2022年医学专题-第四十五讲-抗结核病药

第四十五章抗结核病药及抗麻风病药

药理(yàolǐ)教研室吴尚魁第一页，共三十一页。

授课要点1.第一线和第二线抗结核病药各有什么特点？2.常用的一线和二线抗结核药有哪些(nǎxiē)？3.异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作用特点和主要不良反应4.抗结核药的应用原则第二页，共三十一页。

第一节抗结核病药概述：结核病是结核杆菌引起的慢性(mànxìng)传染病。第一个成功用于临床的抗结核药是链霉素，在链霉素之后1952年异烟肼用于临床，使结核病的治疗又向前跨进一大步。抗结核病药在结核病的治疗中起着相当重要的作用。1919年美国统计资料，1299例排菌肺结核病人，单靠住院治疗（当时无化疗药物），四年死亡率为66%。北京市结核病防治所资料(zīliào)，采用化疗，如果疗程在18个月以上，复发率仅为0.7%。第三页，共三十一页。目前临床上把抗结核药分为第一线和第二线两类：

第一线抗结核药药物(yàowù)：异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等。特点：疗效好，毒性小。第二线抗结核药药物：PAS，卡那霉素，阿米卡星，环丝氨酸等。特点：疗效不及(bùjí)第一线抗结核药，毒性大。主要用于对第一线抗结核药耐药或不能耐受，或与其它抗结核药合用。近年来某些喹诺酮类（环丙沙星，氧氟沙星等）药物也用于结核病的治疗，已取得了较好疗效。第四页，共三十一页。

异烟肼（isoniazid,INH）

抗结核杆菌作用(zuòyòng)强、毒性小、口服方便、价格便宜等优点，是目前临床最主要一线抗结核病药。一、抗菌作用

1.特点

（1）对结核杆菌(jiéhéɡǎnjūn)有高度选择性试管实验，低浓度抑菌（0.025-0.05mg/L）高浓度对繁殖期结核菌有杀菌作用。（2）穿透力强可渗入细胞内、纤维空洞、干酪病灶、关节腔等，对细胞内外结核菌有同等杀灭作用。第五页，共三十一页。2.易产生抗药性单独应用易产生抗药性，联合用药可延缓抗药性发生。

如：细菌从敏感到不敏感一般只须9周时间，一般说来106个结核菌中就有一个是耐药的，而每个结核空洞中就有107-109个结核菌，如单独应用异烟肼，就等于(děngyú)将这些耐药菌筛选出来。

与其它抗结核药之间无交叉抗药性。第六页，共三十一页。3.抗菌原理（1）抑制结核杆菌细胞壁特有重要(zhòngyào)成分

分枝菌酸合成，因此对结核杆菌具有高度选择性，而对其他细菌无作用。

（2）抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）合成。（3）与结核菌体内的一种酶结合。第七页，共三十一页。二、体内过程1.口服吸收快而完全，1～2小时血药浓度达高峰。

2.分布广（分布于全身各组织及体液中）（1）能渗入巨噬细胞内，作用于结核杆菌。（2）能渗入干酪病灶，淋巴结，浆膜腔，肺空洞病灶等。（3）能透过血脑屏障进入(jìnrù)脑脊液；也可渗入胸水，腹水等。第八页，共三十一页。3.主要在肝脏(gānzàng)代谢（1）经肝乙酰化酶作用转化为乙酰化物（2）异烟肼乙酰化率受遗传基因控制，乙酰化率

存在明显的人种和个体差异。所以不同人种乙酰化率不同，因此异烟肼在肝代谢分为快代谢型和慢代谢型。中国人：快代谢型：50%慢代谢型：26%中间型：24%黑种人及白种人：慢代谢型约占50—60%

根据以上(yǐshàng)情况，临床用药应该注意：

第九页，共三十一页。口服相同剂量的异烟肼（9.8mgkgd），1）快乙酰化者血药浓度为1gml,2）慢乙酰化型者为4.5µgml。快乙酰化者形成较多乙酰化物，肝中进一步代谢为毒性较强物质，快乙酰化者肝损坏发生率较高；慢乙酰化者，药物作用时间长，周围神经炎发生率高。了解异烟肼在肝中代谢(dàixiè)可帮助理解（1）影响药物疗效：慢乙酰化者疗效明显高于快乙酰化者，这与异烟肼血药浓度高低有关。（2）与不良反应有关(yǒuguān)快乙酰化者：肝损坏发生率高。慢乙酰化者：周围神经炎发生率高。第十页，共三十一页。三、临床应用(yìngyòng)

