分子、细胞与组织-2015第18章

医学问题:霍乱毒素如何引起腹泻?Comment

toxine

cholériqueprovoque

la

diarrhée细胞

社会中单细胞：细胞与环境多细胞：细胞与细胞、与环境细胞生存要求它们能感知环境中信号，并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过细胞通讯和信号转导实现。酵母对邻近细胞释放的交配因子发生反应而形成朝向因子的突起shmoos胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从进入部位向整个细胞播散的钙波。这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他进入，并启动卵发育细胞通讯communication

cellulaire：细胞之间可以通过

信号分子或直接接触而相互实施调控。细胞信号转导transduction

du

signal

cellulaire：细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。第一节细胞通讯与信号转导的原理第二节一些主要的细胞信号转导途径第三节 表达调控概述第一节细胞通讯与信号转导的原理细胞通讯双方：信号 细胞信号接收细胞内

型生长激素，作用于长骨骨骺端的软，作用于乳腺、皮下脂肪、肌例1.

脑垂体骨细胞例2.肉等。信号为激素，液作用于全身各靶细胞。back旁

型自

型AUTOCRINE信号为生长因子和细胞因子， 至附近基质，作用于局部。如:皮肤

后伤处细胞分泌表皮生长因子，刺激周围细胞增殖。信号为生长因子和细胞因子，至周围基质，作用于自身。如:肿瘤细胞肿瘤生长因子，刺激自身增殖。back突触型乙酰胆碱，作用例如：神经肌接头处神经细胞于肌肉细胞使其收缩。信号为神经递质，至突触间隙，作用触后膜（另一个神经元或肌肉细胞）back间隙连接型GAP

JUNCTION信号为离子和小分子代谢物如cAMP，经间隙连接作用于相邻细胞。例如：受神经支配和未受神经支配的小肠平滑肌细胞经间隙连接偶联而同步收缩back接触依赖型锚着于质膜上的信号分子直接接触靶细胞质膜上受体。例如：血管内皮细胞表达选择素，与白细胞表面寡糖基结合，介导白细胞黏附于血管信号分子信号细胞产生的化学分子：蛋白质、类固醇、代谢物，及其他。

激素、生长因子、细胞因子、神经递质、核苷酸、气体等=配体ligand细胞信号转导：细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。是细胞对环境做出反应及细胞之间相互通讯、调控 段。细胞对信号的反应:1.细胞质：蛋白质活性改变2.细胞核：表达改变-转录出新的或的蛋白质细胞通讯与信号转导系统的构成信号转导的基本模式:细胞外信号分子被细胞的信号接收装置(受体)所感知,然后细胞内的信号转导装置(一系列信号转导蛋白)被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的靶蛋白(参与代谢的酶、基

因调节蛋白、细胞骨架蛋白等)被激活，由此引起细胞的各种反应。细胞通讯与信号转导系统的构成信号接收装置信号转导装置靶蛋白信号分子效应细胞通讯与信号转导系统的构成信号分子效应二、细胞通讯与信号转导系统的构成信号接收装置信号转导装置小分子信使信号接收装置:

入室线座(电信号)

-膜受体信号转导装置:座机信号传出装置:听筒(声音)-转导蛋白-小分子信使信号：细胞：生成素

间质细胞反应：雄激素生成增多细胞信号转导模式图受体:

位于细胞膜表面或细胞

的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,从而启动细胞内信号转导通路。细胞表面受体(膜受体)－其配体为水溶性细胞内受体（核受体）－其配体为脂溶性信号接收装置-受体

recepteurs信号接收装置-受体recepteurs细胞表面受体(膜受体recepteurs

membranaires－其配体为水溶性细胞内受体(核受体recepteurs

nucléaires）－其配体为脂溶性膜受体种类：1.

离子通道偶联受体récepteurs

couplésaux

csionique存在于电兴奋性细胞（神经、肌肉细胞）之间的突触部位，是神经递质的受体。G蛋白偶联受体récepteur

couplé

aux

protéines

G许多激素和神经递质的受体,如肾上腺素受体。酶偶联受体récepteurs

couplésaux

enzymes生长因子和细胞因子的受体。其胞内结构域本身具有酶活性或与酶偶联。信号接收装置:膜受体G蛋白偶联受体离子通道偶联受体酶偶联受体1、一系列蛋白质2、依次经历活化-失活,构成从膜受体到细胞核之间的信号传导链。信号转导装置-转导蛋白protéines designalisation信:蛋白号1.接力蛋白-将信号传至相邻下游分子转2.信使蛋白-将信号传至细胞内另一亚区导3.接合蛋白-通过特定结构域偶联其上下分子装4.信号放大蛋白-生成大量调节性小分子信使置5.信号转换蛋白-将信号转换成另一种形式转7.整合蛋白-接收多条线路并整合/输出至一条导8.潜在6.切分蛋白-接收一条线路输出至多条调节蛋白-膜受体自身活化后移入核内信号转导装置:转导蛋白接合蛋白信号放大蛋白－在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。又被称为第二信使（deuxième

