生物信息之基因与疾病

关于生物信息之基因与疾病第1页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五研究人员对92个犬品种的17个相对应的发育基因中的重复区域进行了测序。足趾数目受一种叫做Alx-4的基因的控制。鼻子的长度与另一种基因——Runx-2中的重复序列数目吻合牧羊犬类品种多了一种特殊的重复片断哈巴狗类品种则多了另一个不同的重复第2页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五3一个人的健康依赖于上千个蛋白质持续共同作用，在正确的地方以正确的数量一起发挥作用。第3页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五4在最近的10年中，对于人类遗传学的研究得到了长足的发展。而在疾病遗传基础方面，人类基因的理解也飞速发展。目前超过4000种疾病(例如镰刀细胞贫血症和囊性纤维性变病)被认为是具有遗传性的，并且在家族中传递。并且现在已经知道在普通条件下，如心脏病、糖尿病和多种癌症中我们基因发生的变化起到了重要作用。

基因与人类健康密切相关第4页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

英国女王维多利亚。她带有血友病的基因，并将其传给了她的儿女。血友病在女性一般表现为隐性遗传，较少发病，但会传给后代；在男性则表现为显性遗传。她的孙女亚历山德拉（21），她同俄国沙皇尼古拉二世结婚，导致他们的儿子患有血友病。

一、疾病的分子机理第5页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五HbA与HbS比较第6页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

1949年波林发现镰刀型细胞贫血症（病人的红血细胞为镰刀形）与血红蛋白结构异常相关，根据杂交原理应用限制性酶切图谱分析，其病因是密码子GAG突变为GTG。

第7页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五1单基因病2多基因病3获得性基因病二、基因病分类（Classificationofgenicdisease）疾病的分子机制第8页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五Duchenne肌营养不良症（假性肌肥大型）白化病患者21三体综合症患儿（先天愚型）单基因病染色体病唇裂与腭裂多基因病第9页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五10单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以达到80%以上。

地中海贫血(MediteraneanAnemia)亨廷顿氏病（Huntington’sDisease，HD）肌肉营养不良性萎缩（DuchenneMuscularDystrophy，DMD）苯丙酮尿症（Phenylketonuria,简称PKU）第10页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五11疾病症状与几个或者更多突变等位基因有关,2.各个基因分别对疾病只产生小的影响,3.基因的表现受到大量外界因素的影响。

多基因疾病与多个基因有关，如高血压病与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖尿病、老年性痴呆、中风、冠心病等，大多数疾病与基因的关系是：疾病是基因与外界因素相互作用的结果,基因突变并不一定导致疾病。因此通过基因检测了解等位基因的突变,可以调节外界因素(生活环境/生活习惯/饮食)。做到避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。第11页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五3．获得性基因病由病原微生物感染引起的，不会遗传。2．多基因病（Multifactorgenedisorder）由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病。【Clinicdisease】高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。疾病的分子机制第12页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五三、基因突变第13页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五（一）基因突变基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。▲突变频率明显高于平均数突变热点（Hotspotsofmutation）

▲突变频率明显低于平均数保守区

第14页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五15基因突变的方式:•

基因上单个碱基的突变，•基因的片段的丢失和增加•

拷贝数增加•染色体异常第15页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五16体细胞的基因DNA序列的突变第16页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五17基因突变可能产生三种后果：不影响编码蛋白的结构和功能蛋白质仍有功能，但有缺陷蛋白质会完全失去作用第17页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五18基因的变异是如何发生的？遗传性突变(生殖性突变)—

从父母亲那里继承的获得性突变(体细胞突变)—

体细胞突变在个别细胞DNA中出现

第18页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五1.自发性损伤指DNA复制时自发错配。2.突变剂指能引起基因错配、缺失、损伤的各种化学、物理、生物的因素。疾病的分子机制（二）、基因突变的原因

基因突变原因分类自发突变诱发突变第19页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五1.碱基置换突变■概念一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。（三）、基因突变的类型疾病的分子机制基因突变类型染色体错误配和不等交换碱基置换突变移码突变和整码突变第20页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

▲转换(Transition)：嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换。

▲颠换(Transversion)：嘌呤与嘧啶之间的置换。疾病的分子机制

■同义突变（Same-senseorsynonymousmutation）单个碱基置换后，改变前后密码子所编码的氨基酸一样。

DNA┄GCA

┄┄GCG

┄

┄GCC

┄

转录转录

mRNA┄CGU┄

┄CGC┄┄CGG┄

翻译翻译翻译多肽链┄精氨酸┄┄精氨酸┄┄精氨酸┄TransitionA←GTransversionG→C【Forexample】Ⅴ第21页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

