老年糖尿病患者的治疗

关于老年糖尿病患者的治疗第1页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五病例介绍谢××,男，82岁以“发现血糖升高20余年，抽搐伴意识不清七小时”为主诉入院。糖尿病史20余年，自服“保健品”控制血糖，入院前七小时于睡眠中出现手足抽搐，意识不清，急救车上测血糖2.7mmol/L。既往史：无家族史：其妹妹患糖尿病临床特征第2页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五病例介绍血糖:5.6mmol/L（静脉滴注葡萄糖时）血离子：钙2.02mmol/L，钾3.4mmol/LHbA1c占Hb百分比：7.1%动脉彩超：颈动脉及下肢动脉粥样硬化，左下肢胫前动脉狭窄入院后检查：第3页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五病例介绍低血糖症糖尿病低钙血症低钾血症主要诊断第4页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五治疗经过入院后停用“保健品”鼓励进食，持续静脉滴注5%—10%葡萄糖注射液建议患者均衡营养，补钙治疗患者无意识丧失发作，入院24小时内有两次血糖监测小于3mmol/L，给予静脉注射50%葡萄糖注射液60mL，血糖达到10mmol/L.三日后患者血糖稳定在8--13mmol/L左右，停用静脉葡萄糖输注治疗第5页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五讨论?产生低血糖的原因

第6页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五讨论摄入不足：饥饿、重度营养不良、消化道疾病、单糖转换为葡萄糖不足消耗过多：剧烈运动、发热、重度腹泻、肾性糖尿、恶性肿瘤糖原分解与糖异生不足：

肝病、糖原累积症、升糖激素缺乏糖原合成或转换为非糖物质增多，或降血糖激素分泌多胰岛细胞瘤、降糖药物过量第7页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五讨论?低血糖的症状

第8页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五讨论低血糖症的临床表现1.自主神经过度兴奋表现：心悸，出汗，饥饿，面色苍白2.脑功能障碍的表现：精神不集中，思维和语言迟钝，视物不清，可有幻觉，躁动，皮层下抑制时可有骚动不安，甚而强直性惊厥。波及延脑时进入昏迷状态，甚至死亡。---低血糖是病人全方位的感受第9页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五5.04.03.0

2.01.00静脉血糖水平(mmol/L)抑制内源性胰岛素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素肾上腺素3.8mmo/L开始出现低血糖自主神经症状3.2-2.8mmol/L神经生理功能异常唤醒障碍3.0-2.4mmol/L认知功能异常:不能完成复杂任务2.8mmol/L脑电图开始发生变化2..0mmol/L严重的低血糖患者发生意识障碍惊厥及昏迷<1.5mmol/L讨论第10页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五讨论低血糖对脑的主要影响脑的供能：血糖、酮体。脑没有糖原储备，不能利用游离脂肪酸，且酮体生成需要一定时间，因此依赖于血糖。即使是低血糖时，中枢神经每小时仍需要葡萄糖6g。低血糖引起的神经损害取决于：低血糖的程度、持续的时间和机体的反应性。脑组织对糖的敏感性：大脑皮层、海马、小脑、尾状核和苍白球最敏感，其次是颅神经核、丘脑、下丘脑和脑干，最后为脊髓。第11页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五讨论?低血糖诊断与治疗

第12页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五讨论口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖患者有意识静脉输注葡萄糖(如30-50ml50%葡萄糖)1mg胰高血糖素肌注或者皮下注射患者意识障碍每15-20分钟检查一次血糖水平确定低血糖恢复情况静脉注射葡萄糖未见恢复了解发生低血糖的原因对患者实施糖尿病教育建议患者注意经常进行血糖监测，以避免低血糖再次发生低血糖恢复磺脲类降糖药物引起的低血糖持续时间较长糖苷酶抑制剂致低血糖需口服或静脉用葡萄糖注意血浆葡萄糖小于2.8mmol/L/3.9mmol/L第13页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五讨论?糖尿病低血糖的注意事项

第14页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五

非糖尿病人糖尿病人胰岛素分泌停止，胰岛素水平下降摄食反应及上述神经内分泌反应不足或亢进摄食反应及上述神经内分泌反应增强

拮抗激素分泌及交感神经兴奋性增强拮抗激素分泌及交感神经兴奋性正常、亢进或下降外源性胰岛素或SU继续作用，胰岛素水平无下降糖尿病与非糖尿病者低血糖时的不同血糖恢复、增高、降低血糖恢复讨论第15页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五CompanyName思考1.控制目标?2.治疗选择?