messager

）（胞外信号为第一信使）腺苷酸环化酶(AC)ATPcAMP细胞内信使messager

intracellulaire信号从转导蛋白经细胞内信使向下游扩散：G蛋白激活后激活腺苷酸环化酶(AC),导致cAMP大量产生ATPcAMP大量信使分子cAMP迅速扩散,作用于细胞内各部分的其他转导蛋白或靶蛋白.AC细胞内小分子信使(第二信使)petite

molécule

messagère－在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。Ca2+作为细胞信使的基础胞浆与胞内Ca2+库或胞外Ca2+存在巨大的浓度梯度化学特性决定了Ca2+易与靶蛋白形成特异、紧密的结合高效率的Ca2+转移系统：Ca2+泵、Ca2+通道问题：为什么细胞进化出肌质网这样的“ 钙库

”

？思考：

Ca2+启动哪些生物学效应？信号转导系统信号接收装置：膜受体LHR信号转导装置：G蛋白、cAMP依赖的蛋白激酶第二信使：cAMP靶蛋白：类固醇 酶系SGEs、cAMP反应元件结合蛋白CREB信号接收装置信号转导蛋白细胞内信使(第二信使)靶蛋白信号生成素LH反应

雄激素生成增多调控

“Shmoos”形成的信号途径2.

信号转导蛋白的“

分子开关”特性信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。信号转导蛋白每经历一次活化－非活化变换，就传导一次信号。具有这种特征的信号转导蛋白叫作分子开关commutateur

moléculaire

。1、磷酸化-去磷酸化phosphorylation-déphosphorylation2、G蛋白(protéine

G)上GTP-GDP分子开关有两大类型：磷酸化-去磷酸化

phosphorylation-déphosphorylation2.

信号转导蛋白的“分子开关”特性激酶（kinase）使底物磷酸化磷酸酶（phosphatase）使底物去磷酸化每个信号转导蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作为激酶，使其他底物磷酸化，从而将信号逐级传递并放大2.

信号转导蛋白的“

分子开关”特性G蛋白就是GTP结合蛋白，能与GTP结合并能水解GTPG蛋白与GTP结合时为活化状态，将信号向下游传递。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。GTP结合蛋白(protéine

liée

à

GTP)第二节一些主要的细胞信号转导途径一、G蛋白偶联受体信号转导途径二、酶偶联受体信号转导途径三、受调蛋白水解依赖的受体信号转导途径四、细胞内受体注意：途径的起止

（分道扬镳、殊途同归）记住常见途径的名称；记住常见途径中的主要角色；记住常见途径的主要信号分子（头）；记住常见途径的主要效应（尾）。还有许多已知途径没有介绍；还有许多途径正在被发现；还有许多已知途径中的新角色正在被发现G蛋白偶联受体(récepteurscouplés

auxprotéinesG)CREBCRE结果:糖元 减少分解增多一.G蛋白偶联受体激活途径－例如：肾上腺素促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖或者： 肠液G蛋白偶联受体的激活信号分子激活膜受体,受体激活G蛋白

(GDP变成GTP)G蛋白激活AC,自己失活(GTP变成GDP).AC产生cAMP,自己失活.AC产生cAMP,cAMP激活A激酶,A激酶激活CREB,CREB结合至CRE,启动 转录.膜受体激活GαGα与GDP解离,与GTP结合,激活腺苷酸环化酶Gβ/G

rGα(GTP酶活性)水解GTP变成GDPGα失活并与Gβ/G

r重新结合G蛋白异三聚体的作用:修饰Gα,使之无法失活下游效应持续钠、水外流霍乱毒素:GPCR-cAMP-PKA信号途径GPR-cAMP-PKA信号途径配体可以是激素等

