丙型肝炎感染的自然史

丙型肝炎病毒感染的自然史摘要丙型肝炎病毒是导致慢性肝病、肝硬化、肝细胞癌的主要原因之一。在许多国家也是肝移植的最常见指证。尽管在过去的十年里HCV感染已经大幅度地减少，但是世界范围内HCV慢性感染的人数估计在1.7亿，占世界人口的3%。关于HCV感染的自然史仍存在争议。HCV感染慢性化的比率受感染者的年龄、性别、种族和病毒免疫反应的影响。大约75%〜85%感染HCV的患者会发展为慢性，并且有进展为肝外表现、代偿或失代偿性肝硬化和肝细胞癌的危险。进展为肝硬化的比率较为不定，受几个因素的影响，包括酒精的摄入量、初始感染时的年龄、肝穿刺活检炎症和纤维化的分级、HIV和HBV的协同感染和并发疾病的状态（comorbidcondition）。据估计，10%〜15%的HCV感染者在感染后20年内将会进展为肝硬化，进展到肝硬化的患者发展为HCC的比率更高。丙型肝炎自然史的理解对于有效地管理、治疗、教育HCV感染者十分必要。1、前言慢性丙型肝炎是导致慢性肝病和肝硬化最常见的原因，并且是美国、澳大利亚和欧洲大部分地区肝移植最常见的指证。（1-3）世界范围内大约1.7亿人口感染HCV,占世界人口的3%。（4）在美国HCV是慢性血源性感染的最常见原因，导致40%的慢性肝病。（4，5）1989年Choo等最早从一例非甲非乙型肝炎是由这种新发现的病毒引起。HCV为RNA病毒,属黄病毒科。7）HCV在肝细胞的胞质中复制,但并不直接导致细胞病变。持续感染的出现依赖于病毒的快速复制和持续的细胞到细胞间的传播,以及缺乏针对HCV抗原的强力的T细胞免疫反应。HCV的复制周转率相当高,每天复制的病毒颗1012粒达10〜10,估计其病毒代谢的半衰期为2〜3小时。（8）病毒的快速复制和缺乏病毒RNA聚合酶的校正功能导致HCV基因组变异率较高。（9）目前已知有6种基因型（1-6型）和50多种亚型（如1a、1b、2a等）。（4）频繁的HCV基因组变异和众多的亚型使HCV疫苗的研制面临挑战。有充分的证据表明慢性HCV感染与肝硬化和肝细胞癌相关。HCV是一个逐渐增加的全球健康挑战，在世界范围内导致了显著比例的慢性肝病。在理解了HCV感染的长期结局后，临床医师就可以判定患者出现HCV相关并发症的几率，并提供相应的治疗来预防远期的发病率和死亡率。 2、传播途径HCV的传播途径主要是通过暴露于受感染者的血液。具有传播HCV的风险包括1992年以前的输血、静脉注射药物、高危险的性活动、接受被感染者捐献的实质器官的移植、职业暴露、血液透析、家庭内暴露、出生于受感染的母亲和鼻内可卡因的摄入等。根据美国疾控中心的研究，从1991年-1995年在美国急性HCV感染最常见的危险因素是高危险性吸毒（60%）和性行为（20%），其他传播方式（职业暴露、血液透析、家庭内传播和围产期传播）大约占10%。HCV感染者可以鉴定出的潜在危险因素大约占90%，剩下的10%没有公认的感染来源被鉴定，但大部分这类患者都是低收入人群。（2）通过目前的筛选法，通过输注血液制品感染HCV大约在500,000〜2,000,000次输注中就会有1次感染。（10-12） 3、急性丙型肝炎20世纪80年代中期，在美国急性丙型肝炎的发病率估计在180,000例每年（发病高峰1时），但是在1995年降到大约30,000例新发病例每年。（13）在美国，1990年急性HCV感染的发病率急剧下降的可能原因是

