羟考酮缓释片课件

癌痛现状

约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛最影响生活质量、患者最恐惧的的症状之一顽固性疼痛会产生一系列不良的病理生理后果，包括心动过速、高血压、心肌灌注不足、免疫功能障碍、分解代谢加速等等对患者的生理、心理和社会交往造成严重损害让癌症患者免受疼痛的折磨，已经成为国家药品管理政策和医疗水平的标志之一WHO把一个国家医用吗啡消耗量作为衡量这个国家癌痛控制状况的重要指标我国医用吗啡消耗量不足！癌痛控制尚不理想！总量（kg）

人均消耗量（mg/人）发达国家30742（93.1%）31.31发展中国家2279（6.9%）0.75我国9060.642008年全球及我国吗啡消耗情况《麻醉药品和精神药品管理条例》一周年座谈蔡志基北京大学中国药物依赖性研究所什么是疼痛？---WHO1999疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实际的或潜在的组织损伤。疼痛永远是主观的感受。第十届世界疼痛大会2002疼痛是一种疾病，而不仅仅是一种症状疼痛已被列为人体第五大生命体征癌性疼痛都是恶性肿瘤晚期表现，是慢性疼痛WHO三阶梯止痛原则来历1980年1982年1986年1990年WHO召开专家委员会寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案，并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标WHO编写出版“癌症疼痛的治疗”、“为何不解除癌痛”等三阶梯治疗原则

我国卫生部组织编写“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”，在广州召开学术研讨会，将“三阶梯止痛”介绍到中国推广WHO三阶梯止痛原则的执行情况43.18%26.14%16.16%13.12%1999年对上海市76所各级医院的1415名医生进行的癌症疼痛治疗认识的调查研究结果Ref:许德凤等,上海市医生对癌症疼痛治疗认识的调查，中国肿瘤,2001;10(7):393-395癌痛控制不理想的主要原因

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镇痛药物剂量不足许德凤等，《中国肿瘤》（2001）10（7）Ref：许德凤等,上海市癌症止痛现状调查,中国肿瘤,2001;10（7）:389-3921999年对上海市76所医院的1115位医师进行的疼痛治疗的问卷调查显示：镇痛药物剂量不足是患者疼痛未得到有效缓解的主要影响因素之一剂量不足背景：人口众多，癌痛治疗起步较晚我国癌痛治疗存在的问题存在问题……医务人员患者及家属医药管理部门影响癌痛治疗的障碍医务人员：缺乏癌痛教育，对癌痛评估不足，“吗啡 恐惧症”患者：不愿报告疼痛，认为疼痛不可避免，也无法 治疗，担心成瘾医药管理部门：对癌痛治疗重视不够，对医生控制 药品管理过严，不保证临床需要李同度：《疼痛的药物治疗》癌痛的原因直接由肿瘤发展侵犯引起的（80％）

——癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤和软组织的浸润和转移等由肿瘤治疗引起的（10％）

——手术后：手术切口疤痕，神经损伤，幻肢痛

——化疗后：栓塞性静脉炎，中毒性周围神经病变

——放疗后：局部损害，周围神经损伤，纤维化，放射性脊髓病和肿瘤相关但不是直接引起的（8％）

——衰弱、不动、便秘、褥疮、肌痉挛等和肿瘤无关的疼痛（2％）

——骨关节炎、动脉瘤、糖尿病性末梢神经痛等6.7%的病人是由两种以上的原因引起的躯体因素社会心理因素——恐惧，焦虑，抑郁，愤怒，孤独肿瘤治疗对策的改变缓解疼痛姑息治疗诊断死亡诊断死亡诊断死亡抗肿瘤治疗缓解疼痛姑息治疗抗肿瘤治疗缓解疼痛姑息治疗抗肿瘤治疗治疗癌痛的目标有效控制疼痛无不可接受的副作用使用方便依从性高提高生活质量李同度：《疼痛的药物治疗》疼痛治疗的过程评估治疗剂量滴定再评估治疗评估、滴定、再评估对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的

