药物化学课件新药研究概论

第三节先导物的优化LeadOptimization第三节先导物的优化LeadOptimization1一、引言由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。例如:可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。一、引言由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构2优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。

药物化学课件第四章-新药研究概论3一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标而定的。结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达4

二、先导物优化的一般方法

(一)剖裂物先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。例如:对镇痛药吗啡(4-69)进行优化中，累计合成了1000多个化合物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化的过程是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃(4-70)，再简化成三环系的苯并吗啡烷(4-71)．最后得到二环系派替啶(4-72)。应当指出，割裂和简化的结构虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。

二、先导物优化的一般方法(一)剖裂物5五环系吗啡(4-69)四环系吗啡喃(4-70)三环系苯并吗啡烷(4-71)二环系派替啶(4-72)五环系吗啡(4-69)6天然产物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是缩胆囊素(Cholecystokinin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化结构和活性测定，证明苯并二氮卓酮与四氢吲哚片段是重要药效团，并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林菌素100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服。天然产物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是缩胆囊素7曲林菌素(Asperlicin，4-73)MK-329(4-74)曲林菌素(Asperlicin，4-73)8(二)类似物

先导物优化的结构改造，更常用的方法是类似物变换，即对先导物结构作局部变换或修饰。包括：改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化合物，引人双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变成环状物，环状分子开环成链状物，柔性-刚性分子的变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状态的变换等，这些都是局部变换和修饰的内容。(二)类似物

先导物优化的结构改造，更常用的方法是类似物变换9同系物的变换

同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理的含义相同，即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的同系物操作是单烷基衍生化，不同碳原子数的脂环同系物，直链双功能基化合物和多亚甲基化合物。单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷基链的增长或缩短，得到活性高或低同系物，这是最常用的设计方法。同系物的变换

同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理103-哌嗪基-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(4-75)为M1蕈毒碱样受体激动剂；由O-甲基增加到O-丁基，对M1受体亲和力由0.85mmol／L增加到0.017mmol/L.3-哌嗪基-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(4-75)为11组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响可用缩胆囊素的拟肽加以说明。α-甲基色氨酸的氨基被环烷氧羰基酰化，羧基将苯乙胺酰化，所得到的拟三肽(4-76)，对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与分配系数相平行。组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响可用缩胆囊素12拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与lgP相平行。拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与lgP相13苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非常敏感，例如：当n=0时，IC50为1700nmol/L；n=1，IC50=7.8nmol/L；n=2,IC50=20mmol/L。苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非14同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改变，无普遍规律可循。例如：全身麻醉药、挥发性杀虫药和表面活性物质等结构非特异性药物，随碳原子数的增加活性有规律地增高，达到最高活性后，再增加碳原子数则活性降低，直至完全无活性。具有蕈毒碱样作用的RNMe3+同系物和神经节阻滞剂R3N+(CH2)nNR3+，活性随碳原子数的增加而升高，当前者的R为4个碳原子、后者n为4、5或6时活性达最大值，在一定范围内进一步增加碳原于数，活性变化不显著。同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改变，15烷基链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响，例如：抗疟药6-甲氧基-8-氨基喹啉的烷基链，的奇数碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高。烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如：激动和拮抗、兴奋和抑制的变化。去甲肾上腺素氨基NH2的1个氢原子随着被甲基、乙基或正丙基代替，升高血压作用依次减弱，但若被异丙基或叔丁基代替时，则为降压作用，这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用：伯胺化合物与α-肾上腺受体作用，异丙基和叔丁基化合物与β-肾上腺受体结合，甲、乙、丙基化合物则同时与α-和β-受体结合。去甲肾上腺素烷基链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响，例如：抗疟16(三)引入烯键