第16页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病特点患病率高，致残率高、病死率高异质性大，餐后血糖升高更为多见心血管病风险显著增加多见老年人脏器功能与药物代谢的变化降糖治疗中低血糖风险显著增加第17页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病患者的特点第18页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病患者更容易发生低血糖中国老年学杂志.2009;(15):1872-1873.P<0.05P<0.05选取近3个月有低血糖症史的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者,分为老年组(≥60岁,n=240)和非老年组(<60岁,n=238),用动态血糖监测系统(CGMS)监测血糖频率，探讨老年T2DM患者低血糖的发生频率及特点第19页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五低血糖发生率随年龄增加而增加ArchInternMed.1997;157:1681-6.一项回顾性队列研究，纳入19932例糖尿病患者，年龄≥65岁，应用口服药或胰岛素治疗，评估严重低血糖发生率及危险因素。应用多元回归方法校正其他因素*后，年龄增加与低血糖发生显著正相关p<0.05*其他因素包括：性别、种族、居住地、养老院居住、使用超过4种同性药物和降糖药物使用时间。第20页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年低血糖更不容易发现大部分低血糖症状轻微，未察觉：344例1，2型DM，平均年龄65.5岁结果：80%是轻微症状低血糖，97%为良性，3.4%严重低血糖低血糖神经症状多见170例DM患者2，70岁或以上结果：最常见症状为头晕等，低血糖神经症状较年青患者多见，交感神经兴奋症状较少，容易被忽略低血糖结局更严重，并发症危险增加3心肌梗死心室律失常卒中外伤和骨折第21页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五低血糖可导致严重后果中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》“…老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖，患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷，这种情况如果发生在夜间非常危险，往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡…”“…老年人多伴有心脑血管动脉粥样硬化，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中…”死亡诱发心脑血管事件第22页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五低血糖风险因素IDF,Managingolderpeoplewithtypte2diabetesglobalguideline2013老年患者的低血糖风险因素：肝肾功能不全第23页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病患者肝功能受损发生率高WorldJGastroenterol2013;19(20):3134-3142糖尿病致肝损伤中，最为常见的是非酒精性脂肪肝(NAFLD)对2008.1-2012.1就诊于中国青岛某医院的1217例住院T2DM患者，进行分析，评估NAFLD与微血管并发症的关系，患者平均年龄为63.39±12.28。第24页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五

老年糖尿病患者肾功能不全发病率高Diabetes&Metabolism.2011;37(2):131–138134例年龄＞65岁的糖尿病患者参与评估老年糖尿病患者肾功能不全的发生率、特点和对代谢的影响。第25页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年人肾功能的估算估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐血清肌酐（mmol/L）年龄（岁）ActaMedScand1974;196:517-20并非肌酐正常肾功能就正常！第26页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年人药物代谢的变化

年龄对许多药物的效应、代谢、剂量和毒副作用均有非常明显的影响老年人GFR明显降低，药物清除能力减退，引起药物的蓄积老年人肝脏对药物进行分解代谢的酶活性降低老年人血浆蛋白结合药物的能力下降，血液中游离药物相应增加老年人体内脂肪所占比例相对增加，亲脂性药物容易在脂肪内蓄积老年人往往多种疾病同时存在，常需要用多种药物同时治疗，药物不良反应的发生率明显增加最重要的是肾脏清除率的降低对老年患者药物使用的安全性和治疗剂量具有明显的影响。第27页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病患者的特点第28页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五

随年龄增长，老年人β细胞功能衰退ClinicalEndocrinology2000;53:569-575Β细胞功能年龄（岁）β细胞功能随年龄增长显著降低P=0.008第29页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病患者合并用药多DiabetesResClinPract.2010;87(3):385-393抗凝治疗抗血小板治疗焦虑心律失常慢性心衰抑郁胃食管反流病青光眼痛风癫痫高脂血症高血压甲亢

缺血性心脏病-心绞痛缺血性心脏病-高血压骨质疏松疼痛炎症/疼痛精神病反应性气道疾病类固醇反应疾病过敏18,968名老年DM患者(≥65岁)71.3%的患者同时服用多种药物（≥5种药物）第30页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病患者的特点第31页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年慢性病患者依从性差An-NajahUniv.J.Res.(N.Sc.),2005;19;1-12.一项纳入321例患有慢性疾病（高血压和糖尿病）患者的调查研究评估患者依从性，通过调查问卷对患者依从性进行评分，得分率＞75%即依从性好，得分率＜50%即不依从，得分率在50%-75%之间即依从性差第32页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五DiabetesCare.2012;35(6):1364-79.…对于老年患者，选择降糖药物应关注安全性，尤其在低血糖、心衰、肾功能、骨折以及药物相互作用风险方面。应最小化治疗方案的低血糖风险…第33页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五只重疗效？安全性：低血糖、心血管事件、重要脏器功能衰竭、骨折、药物副作用……可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处！

