最新中枢性性早熟诊断与治疗共识(精品课件)

中枢性性早熟诊断与治疗共识中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015)中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中华儿科杂志》编辑委员会中枢性性早熟（ｃentrａlｐreｃoｃiｏｕspuｂeｒty,ＣＰP）是指由于下丘脑．垂体。性腺轴（hypothａｌａmie-piｔuitａry-ｇonadalａxis,HPG9000—1/１０000，女孩5—10(goｎａdotｒoｐin．reｌｅａsingｈoｒmoneanaｌogs，GnRHa)治疗ＣPP。数十年来，世界的1/23中枢性性早熟诊断与治疗共识诊断与治疗日益引起人们重视.为规范儿童CPP）;201０）》。但关于CＰP的诊断及GnRHａ的临床应用仍存在较多颇共识,以指导儿科内分泌医师对CＰＰ【CPP一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CＰP。性早熟按HＰGA熟(GnRＨ依赖性、真性、完全性性早熟）、外周性性早熟（非GｎＲＨ依赖性、假性性早熟）和不完全性性早熟（CPP:（1）第二性征提前出2/23中枢性性早熟诊断与治疗共识.(2）线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。1盆腔BmmI＞４ｍｌ。(5)HPGA在临床诊断过程中还应注意以下问题:仅略为提前,且具有种族和地域差异。美国LａwsoｎWilkiｎｓ儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。3/23中枢性性早熟诊断与治疗共识肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种〈--〉CPPA（≥4ml3—４年,女孩每个Tanner1Tａnｎｅr时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄（女孩８岁,男孩９岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，4/23中枢性性早熟诊断与治疗共识但在重视性发育开始年龄的同时,还应考虑性发育的顺序及进程,性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期（pubeｒtalvａriants），包括单纯性乳房早发育（prematｕｒｅthｅlarche)、肾上腺功能早现(preｍaｔureadrenarcｈe）、单纯性阴毛早现(premａturepubaｒehe）和单纯性早初潮(pｒeｍaturｅmｅnaｒche）。性发育进程异常时，应警惕以下情况:（1)慢进展型性早熟(slowｌyprｏｇressivepreｃociouspuberty）：部分儿童在界定年龄前(7－８岁）出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢,线性生长亦保持在相应百分位数.(2）快进展型青春期（rapidlyprogrｅｓsｉｖepuｂｅay）:部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短（＜6个月）。生长速率增加、骨骼成熟迅速,短期内出现骨龄明显超过实5/23中枢性性早熟诊断与治疗共识际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访,必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预.对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理.〈sｐａｎ＝"”>9—1011—12个体及种族差异,且与性发育分期相关。在TａnnerII－Ⅳ期,女孩出现生长加速的比例分别为４０%、3０％、2０％，而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、2８％。甚至有10％的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速,4％的男孩在TanｎｅrV期始出现生长加速.若缺乏患儿生长速率的资料,则需监测生长情况3－６个月,以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育.４.性腺发育评估：女孩盆腔B4－卵巢容积１-3ml（0。5233）mm发育.子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低（4２％～8７％),可作为ＣPP与正常女孩及单纯乳腺早6/23中枢性性早熟诊断与治疗共识发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其m1(睾丸容积=长×宽×厚cm×0。71）5cｍ,提示青春期发育.5。正确评估HPGA功能是否启动：(1）黄体生成素(1uteinｉsinghormonｅ，ＬH)基础水平.在ＣPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素（follicｌe—stｉｍuｌatinghoｒｍonｅ，FＳH）更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方左右Tａnner1I期的女孩LH（2）GnRHＲＨ激发试验是诊断CＰP的金标准,也是鉴别CＰPGnＲHａ的激发作用比天然GnＲH6０～１7/23中枢性性早熟诊断与治疗共识２０ｍｉｎ用GnRHa(IFMＡ），LH>9。6U／L(孩)或＞6。9U／Ｌ（女孩）；(IＣMＡ),LＨ峰值≥5.0U/LH：ＬHFＳH0．6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LＬ。单纯以LHSH0．6LＨ峰值/FSH进展型CPPCPＰ患儿的LH/FSH峰值比值较高)。④在GｎＲHFSH速、骨龄未出现明显超前时,GnRH激发试验可为假阴性。8/23中枢性性早熟诊断与治疗共识对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。排除CPP.367pmｏl／L（100pｇ／m1）时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断根据病因ＣPＰ又分为：特发性CPＰ和继发性CPP（继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟）（1）cＰP根据病情进行头颅MRI表１CPP的分类及病因分类 疾病特发性CPP继发性CPP中枢神经系统异常 肿瘤或占位性病:下丘脑错瘤、囊肿、肉芽肿中枢神经系统感染9/23中枢性性早熟诊断与治疗共识先天发育异常：脑积水,视中隔发育不全等其他疾病 先天性肾上腺皮质增生McCuｎe—Ａlｂｒight早熟能减低症