生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在饱和碳链上引入双键，另一是形成插烯物(vinylogues)。由于双键的引入改变了分子的构型和构象，分子形状与饱和化合物有较大的差别，因此，生物活性会有较大的变化。例如：顺式苯丙烯酸具有调节植物生长作用，而相应的饱和化合物苯丙酸无此活性。(三)引入烯键生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在17双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性，例如：含不饱和键的巴比妥类药物的催眠作用强于相应的饱和化合物。烯键的引入使分子的刚性增加，会改变物理化学性质。与双键相连不同的基团会因产生几何异构体而呈现不同的生物活性。双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性，例如：含不饱18在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根据插烯规则(vinylogyprinciple)在分子A-B之间插入一个或多个乙烯基制成插烯物A-(CH＝CH)n-B，n为1，2或3，或A与B处于苯环的邻位或对位，此时，在电性分布上，A同B犹如直接相连，往往可获得相似或活性更强的药物。A与B被乙烯基或共轭多烯分开，空间距离加长，也会对活性产生很大的影响。在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根据插烯规则(vinylog19普鲁卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，4-79)和甘素(Dulcin，4-80)均为生甜物质，后者是前者的插烯(对位取代苯)物。普鲁卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Eth20

(四)合环和开环

饱和链状化合物合环成环状化合物，或环状化合物开环成链状物，是分子设计中常见的方法。由于合环或开环，分子的形状、构象和表面积发生了变化，会影响与受体的结合，也会改变药代动力学性质。对于药效团的三维结构以及重要功能基的立体配置，可用半刚性或合环的方法，将柔性的先导物“固定”于某个特定的构象，这对于提高药理作用和确定药效构象意义是很大的。

(四)合环和开环饱和链状化合物合环成环状化合物，或环状21N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受体激动剂，在与受体结合时，苯环与胺乙基侧链究竟呈怎样的构象配置，可用N，N-二甲基-5，6-二羟基四氢萘(4-82)和N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘(4-83)作为构象的限制物，这两个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同的构象。药理试验表明，N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘活性强于5，6-异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受体激动剂，在与22N,N-二甲基多巴胺(4-81)N，N-二甲基-5，6-二羟基四氢萘(4-82)N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘(4-83)N,N-二甲基多巴胺(4-81)23抗菌药培氟沙星(Pefloxacin，4-84)经环合到8位，得到OPC-7241(4-85)，再经氧原子替换亚甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，4-86)，后者的抗菌作用强于培氟沙星。抗菌药培氟沙星(Pefloxacin，4-84)经环合到8位24止咳药奥昔拉定(Oxeladin，4-87)和喷托维林(Pentoxyverine，4-88)分别是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成为环戊化合物。止咳药奥昔拉定(Oxeladin，4-87)和喷托维林(Pe25同样，抗胆碱药曲地碘铵(Tridihex-ethy1Iodide，4-89)的三乙铵基被N-甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵(Tricyclamolchloride，4-90)。抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物。开链-闭环的变换也会引起活性发生质的变化，例如：平喘药麻黄素(Ephedrine，4-91)的相应环状化合物芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92)无平喘作用，为食欲抑制剂。同样，抗胆碱药曲地碘铵(Tridihex-ethy1Iod26

(五)大基团的引入、去除或置换

药物分子中引入体积较大的基团，会阻碍与酶或受体的相互作用，导致生物活性改变。例如：青霉素和头孢菌素类抗生素分子中引入大体积基团，会阻断β-内酰胺酶对β-内酰胺环的水解破坏，提高耐受β-内酰胺酶的能力。

(五)大基团的引入、去除或置换

药物分子中引入体积较大的27在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成分子与受体作用的强烈变化，甚至翻转活性，例如由激动作用转成拮抗作用。组胺的咪唑环被二苯甲氧基代替，变成苯海拉明，使H1受体激动作用转向为拮抗作用，为抗过敏药；4-甲基咪唑的侧链修饰成，如西咪替丁的长链结构，则由H2受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用的H2受体拮抗剂。在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成分28α-肾上腺能激动剂去甲肾上腺素(4-93)分子中引入大体积基团，可转变成拮抗剂，例如：莫西赛利(Moxisylyte，4-94)为肾上腺能拮抗剂，是血管扩张药；β-肾上腺能激动剂异丙肾上腺素(Isoprenaline，4-95)的苯环换成萘环，侧链再作适当的修饰，则为β-受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol，4-96)。α-肾上腺能激动剂去甲肾上腺素(4-93)分子中引入大体积基29乙酰胆碱(4-97)的甲基被三环代替，成为抗胆碱药溴丙铵太林(Propantheiineromide，4-98)；5-羟色胺的受体拮抗剂美西麦角(Methyyse响df，4-99)是治疗偏头痛药物，它含有引哚乙胺的结构。乙酰胆碱(4-97)的甲基被三环代替，成为抗胆碱药溴丙铵太林30(六)改变基团的电性