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910无痛疼痛影响睡眠无法入睡剧痛轻度中度重度数字分级法（NRS）主诉疼痛程度分级法（VRS）轻度疼痛有疼痛，但可以忍受能正常生活，睡眠不受干扰中度疼痛疼痛持续出现，无法忍受，要求使用止痛药物，睡眠受干扰(此时需开始使用强阿片类药物来控制疼痛，如美施康定、奥施康定等）重度疼痛疼痛剧烈，睡眠严重受干扰，出现自主神经紊乱或被动体位疼痛强度评分Wong-Baker面部表情疼痛分级量表

无痛稍痛有点痛痛得较重非常痛最痛该评分量表建议用于儿童、老年人以及存在语言或文化差异或其他交流障碍的患者。世界卫生组织三阶梯治疗原则按阶梯治疗口服给药按时给药个体化给药注意具体细节三阶梯止痛治疗原则—按阶梯给药

NSAIDs/APAP±辅助性药物

意施丁（吲哚美辛缓释片）、消炎痛弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物奇曼丁（盐酸曲马多缓释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物美施康定（硫酸吗啡缓释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）疼痛轻度中度重度疼痛消失这是指止痛药物的选择应根据疼痛程度由弱到强按顺序提高。

此外，对有特殊适应症的患者如特殊性神经或精神症状患者，均应加用辅助药物。

非甾类药物有封顶效应即:有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物

NSAID镇痛剂量（天花板效应）药名剂量

日限量阿司匹林500~1000mg/4~6h<6g

对乙酰氨基酚

650~1000mg/6h

<2g

布洛芬400~500mg/6h<3.2g

双氯芬酸25~100mg/6h

舒林酸150~200mg/12h

<400mg

非诺洛芬200~400g/4~6h

<3.2g意施丁25~75mg/12h<200mg注意高危人群：

--肾毒性高危人群：年龄＞60岁、体液失衡、间质性肾炎、肾乳头坏

死、同时使用其他肾毒性药物（顺铂等）和经肾脏排泄的化疗药

BUN或Cr升高1倍，或出现高血压或高血压恶化，停用NSAID！

--胃肠道毒性高危人群：年龄＞60岁、消化溃疡病或酗酒史（每日3

杯酒精饮料）、重要器官功能障碍（如肝功能不全）、长期使用大

剂量NSAID

可加用制酸剂。出现GI溃疡或出血，或肝功能高于正常上限1.5倍，停用NSAID!

--心脏毒性高危人群：心血管病史、疾病或并发症高危患者出现高血压或高血压恶化，停用NSAID！用药期间应监测：血压、肝肾功能、血常规、大便潜血(NSAID)和对乙酰氨基酚FDA:泰勒宁美国禁用，致死率高

使用泰勒宁的注意事项:

定位：急性痛治疗的临时用药由于对乙酰氨基酚的限制，不宜用于快速滴定和爆发痛的治疗中国药典规定，复方制剂中对乙酰氨基酚累计使用剂量不得超过2g,连续小于10天即释剂型不适合慢性疼痛的按时给药的原则，不推荐使用对乙酰氨基酚的器官毒性强阿片类镇痛药无天花板效应人体内阿片受体的容量非常大，并且可以上调，即受体被结合后又受到刺激，产生更多的阿片受体。从临床角度来讲，100％占有阿片受体的可能性很小，因为临床上的阿片类药物一般不会用到几千、几万毫克。所以说，在副反应耐受的情况下，阿片类药物可以无极限加量直至患者的疼痛得到充分的控制。2.口服给药简单、经济、易于接受稳定的血药浓度与静脉注射同样有效更易于控制和更有自主性不易成瘾及产生耐药PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.3.按时给药

即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛。而不是按需给药，这样可保证疼痛连续缓解。镇痛药的给药原则过量

镇痛

疼痛PRN给药方案持续预防疼痛疗法疼痛病人需要新的药量

TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.时间时间4.个体化给药

对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。应该说凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量。癌痛控制的标准

★三个“3”原则

1.数字评估法的疼痛强度<3分

2.患者24小时疼痛危象次数<3（24小时内需要解救药物次数<3）

3.完成吗啡剂量滴定时间最好在3天内

摘自孙燕«三阶梯十二年回顾展»发言稿★无痛睡眠，无痛休息，无痛活动

摘自刘淑俊《让中国的癌痛患者无痛》

5.注意具体细节

对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应，目的是要患者能获得最佳疗效而发生的副作用却最小。三阶梯止痛方案的疗效

可使90%癌症患者的疼痛得到有效的缓解，75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除。三阶梯止痛在癌痛控制中的位置抗肿瘤治疗

姑息性放疗

辅助性药物

物理性疗法

社会心理疗法神经阻断，

姑息手术，

与部分切除术，

1-5%硬膜外和鞘内止痛药

2-6%静脉和皮下用药

5-20%口服及其他无创给药方式

75-80%Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Portenoy,1993;Ventafridda,Caraceni,andGamba,1990.

Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Ventafridda,Caraceni,andGamba,1990.

Keller,1984;Paice,1993;Portenoy,1993.

Goisis,Gorini,Ratti,etal.,1989;Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Scug,Zech,andDorr,1990;Takeda,1986;Ventafridda,Caraceni,andGamba,1990;Walker,Hoskin,Hanks,etal.,1988.NCCN成人癌痛临床实践指南简介阿片控缓释剂型的维持治疗NSAID和对乙酰氨基酚复杂癌痛综合征的治疗潜在有效的抗肿瘤治疗专科会诊和介入治疗策略疼痛的全面筛查和评估检查或治疗相关性疼痛与焦阿片未耐受患者的初始剂量滴定阿片耐受患者的初始剂量滴定滴定后的疼痛评估和治疗NCCN2011

疼痛再评估和随访

止痛药物副作用的防治

必要的社会心理支持

患者与家属宣教

药物剂量滴定的目的迅速进行疼痛控制确定药物的治疗窗避免高药物浓度的副作用确保不同药物及剂型转换的平稳过渡全程掌握爆发性疼痛的解救量未使用阿片类药物患者初始应用短效阿片类药物阿片类药物耐受患者的疼痛处理43镇痛治疗和疼痛程度相关重度疼痛（VAS≥7）：经阿片药滴定，在24小时内止痛。中度疼痛（VAS≥4）：经阿片药滴定，在48小时内止痛。轻度疼痛（VAS≥1）：酌情用阿片药或其他药物止痛。已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成吗啡或用于滴定的工具药。

OpioidToleranceandNaive剂量滴定需熟练掌握的数据（一）剂量滴定需熟练掌握的数据（二）口服：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.5~2:1剂量滴定需熟练掌握的数据（三）吗啡的半衰期是3.5~4小时解救量（全天总量10%~20%）芬太尼贴剂18h后静脉注射15分钟时评估皮下注射30分钟时评估口服60分钟时评估羟考酮与芬太尼贴剂之间的剂量转换硫酸吗啡缓释片（毫克/12小时）芬太尼透皮贴剂（微克/小时）羟考酮缓释片（毫克/12小时）302515-20605030-401.2008NCCN成人癌痛临床实践指南

羟考酮是吗啡镇痛强度的1.5-2倍4321将计算出的每日剂量分次给药(如吗啡或羟考酮控释制剂每12小时用药一次，即分为2份)第一个24小时内充分、快速地滴定剂量以达到镇痛效果。如果之前的剂量无效，可给予100%的等效镇痛剂量或加量25%计算出新阿片类药物的等效剂量(见后表)计算要有效控制疼痛所需服用的目前阿片类药物的24小时总量.

阿片类药物转换的原则阿片类药物的转换原则坚持口服首选原则，加量有效不换药原则：有效不更药现状：频繁换用镇痛药物导致患者疼痛控制时好时坏，缺乏长期性、稳定性有效不更药原则剂量调整不能过于随意，需要滴定最佳选择：能够长期使用，稳定有效定义：原发于神经系统损伤或功能紊乱引起的疼痛（1994年），原发于感觉神经系统损伤所引起的疼痛。

疼痛表现为烧灼痛，放射痛，刺痛，电击样痛，常有疼痛高敏或异常疼痛

疼痛出现于感觉神经病灶所破坏的区域，但疼痛区域可能较原发病灶有所扩大，并可伴有感觉运动或交感功能丧失

49高度重视神经病理性疼痛多模式镇痛是伤害性疼痛镇痛的必然趋势

50镇痛机制复杂，位点多，没有一种药物可以作用在所有位点目前术后镇痛的主要药物仍为阿片类，阿片类药物的镇痛作用和副作用均与剂量相关，达到镇痛尤其是运动时镇痛，必然出现严重副作用非甾体类消炎药有天花板效应，且副作用也是时间和剂量依赖性的，故多模式镇痛可提高镇痛/副作用价值比多模式镇痛的原则