事与愿违！治病不救人！疗效安全性第34页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病的治疗目标

安全降糖！治疗目标：改善高血糖引起的代谢异常；减缓血管病变的发生和发展；防止脏器功能衰竭；提高生活质量，延年益寿。第35页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五血糖控制目标的建议HornickT,etal.CleveClinJMed.2008;75:70-8.美国老年学会退伍军人事务部第36页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五目标设定按照以下因素个体化（individualized)去设定根据患者个体情况选择严格的或相对宽松的血糖控制方案控制目标的个体化设定2009年/2010年ADA临床指南

StandardsofMedicalCareinDiabetes—2009.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1,S13-S61StandardsofMedicalCareinDiabetes—2010.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1.S11-S61

糖尿病病史

年龄/预期寿命共存疾病情况已知冠心病或严重微血管并发症低血糖昏迷患者具体情况HbA1C是血糖控制的最基本目标第37页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五

血糖目标值的个体化一般来说，HbA1c

适当的目标值为<7%一些患者应该采用个体化的血糖目标值:HbA1c

目标值低于7%：T2DM病程短、预期寿命长并且不伴有明显心血管疾病的患者，可能能够从中获得更多微血管益处HbA1c

目标值>7%：具有严重低血糖病史，预期寿命短、T2DM病程长，具有更多微血管和大血管并发症的患者平衡益处和风险：当设立个体化的血糖目标值后应长期维持血糖控制DiabetesCare2009;32:187–192. ADA,AHA和ACC三大学会通过对ADVANCE,ACCORD以及VADT研究结果的审核，提出建议：ADA:美国糖尿病学会AHA:美国心脏学会ACC:美国心脏病学会第38页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五2011年ADA指南：降糖目标补充说明†餐后血糖应该在开始经进餐后1-2h测量，这通常是糖尿病患者血糖的峰值。AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2011Jan;34Suppl1:S11-61.第39页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五血糖管理策略需个体化

AnnInternMed.2011;154:554-559.制定HbA1c需要考虑多方面因素：包括评估患者高血糖事件并发症的危险和治疗的危险，以及共病、精神状态和经济状况等第40页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五降糖目标应结合患者的危险分级AnnInternMed.2011;154:554-559.第41页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五控制目标放宽为了减少低血糖风险中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识对老年尤其是高龄患者的血糖控制目标总体放宽主要原因是，老年的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖.中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议：第42页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收，单独应用无低血糖风险噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织脂解，单独应用无低血糖风险磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加，低血糖风险高胰高血糖素样多肽-1类似物

改善胰岛β细胞以葡萄糖依赖模式分泌胰岛素的能力，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空，单独应用低血糖风险低双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生，单独应用无低血糖风险ChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加，低血糖风险高个体化是目标及方案的个体化胰岛素第43页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五老年糖尿病降糖药的选择及注意点安全性第一，有效性第二；注意个体差异，提高治疗顺应性；治疗理念的宣传，促进改变不合理的习惯；提倡小剂量、2-3种药物联合治疗；注意脏器功能的保护；避免发生严重低血糖和药物相关副作用；注意多种药物间的相互影响。第44页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五降糖药物的代谢肾功不全时首选胰岛素，其次为瑞格列奈、格列喹酮，再次为糖苷酶抑制剂，并应酌情减量糖苷酶抑制剂-阿卡波糖：口服后的1~2％吸收入血，其余均从肠道排泄第45页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五1.利格列汀片中国说明书2.盐酸西格列汀片中国说明书3.维格列汀片中国说明书4.沙格列汀片中国说明书5.阿格列汀美国说明书DPP-4抑制剂

第46页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五选择降糖治疗需要考虑的因素针对病理生理机制：胰岛素抵抗？胰岛素分泌缺陷？降糖效力及特点：降糖强度？空腹血糖？餐后血糖？药物的安全性：如发生低血糖的风险和对体重的影患者自身的心、肝、肾、胃肠功能和认知功能药物间的相互作用、监测及支持条件等价格因素对最终结果的影响第47页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五降糖药物与降糖作用第48页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五降糖药物与低血糖第49页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五降糖药物与体重第50页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五磺脲类

是胰岛素促泌剂类中临床应用经验多、价格相对便宜的降糖药物。对老年患者来说这类药物的低血糖风险相对较大格列本脲的低血糖风险最大，不宜用于老年患者对于肝肾功能正常的老年糖尿病患者可考虑选择每日1次的磺脲类药物，或根据血糖谱的特点选择中短效的磺脲类药物。第51页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五双胍类甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中毒，有报告称甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因此有肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、严重感染和嗜酒者禁用甲福明。双胍类药物本身没有肾毒性，因以原型从肾脏排出，如果估算的肾小球滤过率（eGFR）在45~60ml/min之间，则二甲双胍应该减量，如果eGFR<45ml/min二甲双胍则不能使用。第52页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五糖苷酶抑制剂