家族性男性限性性先天性甲状腺功１．头颅影像学检查排除神经系统异常:CＰP以女１．头颅影像学检查排除神经系统异常:CＰP以女8０%－９0％为特发性CPP.6CPP2０％，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低,但25％－９0%的患儿具有器质性原然发病率相对较低,但25％－９0%的患儿具有器质性原因,约２/3的患儿有神经系统异常,５0%左右的患儿存在因,约２/3的患儿有神经系统异常,５0%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤.因此，对年龄小于6岁的ＣＰＰ女中枢神经系统肿瘤.因此，对年龄小于6岁的ＣＰＰ女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MＲI检查。６-８岁的ＣPP６-８岁的ＣPPMRＩ但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅Ｍ但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅ＭRI检查。RI检查。10/23中枢性性早熟诊断与治疗共识P先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原.表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加,骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为Ｐ。(２）McCune-Albｒighｔ综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPＰ不同，先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低;GnＲＨ激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP.11/23中枢性性早熟诊断与治疗共识(famｉliaｌｍalelimiteｄpreｃｏｃiousｐｕｂertｙ)本病是由于LＨCPP.LH、HTRHT同时也促进PRLLH、FSHFＳH的糖蛋白受体结构相似,甲低时升高的TSＨ可产生类ＦSH现乳房增大、泌乳和阴道出血等,但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPＰ。三、鉴别诊断ＣＰP鉴别。女孩212/23中枢性性早熟诊断与治疗共识醇和FSＨ15％左右的患儿会发展成CP【ＣPP一、病因治疗对继发性CＰＰ，应强调同时进行病因治疗.有中枢神经系统病变的CPＰ可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等,则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、ＧnRHa治疗特发性CPＰ的治疗目的是抑制性发育进程,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。13/23中枢性性早熟诊断与治疗共识目前国内外普遍采用GｎＲHa治疗CPP，并取得较好临床效果。１。治疗范围：CPＰ的治疗首先应明确治疗范围，并非所有ＣPPGnＲＨa.GnRHa(1)ＣPP（<32s)；(３)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速,可影响最终成人身高者；(4）出现与性早熟直接相关的心理行为问题。<ｓpan＝＂"＞在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Baylｅｙ.Ｐｉnneａｕ法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高。14/23中枢性性早熟诊断与治疗共识２．ＧｎRHa:GnRＨaGnRH6D－色氨酸、Ｄ—丝氨酸、D－组氨酸或D－(Trｉptoreｌｉｎ）、亮丙瑞林ｐrorｅlin）、布舍瑞林（Ｂusereｌiｎ）、戈舍瑞林（Ｇoｓｅrelｉn）和组氨瑞林（Histrelin)等几种药物,其药效是天然GｎRH1５—2003．75mg（每４周肌肉注射或皮下注射）11.25ｇ的长效缓释剂（31）ｍgＧnＲHａ的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的ＲHLＨ、ＦＳHLH、FSHＧnRＨaGnRＨa剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准3.７580—100ug/(kg·４周），15/23中枢性性早熟诊断与治疗共识7５ｍg4160—１６0ｕｇ/（kg·４周）；180uｇ/（ｋg·4350ug/(kg·4）。应用GnＲHa治疗ＣPＰ患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CＰP适应证药物,并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa4的HPGＡ功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药断及病情.治疗监测：GｎRHa(HtSDS）、激16/23中枢性性早熟诊断与治疗共识诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断,排除其他疾病。(１)在GnRHa阴道出血。部分CPPｎRＨa阴道出血，与ＧｎRHa的阴道出血可能与HPGＡ功能抑制不良有关，但同时应生长速率显著下降（≤2ＳDS)；(3）nＲHa治疗对HPＧA认，但关于ＧｎRHａ治疗改善CＰP的性早熟女孩身高获益较多。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性.在GnRHa1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生17/23中枢性性早熟诊断与治疗共识长减速.生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa1（GH／ＩGＦｌ）facｔorreｃeptor）通路的影响等。因尚缺目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH）治疗。对预测成人身高严rhGＨ，但需密切监测。５．GnRHa2岁（1２）。1２岁可出现在不同年龄的ＣPPＧnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。18/23中枢性性早熟诊断与治疗共识安全性监测：GｎRＨａ1０％-15%首次应用GnRHad与GnRHa(１)生殖系统功能 文献报道GnRHａ治疗不影响卵巢功能及生殖功.停药后HＰGＡ功能迅速恢,促腺激素以及雌激素水平升,子宫、卵巢恢复发育。停药后2—61个月（平均12—1６个)可出现月经初,且60％－９0％的患者出现规律的月经周,与正常女无显著差异，未见有不育的报道。最新大样本横向研究显示,GnRHａ治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的ＣPP患者成年期更易发生生育问,需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GｎRHａ治疗的CＰP患者。（２）体质量指(bodymassindex，BMI） 有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。19/23中枢性性早熟诊断与治疗共识部分CＰＰ,BMI值，长期GnRHa的SDSGnＲＨa1２岁前出现初潮增加了成人期肥（3)多囊卵巢综合征（polｙｃysticｏvaryｄrｏme,PＣOS） 关于女孩GnRＨa治疗后高雄激素及ＰCＯS的发生，文献报道不一。有研究显示GｎＲHaCＰＰ患者高雄激素和PCOSCPP样本横向研究显示CＰP,CＰP320/23中枢性性早熟诊断与治疗共识在停止GｎRHa1２年的研究发现，与健康女性相比，CPPPＣOＳCOＳ5%－10%，女孩中PCＯS0－１2％功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS当这些风险因子与CＰPPＣOＳ的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS骨密度（boneminｅraldenｓity，BＭＤ） ＣＰPBGnＲＨa的获得受限，但BMD（５）脂代谢 有文献显示女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平高,而胰岛素敏