受体激活后激活G蛋白，活化G蛋白激活腺苷酸环化酶(AC)AC以ATP为原料，快速大量生成cAMPcAMP激活PKAPKA是激酶，通过使底物发生磷酸化而引起各种生理效应GPR-cAMP-PKA途径调节的生理活动糖原分解

animation类固醇激素就这样闻到了气味….二.酶偶联受体激活途径(受体酪氨酸激酶)récepteur

tyrosine

kinase－例如:生长因子促进细胞增殖信号分子结合至膜受体

(RTK),受体发生二聚化和磷酸化而激活.Sos激活Ras,

活化的Ras

将信号传导下去,主要下游途径是MAPK,促进有丝

.激活的RTK通过接合蛋白Grb2与Sos结合,形成信号复合体

(RTK-Grb2-Sos).RTK-Ras-MAPK信号途径MAPK途径(MAPK:

丝裂原激活蛋白激酶，激活后促进细胞)RTK-Ras-MAPK信号途径配体为生长因子受体聚合为寡聚体自身磷酸化，构象变化通过接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos

激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活最终激活转录因子:cMyc,

cJun,

cFos(转录因子结合到 启动子，促进转录出促增殖蛋白质。）RTK-Ras-MAPK途径调节的生理活动愈合中的细胞扩增

animationRas是个癌你能理解吗？四.细胞内受体(核受体)信号转导途径－例如：皮质激素促进脂肪细胞增多和特殊分布疏水性信号分子：甾体类激素、甲状腺素、维生素D3、维甲酸受体本身是转录因子受体与DNA结合造成靶

活化皮质醇质膜细胞内受体蛋白激活的靶转录细胞核DNARNA细胞内受体(核受体)激活效应/继发皮质激素细胞内受体DNA激活靶转录出新的蛋白质新的蛋白质对另一些起调控作用促进或抑制其转录转录因子(facteur

de

transcription,les

protéines

régulatrices

des

gènes

)在GPCR-cAMP-PKA途径中有CREB在RTK-Ras-MAPK途径中有cMyc,

cJun,cFos在受调蛋白水解依赖的信号转导途径中有NF-κB在核受体信号途径中,核受体自身为转录因子。转录因子就是调控蛋白，通过与DNA上调控序列结合，调节转录。信号传导中的级联反应(Cascade)：放大效应同一细胞对不同的信号

(或其组合)有不同的反应不同细胞对同一信号如乙酰胆碱有不同反应激素与生长因子信号系统之间的交谈G蛋白偶联受体与受体酪氨酸激酶两条途径共用部分环节激酶激活肌肉收缩时肾上腺素和神经冲动对糖元分解的协调糖元降解增加糖元减少能量供应增加饥饿时肝细胞中肾上腺素对糖元分解的协调糖元降解增加糖元减少血糖升高，能量供应增加细胞核细胞质细胞外胞间信使第二信使第一信使Cell

Signaling

:Fast/SlowGene

Transcription

and

RegulationFigure

7-

23a

Essential

Cell

Biology

(©

Garland

Science

2010)Chromosomal

anizationDNAbindingfactors

bind

toDNAThey

usuallyrecognize

a

specificDNA

binding

factors

bind

to

different

regions

of

the

DNADNA

binding

factors

directly

bind

to

DNAMany

proteins

indirectly

bind

to

DNA

:

bybinding

to

DNA

bindingfactorsRNA

polymerase

requires

many

factors

to

start

TranscriptionTFIID

binds

to

TATATFIID-boxRNA

Polymerase

+General

transcriptionfactors

:required

fortranscriptionATP

provides

theenergy

forTranscription

to

beginFigure

8-10

Essential

Cell

Biology

(©

Garland

Science

2010)Enhancers

present

upstream

or

downstream

from

teRepressor

and

Co-repressorsActivators

and

Co-activatorsRemote

regulatory

sequencesA

genemayberegulated

bymanyregulatory

sequencesDNA

is

packed

into

nucleosomes

:

Nucleosomes

are

made

upHistonemodificationsMethylationAcetylationPhosphorylationUbiquitinationPost

–

Transcriptional

RegulationPost

–

Transcriptional

RegulationAlternative

splicingA

single

gene

can

produce

more

than

one

protein,

whiay

function

differentlyPost

Transcriptional

RegulationSelective

RNA

retention

and

ExportTranslational

Control

:

Translation

inhibitionmRNA

is

not

translatedTranslational

Control

:

mRNA

decaymRNA

decaymiRNA

(microARN

)–non

coding

genes

whichother

genesPost

–

TranscriptionalRegulationmRNA

iscleaved

anddegradedXPost-Translational

Control:

Protein

modificationActivity

of

a

protein

can

be

controlled

byseveral

modificationsrotein

modification

and

fun