针头调换计划和对HIV传播高风险行为的高度关注。（5）急性HCV感染很少能够被诊断出，因为大多数急性感染的患者都没有症状。在输液机构中，出现急性HCV感染的情况被完善地记录着，资料显示70%〜80%的病例无症状。（14）约20%〜30%的成人急性HCV感染后可发展到表现出临床症状。暴露后症状的出现常在3〜12周。（15，16）症状可以包括全身乏力、虚弱食欲减退和黄疸。血清丙氨酸转移酶（ALT）水平预示肝细胞坏死程度，暴露后2〜8周ALT开始升高，通常达到正常值上限10倍以上。在暴露后1〜2周血清中可以检测到HCVRNA。（16,17）感染初始几周HCVRNA水平升57高较快，之后出现高峰达10〜10IU/ml，常出现在血清转氨酶水平高峰之前和症状出现之前。在自限性急性丙型肝炎中，症状可以持续几周，并且可以随着ALT和HCVRNA水平的降低而消退。急性HCV感染可以很严重，但发生爆发性肝衰罕见。（18）通过酶联免疫测定，HCV抗体在症状临近出现时表现为阳性，大约在暴露后1〜3个月。超过30%的患者在症状出现时检测抗-HCV仍表现为阴性，使得抗-HCV的检测在急性感染的诊断中变得不可靠。（17）几乎所有的患者最后都能产生HCV抗体，但在免疫缺陷的患者中滴度较低或不能检测到。（17）抗-HCV检测可以查出初始感染3个月后3个月后90%以上的HCV感染。4、慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎的界定是在急性感染后血中HCVRNA持续存在至少6个月。在血清HCVRNA测不出和ALT水平降至正常的患者中仅15%〜25%表现为自限性HCV感染。大约75%〜85%被感染的患者在6个月之内不能清除病毒将会发展为慢性肝炎。HCV感染慢性化的比率受许多因素影响，包括感染时的年龄、性别、种族和在急性感染期黄疸的出现（见表一）。表一：进展为慢性HCV感染的危险因素危险因素感染时的年龄大于25岁男性在急性感染期无黄疸或症状非洲美国人HIV感染免疫抑制感染时的年龄丙型肝炎感染慢性化比率在年轻人中较低，在美国关于HCV流行引用最广泛的数据是来自第三次国家健康和营养问卷调查（NHANES）,这是在1988〜1994年间的一次对非政府机构美国平民的有代表性的全国性调查。在这项调查中，年龄小于20岁的受试者中，慢性化比率估计在30%，而20岁以上者在76%。（13）在儿童输血后肝炎的长期随访研究中，仅50%〜60%的儿童在成年仍保持HCVRNA阳性。（19）关于母婴垂直传播的研究表明，相当大比例的婴儿有短暂的感染，并且之后HCVRNA,有时甚至不产生HCV抗体。（20）意大利Dionysos的研究中，在12〜25岁的居民中，HCV感染慢性化的比率在56%,而大于25岁者在87%。（21）当前数据表明，在年轻时感染HCV的患者，年龄小于25岁者比那些更大年龄时感染的患者发展为慢性丙型肝炎的机会更少。 性别HCV感染慢性化的发生在女性中较低，特别是年轻女性，其证据主要来自两次大规模丙型肝炎流行的回顾性分析，这两起丙型肝炎流行都是发生在输注被HCV污染的Rh免疫2球蛋白的孕妇中。在一项对接受污染免疫球蛋白后抗HCV阳性的704例爱尔兰妇女长达17年的随访研究表明其慢性化比率在55%。（22）另一项对接受相似HCV污染的Rh免疫球蛋白的917例德国妇女随访20年的研究得到了相同的HCV慢性化比率55%）。然而，大规模的交叉层面的研究表明HCV感染慢性化的比率并无性别差异。NHANES的研究和Dionysos的研究都显示在男性和女性之间HCV感染慢性化比率相同。种族HCV感染慢性化的比率、治疗的反应和并发症的出现在不同种族和民族中存在差异。不知何种原因，非洲裔美国人表现出比高加索和西班牙裔有更高的慢性化比率。在内陆城市Baltimore，对静脉药瘾者的深入调查发现非洲裔美国人HCV感染慢性化的比率高达95%。（24,25）NHANES的研究也表明在非洲裔美国人中HCV感染慢性化的比率较高（86%），而高加索裔美国人为68%（P=0・02）。