镇痛机制互补（作用在镇痛相关不同受体或不同部位）镇痛作用相加或协同副作用不相加或反而减少不同时使用两种或以上非甾体类消炎药不同时使用作用时间和机制重叠的阿片类药物51WHO世界卫生组织WHO认为吗啡用量是衡量各国癌痛治疗改善状况的重要指标癌痛治疗核心药物硫酸吗啡WHO推荐吗啡作为代表治疗癌症疼痛可经多种途径给药：口服，止痛时间长，并发症少，无效时可增加剂量。当不能口服时，可选用以下途径

经直肠静脉点滴肌肉或皮下注射硬膜外或蛛网膜下腔大剂量口服吗啡的标准Edmonton系统分类法*癌痛治疗中的普遍问题躯体依赖精神依赖（成瘾）

躯体依赖是指阿片类药物连续使用一段时间后，形成耐受。需要加量或缩短给药时间才能起效。属于正常生理药理现象精神依赖是一种心理异常行为表现，单纯追求精神享受为目的，为欣快感而不择手段、不由自主渴望得到药物规范使用阿片类药物，成瘾极为罕见

疼痛的伤害性刺激沿着传递疼痛的神经通路上行过程中，患者体内生成了特殊的阿片受体，他们分散了进入体内的药物。

波士顿药物监督合作组：4/11882(0.03%)

欧洲Kanner和Foley治疗组：<1%麻醉药品毒品

药品是用来治疗或预防疾病的物质毒品是出于非医疗目的的反复连续是使用能产生依赖性的物质凡属于国家管制的药物，合理使用是药品，非法使用就是毒品医疗应用滥用

医疗应用是药品的正常使用滥用是应用药物以达到满足感，产生无助于治疗的效果耐药性

疼痛的治疗不存在增加用药量和耐药性的问题。一旦有效剂量被确定，其有效性可保持数月，如果该剂量突然不能控制疼痛，最可能的原因是病情发生了变化，而不是产生了耐药性。R.MelzackandPD.Wall,TheChallengeofPain

耐药性和身体依赖是连续使用阿片类药物正常的药理学反应。不应把成瘾性、身体依赖和耐药性相互混淆。WarfildCAPostgradeMedJ.1991;67(supple):s9-s13正确认识

关于哌替啶和芬太尼贴剂关于哌替啶止痛作用欠佳止痛作用是吗啡的1/8-1/10维持时间2.5-3.5小时不良反应明显代谢产物半衰期长13-18小时反复使用导致蓄积，引起神经、肾毒性纳洛酮不能拮抗哌替啶引起的惊厥癌痛治疗不宜长期使用哌替啶！全球盐酸哌替啶消耗量已处于停滞状态WHO提倡癌痛患者应用吗啡制剂，减少盐酸哌替啶的用量度冷丁与美施康定比较表

药名剂型作用时间镇痛强度

副作用代谢产物副作用日诊疗费成瘾性病人顺从性度冷丁针剂2.5-3.51/8-1/10+++++15-20元/天较高反复肌注痛苦美施康定控释片121/3++19.5元/天极低一日两次方便无痛奥施康定与芬太尼贴剂相比产品特点奥施康定芬太尼贴剂受体结合纯阿片受体激动剂，强