【Forexample】

DNA┄ACG

┄┄ATG┄

┄AAG┄

转录转录转录

mRNA┄UGC┄

┄UAC┄┄UUC┄

翻译翻译翻译多肽链┄半胱氨酸┄┄酪氨酸┄┄苯丙氨酸┄TransitionC←TTransversionT→A

如错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表型改变（效应），称为中性突变（Neutralmutation）。

■错义突变（Missensemutation）

DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨基酸所取代。疾病的分子机制第22页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

■无义突变（nonsensemutation）单个碱基置换导致终止密码子（UAG、UAA、UGA）提前出现。疾的分子机制

■终止密码突变

DNA分子中一个终止密码子发生突变形成延长的异常肽链。疾病的分子机制第23页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五疾病的分子机制

■抑制基因突变（Suppressorgenemutation）在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应。【Forexample】

单纯

6谷→缬，产生HbS病，造成死亡。第6位谷→缬，第73位天冬氨酸→天冬酰胺；

HbHarlem临床症状较轻，其原因是73突变抑制了6

突变的有害效应。HbHarlem是β链第24页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五2.移码突变和整码突变（Frame-shift&codonmutation）

■移码突变（Frame-shiftmutation）

DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个（但不包括三个或其倍数）碱基，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。疾病的分子机制

3.染色体错误配和不等交换（Mispairedsynapsisandunequalcrossing-over）

■整码突变（Codonmutation）如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变。第25页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五26单核苷酸多态性（SNP）是最常见的基因变异至少1%的人群绝大多数人群共有序列GtoCSNP

位点变异的序列（四）.最常见的基因变异SNP第26页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五27单核苷酸多态性（SNP）第27页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五28编码区的SNPs–

不造成蛋白质分子改变DNASNPCtoGRNACodon

CUGtoCUCProtein

LeucinetoLeucineNochangeinshapeLeucineLeucinemRNAGACCUGCUCCUGCUCGAG第28页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五29DNASNPAtoCRNACodon

GAUtoGAGProtein

Asparticacid

toGlutamicacidSlightchangeinshapeAsparticacidGlutamicacidmRNACTAGAUGAGGAUGAGCTC编码区的SNPs–

造成蛋白质分子微细无害改变第29页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五30DNASNPTtoARNACodon

GAUtoGUUProtein

Asparticacid

toValineChangeinshapeAsparticacidValinemRNACTGAUGUUGAUGUUCAAA编码区的SNPs

造成蛋白质分子有害改变－突变天(门)冬氨酸第30页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

四、疾病的基因诊断

从广义上讲，大多数疾病都可以从遗传物质的变化中寻找出原因。而从技术上看，只要找到了与疾病相关的基因，基因诊断便立即可以实现。随着“人类基因组计划”的进程，将大大加快疾病相关基因的发现与克隆，基因诊断将成为疾病诊断的常规方法。

单基因疾病的诊断：一般可在临床症状出现之前作出诊断，不依赖临床表型；有遗传倾向的疾病：易感基因的筛查，如高血压，冠心病，肥胖等。

外源性病源体：如病毒、细菌、寄生虫等引起的传染病，

第31页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五（一）、基因鉴定技术

人体细胞有总数约为30亿个碱基对的DNA，每个人的DNA都不完全相同，人与人之间不同的碱基对数目达几百万之多。所谓“DNA指纹”，就是把DNA作为像指纹那样的独特特征来识别不同的人。由于DNA是遗传物质，因此通过对DNA鉴定还可以判断两个人之间的亲缘关系。

DNA鉴定技术是英国遗传学家A·J·杰弗里斯（1950－）在1984年发明的。由于人体各部位的细胞都有相同的DNA，因此可以通过检查血迹、毛发、唾液等判明身分。第32页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

DNA指纹

只要罪犯在案发现场留下任何与身体有关的东西，例如血迹和毛发，警方就可以根据这些蛛丝马迹将其擒获，准确率非常高。DNA鉴定技术在破获强奸和暴力犯罪时特别有效，因为在此类案件中，罪犯很容易留下包含DNA信息的罪证。根据DNA指纹破案虽然准确率高，但也有出错的可能，因为两个人的DNA指纹在测试的区域内有完全吻合的可能。因此在2000年英国将DNA指纹测试扩展到10个区域，使偶然吻合的危险几率降到十亿分之一。第33页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五核酸标记：同位素标记非同位素标记核酸探针：探针是一段人工合成的碱基序列，连接上一些可检测的物质，根据碱基互补的原理，利用探针到基因混合物中识别特定基因核酸杂交：探测基因所依据的最基本的理论就是核酸碱基互补原则，最常用的方法就是核酸分子杂交，它应用一段与目标基因碱基互补的核酸作为探针去探测待测样品第34页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五（二）、基因芯片（Genechip）