另外，非洲裔美国人对IFN和利巴韦林的治疗达到持续病毒学应答（SVR）的比率也较低。（26）有趣的是,非洲裔美国人和亚洲人与高加索裔美国人对比，被HCV感染后产生肝细胞癌（HCC）的风险比较高，分别是2倍和4倍。（27）关于慢性HCV感染的发生、对治疗的应答情况或进展为HCC的风险，目前仍没有宿主或病毒基因组不同的证据来解释种族。在美国，正在做一些临床试验来鉴定这些因素。黄疸和免疫反应在HCV感染急性期出现黄疸或其他症状的患者比那些无黄疸的患者发生慢性化的比率更低。在一项142例有非法药物使

用史的HCV感染者的前瞻性研究中，达到病毒清除的患者大多有黄疸症状（P=0・03）。（25）此外，在德国，对注射HCV污染的Rh免疫球蛋白的妇女的长期随访研究显示有黄疸病史与无黄疸者发生慢性化的比率分别为43%和60%（PV0.001）。许多研究者推测黄疸可能与一种更强劲的针对HCV的Th1淋巴细胞和细胞因子的免疫反应有关。（28，29）免疫反应的能力在慢性丙型肝炎以及肝纤维化的进展中起着重要作用。HIV感染和较高。CD4＜200的患者比无HIV感染者HCV感染慢性化发生率发生率较高。5、肝纤维化的进展在持续丙型肝炎病毒血症的患者中，进展为肝纤维化的比率差异较大。关于慢性丙型肝炎进展为肝纤维化、HCC和死亡的自然病程已经有了深入广泛的研究。肝组织活检是慢性丙型肝炎分级和分期的金标准。肝病的活动度或分级是用门管区内和周围存在的单核炎症细胞以及死亡或濒死的肝细胞数来估计。结构性肝损害，通常也称为肝纤维化，其分期在慢性HCV感染中变化很大。在轻症患者，肝纤维化仅局限于门管去或门静脉周围。更进一步的变化的变化定义为“桥接纤维化”，即纤维化从一个门管区延伸至另一门管区。慢性HCV感染的患者中大约10%〜15%进展为肝硬化。（4）存在一些能够导致肝病进展的外部因素和宿主因素（见表二）。表二：肝纤维化进展的危险因素危险因素酒精摄入（男性＞30g/d；女性〉20g/d）感染时年龄＞40岁男性肝活检炎症和纤维化的程度HIV和HBV协同感染并发疾病的状态（Comorbiddisease）酒精摄入酒精摄入是慢性丙型肝炎患者向肝纤维化进展的最重要影响因素。有确信的证据表明高量的酒精摄入促成进展性肝病的发展。（31-38）与饮少量酒或不饮酒的患者相比，有饮酒习惯的患者具有更高的肝硬化发生率。2002年美国国立卫生研究所（NIH）共识声明报道了男性每天饮酒30g（粗略等于3-4杯12盎司的啤酒，3-4杯4盎司的白酒或3杯混合酒）和女性每天饮酒20g有损害作用。（4）每天低量酒精摄入可能也会增加HCV相关性肝损害的风险。感染时的年龄几项研究表明肝纤维化的发生率与感染HCV时的年龄存在重要的相关性。（3839）对HCV感染持续时间的评估对照表明，与感染HCV时年轻者相比，年长者（＞40岁）的肝纤维化分期特别高。（38）肝活检炎症和纤维化的分级也表明与HCV相关肝病的远期进展相关（40）这些数据表明，HCV感染肝纤维化的进展是非线性的，并且可能随着患者年龄的增大而表现出更快的进展速度。HIV和HBV协同感染HCV与HIV或HBV协同感染是肝纤维化的重要危险因素。HCV与HIV和HBV协同感染在血友病患者和静脉吸毒者中特别常见。血清HIV阳性和低CD4细胞数明显加速HCV肝纤维化。（41-43）然而，HCV感染与HIV导致的获得性免疫缺陷（AIDS）也存在相关。（44）同样，HCV与HBV协同感染进展为肝硬化的比率也显得更高。 并发疾病的状态Comorbidcondition）并发疾病的状态和HCV感染也是在HCV感染自然史中的重要组成部分，免疫抑制已经被证实与快速进展性肝病相关。