单独服用本类药物通常不会发生低血糖。对于以碳水化合物为主要能量来源的老年糖尿病患者更为适合。

α-葡萄糖苷酶抑制剂最常见的副作用是腹气胀、腹部不适和腹泻，发生率约30%，在老年DM患者更易发生。目前阿卡波糖是国内唯一说明书中标明有糖尿病前期服用适应证的降糖药物。第53页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五噻唑烷二酮水肿：本类药物能使患者的血浆容量增加6-7%，吡格列酮或罗格列酮单用约有5%的患者产生水肿，如吡格列酮与Ins合用，约有15%的病人产生水肿，老年DM患者更易发生。水肿可能与TDs增加血管内皮生长因子、促进毛细血管的通透性有关，由于血浆容量增加，使血红蛋白与血细胞比容下降有增加体重、加重心力衰竭、骨折的风险，在老年人中的应用还存在一定的负面影响。除老年早期或有特殊需求者外，一般不推荐在老年糖尿病患者中使用。第54页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五对肝功能不良的患者应慎用瑞格列奈，调正剂量的间期应延长，如肝功能严重受损则禁用在临床研究中发现65岁以上老年T2DM与年轻患者使用瑞格列奈后低血糖的发生率相似，虽然某些老年病人可能对瑞格列奈敏感性高，但在美国对65岁以上的老年T2DM使用瑞格列奈并未限制；而在欧洲由于临床资料缺乏，对75岁以上老年T2DM患者不考虑使用瑞格列奈格列奈类第55页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂以降低餐后血糖为主，低血糖风险较低，经其他降糖药治疗血糖控制不佳、肥胖或贪食者可考虑本药。但是这类药物可能导致恶心等胃肠道不良反应及体重减轻，对于比较瘦弱的老年患者不适合。肾功能不全时药物需要减量。有胰腺炎病史者须慎用。目前尚缺少老年人应用的经验。第56页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五胰岛素

现有胰岛素制剂品种较多，包括动物来源、基因合成人胰岛素或胰岛素类似物。按皮下注射后起效时间分为速效、短效、中效、长效和超长效，及根据需求配置的不同比例短（速）中效预混制剂。可根据老年患者具体血糖变化情况选用。由于老年人群的特殊性，在使用胰岛素进行降糖治疗前应该认真考虑低血糖的风险。一项在身体状况良好的健康老年人（平均年龄66岁）中进行的研究结果显示，无论是胰岛素泵还是一天多次皮下注射的方法使HbA1c维持在7%的水平达12个月的时间，低血糖发生率很低。第57页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五胰岛素

在一系列临床试验中与年轻患者（平均年龄53）相比，老年2型糖尿病患者(均年69岁)加用长效胰岛素对于达到HbA1c目标同样有效，并且没有增加低血糖的发生率年龄超过75岁或者存在多种合并症的老年人中相关的研究数据还比较少与人胰岛素相比，胰岛素类似物发生低血糖的风险性相对低，但价格也更高。胰岛素的使用会导致致体重增加，尤其是每日用量40U以上者，可联合口服降糖药（二甲双胍、糖苷酶抑制剂）

第58页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五胰岛素视力或者手部灵活性问题可能是一些老年人使用胰岛素治疗的障碍。胰岛素笔虽然使用比较方便但是与药瓶和注射器相比价格较高。使用胰岛素治疗的患者通常需要更多的血糖监测，也会增加一部分治疗负担。第59页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五速效类的lispro

速效类的lispro又称Humalog，lispro是lysine和proline的缩合词，是将人Ins的B链的第28位脯氨酸与第29位的赖氨酸互换而成的类似物，这种改变使Ins的自我聚合特性发生改变，注射后能较快分解，起效快、作用消失迅速第60页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五药动学研究表明，皮下注射后15min起效，1h达作用高峰时间，作用维持2-4h。临床研究表明，与正规Ins相比，能更好地控制餐后血糖浓度，低血糖风险更低；有研究显示，使用持续皮下Ins输注（CSⅡ）方案的患者用lispro比正规Ins能更好控制PPG和HbA1clispro的剂量、毒副作用、药物的相互作用及免疫原性等与正规Ins相似，由于灵活的注射时间和较少的低血糖反应，lispro对提高DM患者的生活质量较有意义第61页，共69页，2022年，5月20日，20点36分，星期五速效Ins类似物与正规Ins相比较速效Ins类似物进餐前即刻注射，其控制PPG的效果好于餐前30分钟注射正规Ins