基因芯片又称DNA芯片或DNA微阵列。它高度集成成千上万的网格状密集排列的核酸分子（也叫分子探针）。它的出现给分子生物学、细胞生物学及医学领域带来新的革命，成为后基因时代最重要的基因功能分析技术之一。第35页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五第36页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五DNA微点阵已广泛和流行的用于疾病诊断、基因组比较、以及新型癌症的分类。第37页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五（三）、时钟基因与抗衰老

人类从公元3500年前就开始寻找长生不老药。老化的原因有多种因素，如蛋白质损伤、DNA损伤、细胞膜损伤、细胞内积累废弃物、端粒缩短等。提升寿命上限的目标可以通过多种方法实现，除了治疗疾病、均衡营养、减少环境污染、适量运动等方法外，发掘控制衰老或长寿的基因成为最有潜力的途径之一。第38页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

“时钟基因”：

破坏“时钟1基因”（clock1gene）可使线虫的寿命延长1.5倍。科学家们发现，人类也有与时钟1基因大致相同的基因。

“年龄1基因”（age1）、“daf-2”等受损会延长寿命的基因。人类的DNA中原来就有负责化解活性氧毒性的基因，我们也可以采取活化该基因的办法，以防止老化。热量限制可以延长包括哺乳动物在内的许多物种动物的生命周期。限制热量摄入而延长生命的现象与一种叫作SIR2基因有关。

“我还活着”基因一旦发生改变，就会使果蝇寿命延长一倍。人体内也存在这种基因，它是通过改变新陈代谢来发挥作用的。第39页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

DNA缠绕成的染色体末端，有称做端粒（telomere）的区域。控制着细胞的分裂次数，端粒随着细胞分裂每次变短，短到某个程度，细胞将不再分裂。人的一生中，细胞大约能分裂50～60次。因此端粒是控制生理寿命的生物钟，而端粒长短就成为表示细胞“年龄”的指标。如果加入一种“端粒酶”阻止它缩短，就可使细胞保持年轻。

第40页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

基因测序是确定DNA双股链上每个独立结构单元或碱基的确切顺序的过程。测序经常被称为“破译”，因为其结果就像解码一样。解码结果包含数百页和成千上万行4种字母的序列。其排列顺序中蕴藏着各种各样的遗传信息和生命指令。

生物信息学((bioinformation)是一门伴随着基因组研究而产生的交叉学科。广义地说，它是从事与基因组研究有关的生物信息的获取、加工、储存、分配、分析和解释的一门学科。这个定义包含两层意思，即对海量数据的收集、整理以及对这些数据的应用。基因测序与信息技术第41页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五五、癌基因、抑癌基因癌基因：指具有致癌能力或致癌潜能的基因的总称。它是细胞内总体遗传物质的组成部分。当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则导致细胞癌变。病毒癌基因；细胞癌基因癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。抑癌基因：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。第42页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五意大利裔美国病毒学家R·杜尔贝科20世纪60年代初发现：致癌病毒会把自身携带的DNA片断整合到宿主细胞的DNA上，在宿主细胞核内形成新的DNA。新的DNA上的一些来自致癌病毒的基因，会使细胞（这时宿主细胞已成为癌细胞）疯狂地增殖，导致肿瘤的产生。美国病毒学家H·特明、美国病毒学家和生物化学家D·巴尔的摩都曾是杜尔贝科的学生。1970年，特明与巴尔的摩发现在RNA致癌病毒中存在着一种“逆转录酶”，在它的作用下，可以将RNA逆转录成为DNA。这就解释了RNA病毒的致癌机理。由于上述成果，杜尔贝科、特明与巴尔的摩师生三人共同荣获1975年诺贝尔生理或学医学奖。第43页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五1976年，美国生物化学家、病毒学家J·M·毕晓普和美国微生物学家、病毒学家H·E·瓦慕斯发现许多动物包括人类与生俱来就带着癌症的种子——原癌基因（即原致癌基因），而且数量相当惊人。这一发现引起人们的恐慌，许多实验室纷纷投入实验，企图否定这一发现，然而结果却使人们不得不相信他们的发现是正确的。由于发现动物体内的“原癌基因”，毕晓普和瓦慕斯共同荣获1989年的诺贝尔生理学或医学奖。第44页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

