MAO-B中枢降解多巴胺脱羧酶抑制剂MAO-B抑制剂

迅速进入中枢与Ｌ-多巴合用增加其疗效，减少用药量和外周副作用，并能消除长期使用左旋多巴出现的“开－关反应”MAO-B抑制药司来吉兰（selegiline）

司来吉兰与左旋多巴合用，更有利于缓解症状、延长患者寿命多巴脱羧酶COMT3-O-甲基多巴OCH3芳香族氨基酸共同转运载体

降低左旋多巴的降解减少3-OMD对左旋多巴转运入脑的竞争性抑制作用COMT抑制药硝替卡朋（nitecapone）

不易通过血脑屏障，抑制外周的COMT

增加纹状体Ｌ-多巴或多巴胺的量

托卡朋（tocapone）抑制中枢及外周的COMT，延长Ｌ-多巴的半衰期，延长症状波动病人“开”的时间溴隐亭（bromocriptine）多巴胺受体激动药

小剂量：激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症加大剂量：激动黑质－纹状体通路D2受体不良反应：同左旋多巴，胃肠道反应和心血管反应金刚烷胺（Amantadine)

抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短与左旋多巴合用有协同作用可能机制：1.（+）多巴胺合成、释放

2.（-）多巴胺再摄取

3.（+）多巴胺受体

4.（-）兴奋性氨基酸受体促进多巴胺释放OO补充多巴胺多巴胺的前体药－左旋多巴多巴胺受体激动药促多巴胺释放药左旋多巴的增效药AADC抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药拟多巴胺类药拮抗胆碱作用抗胆碱药中枢胆碱受体阻断药特点：1适用于轻症患者适用于不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者与左旋多巴合用，可使50％患者症状得到进一步改善4治疗抗精神病药引起的帕金森病有效用于：1.轻症患者

2.不能耐受左旋多巴或禁用的患者

3.与左旋多巴合用，50%进一步改善症状

4.抗精神病药引起帕金森病

苯海索（trihexyphenidyl）

安坦（artane）禁用于青光眼患者疗效不如左旋多巴思考题1.试分析L-多巴治疗帕金森的临床特点2.试分析抗帕金森病药合用的注意事项:⑴L-多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂合用⑵L-多巴与溴隐停合用⑶L-多巴与MAO-B合用⑷L-多巴与中枢抗胆碱药合用**熟悉抗胆碱酯酶药的作用特点要求*了解治疗老年性痴呆症的治疗策略第二节治疗老年性痴呆症药原发性痴呆（阿尔茨海默病）血管性痴呆混合性痴呆我国流病学资料表明老年性痴呆平均发病率为4.2%60-69岁的发病率为2.3%

70-79岁的发病率为3.97%80岁以上的发病率为

32%

现有病人400-600万阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD)我国科学家发现发病新机制Ni

YX,etal.Activationofβ2-adrenergicreceptorstimulatesγ-secretaseactivityandacceleratesamyloidplaqueformation.

NatureMed2007,12,1390-1396

一组进行性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病；主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉积物。发病机制不清楚临床症状：认知障碍、记忆障碍和行为障碍解剖基础：海马组织结构的萎缩病理变化：大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉淀和纤维缠结功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少1.对因治疗：阻止淀粉样病变、纤维缠结和空泡形成Strategyoftreatment[治疗策略]机制不明，作用靶点不清，治疗策略不详2.对症治疗：缓解认知障碍、记忆障碍和行为障碍靶向中枢递质、