各种类型的结核病。是治疗结核病的首选药物。四、不良反应不良反应发生率与剂量大小(dàxiǎo)有关。第十一页，共三十一页。1.神经系统毒性

（1）周围神经炎症状：四肢麻木，震颤(zhènchàn)，肌肉萎缩等。原因：异烟肼可降低维生素B6

的利用，造成维生素B6缺乏。处理：同服小剂量维生素B6可治疗和预防(yùfáng)周围神经炎。问题(wèntí)：同服小剂量维生素B6是否影响异烟肼的疗效？临床观察及药代动力学研究，二药合用与单用异烟肼相比无明显差异。第十二页，共三十一页。（2）中枢神经症状症状：兴奋、失眠(shīmián)等，可诱发癫痫，大剂量长期用药可出现惊厥、昏迷。原因：与维生素B6缺乏有关。维生素B6在体内可转化为磷酸吡哆醛，而吡哆醛作为辅酶参与氨基酸的代谢。谷氨酸脱氢酶谷氨酸氨基丁酸

磷酸吡哆醛

当维生素B6缺乏时，γ氨基丁酸减少，发生中枢神经兴奋症状，所以有癫痫病史、精神病史者不用或慎用。第十三页，共三十一页。

2.肝毒性：肝细胞损害，黄疸，转氨酶升高原因：可能(kěnéng)与异烟肼在肝脏的乙酰化物有关，所以快代谢型者发生率较多。注意：定期检查肝功能，肝病者慎用。五、临床评价异烟肼是目前治疗(zhìliáo)各种类型结核病首选药物，尽管有一些毒副作用（肝，神经系统），但通过仔细地检测患者情况，预防性地同服维生素B6，可以减少到能接受的水平，注意必须与其它抗结核药合用。第十四页，共三十一页。

利福平（rifanpicin,RFP）半合成抗生素，具有高效，低毒，口服(kǒufú)方便等优点，是目前最有效抗结核药之一。一、抗菌作用

1.抗菌作用特点

（1）抗结核杆菌作用强1）对静止期、繁殖期结核杆菌均有作用(zuòyòng)。2）能杀灭巨噬细胞内、纤维空洞内、干酪病灶中的结核杆菌。3）抗结核杆菌作用与异烟肼相近。（2）对G+菌、G-菌均有抗菌作用(zuòyòng)，对沙眼衣原体也有抑制作用。第十五页，共三十一页。（2）抗菌机制选择性抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍(zǔài)菌体RNA合成。2.耐药性（1）单用，结核杆菌易产生耐药性，必须(bìxū)联合用药。（2）与其他抗结核药之间无交叉抗药性。（3）与异烟肼，乙胺丁醇合用有协同作用。第十六页，共三十一页。二、体内过程1.食物(shíwù)可延缓吸收，空腹给药。2.吸收后分布广，可进入细胞内、痰液内、结核空洞及脑脊液等。3.主要(zhǔyào)在肝脏代谢（肝药酶诱导剂）治疗开始14天利福平血浆半衰期缩短40%，同时加速其它一些药物代谢（糖皮质激素，双香豆素，甲磺丁脲），故可降低其它药物疗效。4.排泄由于(yóuyú)药物及代谢物呈橘红色，可使尿、粪、泪液唾液、汗及痰均呈桔红色，应事先告诉病人。第十七页，共三十一页。三、临床应用

1.各型结核病，必须和其它抗结核药合用(héyòng)。2.耐药金葡菌和其它敏感菌引起的感染。四、不良反应1.胃肠道反应常见

2.肝损害(sǔnhài)，可出现黄疸。3.“流感综合征”，大剂量间歇疗法引起。4.其他五、临床评价1.利福平与异烟肼均为目前治疗结核病最有效的药物，易产生(chǎnshēng)抗药性，不宜单独应用。2.不良反应虽多，但发生率不高，很少中断治疗。第十八页，共三十一页。

