三核苷酸重复与人类疾病课件

三核苷酸重复与人类疾病Trinucleotiderepeatsandhumandisorder

简介（INTRODUCTION

）1.三核苷酸重复是生物体内常见的微卫星序列（Trinucleotiderepeats(TNRs)aremicrosatellitesequences）2.三核苷酸不稳定重复导致疾病是突变重要且独特的形式（Disease-causingrepeatinstabilityisanimportantanduniqueformofmutation）

3.三核苷酸重复和40多种神经肌肉和神经退行性疾病有关（linkedtomorethan40neurological,neurodegenerativeandneuromusculardisorders.）比如亨廷顿氏病（Huntington‘sdisease）；肌强直性营养不良（myotonicdystrophy）；脆性X染色体（fragileXsyndrome）

三核苷酸重复带来人类疾病特点

characteristicsofdisorderscausedbytrinucleotiderepeat1.不稳定重复突变既有体细胞也有性细胞(

themutantrepeatsshowbothsomaticandgermlineinstability)2.表现为发病年龄越来越早（anearlierageofonset）发病程度越来越重（andincreasingseverityofphenotypeinsubsequentgenerations）即所谓的遗传早发现象（anticipation）3.双亲的来源影响遗传早发现象，三核苷酸通过父亲比母亲遗传更多（theparentaloriginofthediseaseallelecanofteninfluenceanticipation）DiseaseMutationunitGenename(proteinproduct)PutativefunctionNormalrepeatlengthPathogenicrepeatlengthDM1强直性肌营养不良(CTG)nDMPK(DMPK)RNAmediated5-3750-1000DM2强直性肌营养不良(CCTG)nZNF9(ZNF9)RNAmediated10-2675-11,000FXATAS(CGG)nFMR1(FMRP)RNAmediated6-6060-200重复在RNA编码区域改变RNA功能DiseaseMutationunitGenename(proteinproduct)PutativefunctionNormalrepeatlengthPathogenicrepeatlengthHD亨廷顿氏病(CAG)nHD(Huntingtin)Signaling,transport,transcription11-3440-121SCA1脊髓小脑共济失调(CAG)nSCA1(ataxin1)Transcription6-3940-82SCA2脊髓小脑共济失调(CAG)nSCA2(ataxin2)RNAmetabolism15-2432-200SCA3脊髓小脑共济失调(CAG)nSCA3(ataxin3)De-unquitylatingactivity13-3661-84重复在蛋白质编码区域导致毒蛋白重复在非编码区域改变RNA功能DiseaseMutationunitGenename(proteinproduct)PutativefunctionNormalrepeatlengthPathogenicrepeatlengthFRDA弗里德赖希共济失调(GAA)nFRDA(frataxin)Mitochondrialironmetabolism6-32200-1700FRAXA脆性X染色体(CGG)nFMR1(FMRP)Translationalregulation6-60>200FRAXE脆性X染色体(CCG)nFMR2(FMR2)Transcription4-32200-900三核苷酸重复种类（按照其相对位置）

Categoryofthetrinucleotiderepeat(basedontherelativelocation)第一种是三核苷酸重复在基因非编码区域，常见有六种遗传病（Repeatsinnon-codingsequencesforsixdiseases）2.第二种是三核苷酸重复在基因编码区域，常见有七种遗传病，经常表现为多聚谷氨酸束（codeforpolyglutaminetracts）三核苷酸重复在非编码区

（Repeatsinnon-codingsequences）脆性X染色体FragileXsyndrome脆性X染色体

FragileXsyndrome(FRAXA)1.FragileXsyndrome(脆性X综合症):与X染色体相关的缺陷，男性中1/2000和女性中1/4000的几率，产生遗传性的智力缺陷2.基因座：Xq27.3；Xq28;Xq27.3