体液免疫球蛋白缺乏（血内丙种球蛋白过少）的患者或细胞免疫受损的器官移植的受者比免疫功能正常的患者更易进展为肝纤维化。（42，45，46）胰岛素抵抗的出现与肝纤维化的恶化和对HCV治疗应答降低相关。（47,50）HCV感染和并发疾病的状态有一定的相关性，如非酒精性脂肪肝、肥胖和胰岛素抵抗等6、长期的合并症肝硬化和肝细胞癌临床上肝硬化的进展通常很隐匿,有些患者直到出现终末期肝病或肝细胞癌等合并症时才知道患有丙型肝炎。失代偿期肝硬化的特点包括腹水的发生、上消化道出血以及静脉曲张或门脉高压性胃病、肝肾综合症和肝性脑病。在美国,HCV相关性死亡最多的是因失代偿期肝硬化而不是HCC。有研究估计3年、5年和10年代偿期肝硬化的生存率分别为96%、91%和79%。（51）肝硬化诊断后临床失代偿发生的累积可能性在1年为5%在10年则上升为30%。从HCV感染进展到肝硬化的时间决定于多种因素,并且不能够在个别患者中预测。事实上,所有发生HCV相关性肝细胞癌的患者都要肝硬化。一项21组病例对照研究的meta分析表明,与HCV阴性的患者相比,HCV感染的患者发生HCC的风险要高17倍。（54）几项回顾性试验的结果表明在用IFN治疗的患者中发生HCC的风险有适度降低。（55-58）这种益处在IFN治疗获得SVR的患者比不应达的患者表现的更明显。许多研究试图检测出从感染HCV到肝硬化和HCC的间期。通常感染的初始时间是不知道的，所以只能估计。另一方面，通过单纯输血或手术感染HCV的患者可以提供从感染发展到肝硬化和HCC更精确的时间间隔。Tong等的一项在美国的纵向研究表明，在HCV4慢性感染后的患者进展为肝硬化的时间为21+/-10年。（60）尽管在慢性HCV感染患者中进展为肝硬化的平均时间估计在20年，但是仅10%〜20%的患者会真正在这段时间内发展为肝硬化。（4，61）与此同时，Tong的研究还表明进展到确诊为HCC的时间为28+/-11年。（60）Castells等在欧洲的一项研究表明进展为肝硬化和肝细胞癌的时间分别为24年和27年。（62）旦肝硬化诊断确立，HCC每年发生率在1%~4%。（52，56，57，63-66）来自日本的报道表现出更高的比率在5%~7%。因为HCV感染进展为HCC的时间很接近，所以在并发肝硬化的HCV患者中监测HCC的发生特别重要。在美国、澳大利亚和欧洲，严重失代偿肝硬化或肝细胞癌的患者基本的长期治疗方案是肝移植。（3） 7、肝外表现慢性HCV感染与众多肝外表现相关。这些表现涉及多器官系统，包括：肾脏、皮肤、血液和风湿系统。（67，68）大约1%~2%的患者会进展到肝外表现。最常见的肝外表现为混合性冷球蛋白血症。在50%慢性HCV感染的患者中可以发现冷球蛋白。在感染HCV的退伍老兵的队列研究中冷球蛋白血症比他们各自的对照人群要高11倍多。并发混合冷球蛋白血症的HCV患者中仅25%~30%有临床症状，包括疲劳、皮疹、紫纹、关节痛、雷诺现象、血管炎、肾脏和周围神经病变，这些临床表现倍认为是由各器官内的免疫复合物沉淀引起的。冷球蛋白血症导致的严重症状似乎是IFN治疗的不良反应，但是IFN治疗停止后也会出现此病。其他在患者中发现的常见的肝外表现由膜性增生性肾小球肾炎、卟啉病、皮肤tarda、扁平苔癣和白癜风，其他一些数据也表明慢性HCV感染与非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合症和血清反应阴性关节炎存在相关性。这些相关性疾病是否直接由HCV感染导致或由慢性感染潜在的刺激导致仍需进一步研究。8、总结丙型肝炎感染的慢性化特征影响对该病的临床处理和治疗。通过理解HCV传播的众多机制使HCV感