,受体激动剂纯阿片受体激动剂，强,受体激动剂剂型具有ACROCONTIN®控释技术的口服控释片剂骨架型透皮贴剂1小时内快速起效，持续12小时强效镇痛，12小时给药一次，剂量滴定方便快捷起效慢，8-12小时起效，72小时给药一次，剂量滴定不方便价格及药物经济学日治疗费用低日治疗费用高应用经验全球第一麻醉药品；2009年全球销售34亿美金；全球销售不足10亿美金，2009年9.8亿；产品特点奥施康定芬太尼贴剂不良反应少，且随时间延长逐渐减少（便秘除外）；现有临床研究无呼吸抑制报道通气不足术后痛：４％，癌痛治疗２％．可通过抑制呼吸中枢和引起呼吸肌僵直安全性吸收影响因素少，医生易于掌控药物吸收个体差异大，受温度，湿度，脂肪厚度等影响，剂量不易掌控，易出现过量药物吸收完全，没有残留没有病人正常服药死亡的报道大量残留４０－４５％，对环境造成危害。有病人使用死亡病例报道方便性多种规格，服用方便，不影响生活习惯生活受影响无需特殊记录需要特殊记录，以免３天服用一次时遗忘，需要回收废贴；首选用于治疗中重度癌痛的重要支持ＷＨＯ，ＥＡＰＣ和NCCN推荐口服给药是癌痛治疗首选给药途径非口服给药，不符合WHO和其它权威学会推荐２，ＮＣＣＮ推荐口服羟考酮是中重度癌痛治疗的首选用药之一说明书明确：建议用于阿片耐受的病人奥施康定与芬太尼贴剂相比芬太尼透皮贴剂特别注意事项

使用芬太尼贴剂前，应当已经使用短效阿片类药物对疼痛进行了相对良好的控制。对于需要经常调整剂量的不稳定疼痛，不建议使用

仅阿片类药物耐受者使用芬太尼透皮贴剂发热或局部热疗可加速药物吸收，是芬太尼透皮贴剂的

禁忌术后和急性疼痛是禁忌症。MST,OXY与DRJ之间的剂量转换美施康定（毫克/12小时）奥施康定（毫克/12小时）芬太尼透皮贴剂（微克/小时）3015-20256030-40501.2008NCCN成人癌痛临床实践指南羟考酮的镇痛强度是吗啡的1.5-2倍关注阿片类药物的不良反应阿片类药物不良反应的处理原则

除外便秘，阿片类药物的其他副作用会随时间逐渐减轻

--最大化使用非阿片类药物和非药物治疗进行镇痛以减少阿

片类药物的剂量

--同时治疗阿片类药物的副作用

--如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替

有必要进行多系统评估

要认识到疼痛很难独立于癌症之外进行单独治疗，副作用

可能来自其他治疗或癌症本身阿片类药物不良反应的处理－便秘预防措施预防性用药：刺激性泻药±大便软化剂，中医药阿片类药物加量时，泻药剂量也应增加维持足够液体和膳食纤维摄入，适当参加锻炼如果出现便秘评估便秘原因和严重程度除外肠梗阻，并治疗其他病因根据需要调整大便软化剂或泻药剂量给予辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量如果便秘持续存在重新评估，排除肠梗阻，检查是否存在粪便嵌塞增加胃肠动力药或其他药物，灌肠考虑神经轴索镇痛或神经毁损术来减少阿片类的剂量专家建议：处方阿片类药物，请同时处方缓泻剂！阿片类药物不良反应的处理－恶心强调预防对于有阿片类药物引起恶心病史的患者，推荐预防性给止吐药若恶心加重评估恶心的其他原因(如便秘、中枢神经系统疾病、化疗、高钙血症）使用丙氯拉嗪、硫乙哌丙嗪、氟哌啶醇或甲氧氯普胺如果应用prn无好转，应按时给予止吐药，1周后改为prn加用5-HT3拮抗剂（格拉司琼等），会加重便秘需谨慎使用DXM如果恶心持续1周以上或更换几种阿片药物并采取措施后，恶心仍然存在时重新评估恶心的病因和严重程度阿片类药物更替神经轴索镇痛或神经毁损术尽可能减少阿片类药物的用量专家建议：在处方第一片阿片类药物时，请同时给予胃复安！呼吸抑制需谨慎使用解救药物。如需要解救半衰期长的药物，比如美沙酮，考虑输注纳洛酮如果出现呼吸异常（8次/分）或急性意识障碍，考虑给予纳洛酮。9mlNS+0.4mg纳洛酮，每隔30-60秒给予患者1-2ml（0.04-0.08mg），直至症状改善一旦呼吸稳定，减少或停用，避免疼痛危象由于阿片类药物的半衰期通常长于纳洛酮，故需做好重复给药的准备如果10分钟内无效，而纳洛酮总剂量达到了1mg，考虑导致神智改变的其他原因

药品使用