–q28，叶酸敏感的脆性位点(在缺乏叶酸和thymidine的条件下，染色体某些区域在有丝分裂期间不能正常地形成染色质)3.fragileXmentalretardation1；2；(FMR1；2；)基因：RNA结合蛋白质，在胚胎和成年的组织中表达，在大脑和睾丸中高表达4.与蛋白质的翻译及mRNA的转运有关，调控突触的可塑性FragileXsyndrome(FRAXA)1.脆性X综合症的分子机理：FMR1的5’非翻译区CGG的多样性,FMR2的5’非翻译区CCG的多样性2.正常情况，FMR1存在6-52个CGG重复片段3.脆性X失调综合症(轻微症状)：52-200个CGG重复片段4.FRAXA:超过52-200个CGG重复片段5.CGG重复片段发生denovomethylation，从而抑制了FMR1的转录FragileXsyndrome(FRAXA)1.CGG重复片段的不稳定性导致异常的DNA甲基化2.正常情况的CGG重复片段在CpG岛中，不被甲基化3.CGG重复片段很多的时候，发生denovomethylation，使得基因沉默叶酸敏感的脆性区域1.Folate-sensitivefragilesites.2.FRAXA基因座是基因组上叶酸最敏感的区域，是其它区域的20倍3.其他位点/基因：FRAXE,FRAXF,FRA10A,FRA11BandFRA16A4.FRAXE与人疾病有关5.基因组的结构与FMR1相似，都是CGG重复片段的扩增FRA10AFMRP通过结合核糖体阻止蛋白质的合成弗里德赖希共济失调

Friedreichataxia(FRDA)1863年Friedreich首先报道，常染色体隐性遗传，发病率1/50000。9q13~21.1，GAA异常扩增常染色体隐性（autosomalrecessive）唯一没有遗传早发现象（theonlytripletrepeatdisorderthatdoesnotshowanticipation）共济失调（Ataxia(lossofvoluntarymuscularcoordination)屈筋反射減退（Diminishedreflexes）心肌疾病Cardiomyopathy(heartenlargement)糖尿病Diabetes脊髓退化Degenerationinthespinalcord

九号染色体图谱9q13~21.1弗里德赖希共济失调

Friedreichataxia(FRDA)GAA/TTC自我配对导致DNA呈现三链结构如何抑制mRNA的合成GAA在内含子内重复扩增1.Frataxin蛋白在人细胞线粒体中发现，右图是通过GFP定位的frataxin，功能不明（frataxinisfoundinthemitochondriaofhuman）2.在酵母中的类似蛋白YFH1控制离子水平和呼吸功能（

thereisaverysimilarproteininyeast,YFH1,YFH1isinvolvedincontrolling,ironlevelsandrespiratoryfunction))3.通过研究YFH1可以帮助我们了解Frataxin的功能（FrataxinandYFH1aresosimilar,studyingYFH1mayhelpusunderstandtheroleoffrataxininFRDA）弗里德赖希共济失调

Friedreichataxia(FRDA)Frataxin可能的作用机制疾病的研究和可能的治疗方案强直性肌营养不良

Myotonicdystrophy(DM)

1.DM基因编码一种周期性依赖ATP丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶.2.在该基因的3′端非翻译区含CTG三核苷酸重复3.正常人此序列高度多态,含重复5～27次，而DM患者此序列重复50次以上强直性肌营养不良机制

【Myotonicdystrophy(DM)】强直性肌营养不良机制

【Myotonicdystrophy(DM)】CTG重复在3‘-UTR区域强直性肌营养不良分子机制

【Myotonicdystrophy(DM)】三核苷酸重复在编码区

（Repeatsincodingsequences）三核苷酸重复在基因编码区域，常见有七种遗传病，经常表现为多聚谷氨酸束（codeforpolyglutaminetracts）脊髓小脑性共济失调

Spinocerebellarataxia(SCA)

Spinocerebellarataxia(SCA)

常染色体显性遗传，SCA存在遗传异质性,经连锁分析定位SCA1(6p22223)、SCA2(12q2322411)、SCA3/JD(14q241323212)、SCA4(16q242qter)、SCA5(11q13)进行性共济失调（progressiveataxia）小脑萎缩（cerebellaratrophy）快速反应减缓（decreasedbriskreflexes）基因在大脑中表达（SCA8isexpressedprimarilyinthebrain）由于CAG重复在外显子扩张所致【iscausedbyanexpandedCTGrepeatexon】亨廷顿舞蹈症Huntington'sdisease亨廷顿舞蹈病

Huntington‘sDisease1.又称慢性进行性舞蹈病2.常染色体显性遗传，该基因定位于4p16.33.致病基因编码Huntingtin，在ORF5’端有一个多态性的CAG三核苷酸重复序列，正常值一般在11-34之间，而在HD患者则明显增加(n>40)，通常CAG重复扩增越多，发病越早4.病理改变:脑萎缩，基底节萎缩为主，以尾状核最为明显，苍白球及壳核也受累，并有间脑、大脑皮层等广泛受累的神经元变性脱失。亨廷顿舞蹈症

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