美国毕晓普和瓦慕斯等人的研究表明：动物体内的癌基因不是来自病毒，而是由于在动物的正常细胞基因中本来就存在一个庞大的癌基因族，正常情况下这些原癌基因是不活跃的，但当受到病毒入侵或遇到物理、化学等因素作用时，就可能被激活，突变为癌基因。这也就解释了化学污染、吸烟、放射线辐射等因素致癌的原因。

第45页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五（一）原癌基因的特点1、广泛存在2、高度保守3、是细胞的必需基因，有重要作用4、结构异常或表达失控引起细胞恶变第46页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五（二）癌基因活化的机制1、获得启动子与增强子2、基因易位3、原癌基因扩增4、点突变第47页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五（三）原癌基因的产物与功能原癌基因的产物1、生长因子：PDGF、EGF、TGF-22、生长因子受体3、细胞内信号转导体4、核内转录因子第48页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

美国前副总统汉弗莱<Humphrey)在1967年发现膀胱内有一肿物，病理切片未发现癌细胞良性“慢性增生性囊肿”，未进行手术治疗。九年后，他被诊断为患有“膀胧癌”，两年后死于该病。

第49页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

1994年，研究者用灵敏的PCR技术对上述汉弗莱1967年的病理切片进行了P53抑癌基因检查，发现那时的组织细胞虽然在形态上还没有表现出恶性变化，但其P53基因的第227个密码子已经发生了一个核苷酸的突变。就是这个基因的微小变化，使其抑癌功能受损，导致九年后细胞癌变的发生。这说明，在典型症状出现之前的很长时间，细胞癌变的信息已经在基因上表现出来了.第50页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五第51页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五52六.基因检测？基因检测涉及到个人DNA的检测，从血中采集一点细胞样本或者，偶尔从其它体液或者组织中―疾病发生的地方采集。DNA变化可以相对较大：比如染色体片断的丢失或者增加—甚至是整个染色体—这个在显微镜下可见。或者可以非常小，小到一个化学碱基的外加、丢失或者突变。基因可以发生过度表达（有太多的拷贝），失活或者完全丢失。有时，染色体片断发生颠倒或者转位，基因所处的位点也可以使得基因发生永久性和不正常关闭或者打开。第52页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五53

不同类型的基因检测被用于：▬寻找染色体整体异常▬基因内和临近片断的变异▬基因的表达程度第53页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五54基因检测的分类●诊断性基因检测

多数用于有症状单基因疾病诊断

单基因疾病症状出现前的诊断●预测性基因检测多数用于多基因常见疾病的遗传风险预测●个体化用药基因检测

用于指导临床药物治疗第54页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五55癌症通常起源于一个体细胞。细胞从正常转化成恶性需要经历一系列明显阶段，每个阶段受到一个或者一套基因的控制,遗传性癌症患者已经具备了第一步的突变。大多数癌症起源于基因的随机突变，整个生命周期中他们在人体细胞中产生，发展—要么是在细胞进行分裂时产生的错误，要么是应对于环境因素例如辐射或者化学物质所产生的损伤。第55页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五56第56页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五57七.预测性基因检测能告诉什么？一个精确的基因检测可以告诉你你是否具有或者不具有某种疾病相关基因变异。如果你有了这种基因，还有各种外界因素会影响到这个基因的外显率，它们的综合效应才决定你是否真正发病。几乎每一个具有家族性结肠腺瘤基因型的人都会在某天发展成结肠癌。另一方面，携带BRCA1乳腺癌易感基因的妇女有80％的几率在65岁时发展成乳腺癌；她们的风险很高，但不是绝对的。第57页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五58评估干预方式家族疾病史推荐个体化的预防措施家族的遗传学检测,推荐个体化的预防措施推荐标准的预防措施一般风险中等风险高风险/遗传风险疾病风险分类第58页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五八、基因治疗概念

狭义概念

将具有正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的。

广义概念

将某种遗传物质转移到患者细胞内，使其在体内发挥作用，最终达到治疗疾病的目的。

第59页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五

基因疗法，即是通过基因水平的操作来治疗疾病的方法。

目前的基因疗法是先从患者身上取出一些细胞（如造血干细胞、纤维干细胞、肝细胞、癌细胞等），然后利用病毒当载体，把正常的基因嫁接到病毒上，再用这些病毒去感染取出的人体细胞，让它们把正常基因插进细胞的染色体中，使人体细胞就可以“获得”正常的基因，以取代原有的异常基因；接着把这些修复好的细胞培养、繁殖到一定的数量后，送回患者体内，这些细胞就会发挥“医生”的功能，把疾病治好了。第60页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五第61页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五第62页，共68页，2022年，5月20日，8点50分，星期五