利福喷汀与利福定1.均为利福霉素衍生物，抗菌谱与利福平相似，但抗菌作用强：*利福喷汀比利福平强2～4倍

*利福定比利福平强3倍

这两个药我国居世界领先。利福喷汀系意大利Lepetit公司首先报告，我国于1990年率先完成研制，居世界领先水平，国产利福喷汀抗菌作用比利福平强，口服吸收良好，血浆半衰期比利福平长4～5倍，临床观察每周服药一次与每日服用利福平疗效一致，无严重不良反应，是一个高效、低毒、低廉(dīlián)的药物。第十九页，共三十一页。利福定系我国独有产品，用量是利福平的1/3。利福定是新药，疗效和毒性有待进一步观察。2.与异烟肼，乙胺丁醇等合用有协同作用。3.用于治疗结核病和麻风病，也可用于其它敏感菌（G+，

G-菌）引起的感染，沙眼，急性结膜炎，病毒性结膜炎等。4.肝肾功能(gōngnéng)不良者慎用第二十页，共三十一页。

乙胺丁醇（ethambotol）对细胞内外结核菌均有较强抑制作用，可能是乙胺丁醇与菌体Mg2+结合(jiéhé)，干扰菌体RNA合成。2.对异烟肼、链霉素耐药的结核菌仍有效，与其它抗结核药之间无交叉抗药性，单用可产生抗药性，但产生抗药性较慢。3.主要用于治疗各型结核病。由于治疗量毒性小，抗药性产生较慢，目前已基本上取代了PAS作为一线(yīxiàn)药物用于临床。4.不良反应：剂量较大可引起(yǐnqǐ)视神经炎。5.临床评价：疗效好，毒性低。第二十一页，共三十一页。

吡嗪酰胺(pyrazinamide)1.对结核(jiéhé)杆菌有抑制或杀灭作用，对细胞内结核(jiéhé)杆菌有较强抗菌作用。2.抗结核杆菌作用不及异烟肼、利福平，但比PAS、环丝氨酸作用强。3.易产生抗药性，与其它抗结核药之间无交叉抗药性4.大剂量应用(yìngyòng)可引起肝损害。临床评价(píngjià)：在多种药物短程（6个月）联合治疗结核病时，吡嗪酰胺已成为重要药物之一。第二十二页，共三十一页。

链霉素（streptomycin）抗结核杆菌作用不及异烟肼、利福平，与乙氨丁醇相似(xiānɡsì)。2.不良反应主要是第八对脑神经损害。3.可用于各种类型结核病，但主要是用于重症或急性期病例。4.临床评价目前主要(zhǔyào)在三联中应用，用于治疗较严重的结核病。第二十三页，共三十一页。

对氨水杨酸（PAS）1.对结核杆菌作用较弱，单用无治疗价值，优点是产生抗药性较慢，与其它抗结核药合用(héyòng)可延缓抗药性发生。2.为二线药物，主要与其它抗结核药合用治疗各种类型结核病。3.临床评价

为二线药物，在治疗结核病中的重要性已大大降低。第二十四页，共三十一页。

喹诺酮类

氟喹诺酮类中有一些具有良好(liánghǎo)的抗结核杆菌作用。

氟嗪酸：日本研制，该药在日本对耐多种抗结核药的慢性空洞型肺结核，取得了很好疗效。目前我国对耐药结核菌感染亦试用此药。

环丙氟哌酸：德国研制，对结核杆菌最低抑菌浓度稍优于氟嗪酸。

司帕沙星第二十五页，共三十一页。

抗结核药的治疗原则

1.早期用药结核杆菌对药物敏感，疗效好。因早期病灶内血液供应尚好，结核杆菌生长旺盛(wàngshèng)，对药物敏感；药物易渗入病灶内，药物易达到较高浓度，疗效好。如果成为慢性病灶，往往有纤维化、干酪化、厚壁空洞等病变，病灶内血液供应差，药物难以透入，影响药物作用的发挥。第二十六页，共三十一页。

2.联合用药单用异烟肼或链霉素，结核菌由于基因突变而产生耐药机会(jīhuì)分别为10-5～10-7及10-6～10-8，而二药联合，产生耐药机会降至10-15，如三药联合，几乎不产生耐药。

3.适量4.坚持全程规律用药第二十七页，共三十一页。结核化疗中的几个问题抗结核药在防治结核病中发挥重要作用，但目前仍然有一些(yīxiē)问题需要解决。其中HIV感染流行导致结核病发生率上升；结核菌多重耐药使治疗失败。1.艾滋病与结核病