基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应(-I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。(六)改变基团的电性基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要31负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CH＝CH2，-CR＝CR2,，-C≡CH；正诱导效应的原子和基团按照推电子性强弱依次为：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。分子中存在的，л-л共轭或p-л共轭由于电子的离域化而导致电荷的流动称为共轭效应。能够增加共轭系统电荷密度的原子或基团呈现正性共轭效应+R；降低系统电荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应-R。负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，32具有负性共轭效应(-R)和负性诱导效应(-I)的基团有：-NO2，-CN，-CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3；具有正性共轭效应(+R)和正性诱导效应(+I)的基团有：-O-，-S，-CH3，-CR3；同时具有正性共轭效应(+R)和负性诱导效应(-I)的原子或基团有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。分子设计中常把卤素（尤其是F、Cl）原子引入芳香环上，从而改变了药代和药效学性质。芳香环上引入卤原子可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断效应，氟或氯作用占据了苯环的对位，可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物或羟基，从而，可降低毒性及延长作用时间。具有负性共轭效应(-R)和负性诱导效应(-I)的基团有：-N33(七)生物电子等排

前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同的物质，在物理性质上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮甲烷。这种相似性可归结与它们分别有相同的电子数和排布：一氧化碳和氮气有14个轨道电子，乙烯酮和重氮甲烷有X个轨道电子。药物化学家扩展了这一概念，处理化合物的生物活性。(七)生物电子等排前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同34

生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相似性是基于原子或基团的价电子的数目和排布，而并不要求总电子数是相同的。一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用的。生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具有相关物35常用的电子等排基团和化合物如表4-3所示：

常用的电子等排基团和化合物如表4-3所示：

36Γ-氨基丁酸(GABA，4-100)是中枢神经系统的重要递质，二氢蝇蕈碱(Dihydromuscimol，4-101)和硫代蝇蕈碱(Thiomuscimol，4-102)是GABA的环状类似物，环中的C＝N键是GABA的C＝O键电子等排基，环上的羟基具有一定的酸性，二者的氨基也与GABA的氨基位置相当，是GABA-A受体的强效激动剂。Γ-氨基丁酸(GABA，4-100)是中枢神经系统的重要递质37L-多巴(4-103)与L-含羞草碱(Mimosine，4-104)具有生物电子等排相似性，对酪氨酸酶却呈现完全相反的药理活性，L-多巴是该酶的底物，而L-含羞草碱是酶的抑制剂。L-多巴(4-103)与L-含羞草碱(Mimosine，4-38槟榔碱(Arecoline，4-105)是蕈毒碱样胆碱能M1受体激动剂，下面3个化合物(4-106，4-107，4-108)是它的生物电子等排体，也是该受体的激动剂。槟榔碱(Arecoline，4-105)是蕈毒碱样胆碱能M139异羟肟酸作为羧酸的电子等排基团用于非甾体抗炎药，例如：异丁普生（Ibuproxam,4-109）是布洛芬(Ibuprofen,4-110)的类似物，奥沙美辛（Oxamethacin,4-111）与吲哚美辛(Indomethacin，4-112)互为电子等排体，均为抗炎药。异丁普生在体内代谢成布洛芬，可认为是布洛芬的前药。然而奥沙美辛在体内不能转变成吲哚美辛，所以不是前药。异羟肟酸作为羧酸的电子等排基团用于非甾体抗炎药，例如：异丁普40

肽类药物的C端氨基酸残基的羧基可用硫酸酯基代替，硫酸酯基可认为是羧基的电子等排体。

例如：胃泌素的C端天冬氨酸的羧基被-OSO3H替代；七肽的肠促胰酶肽C末端残基被丝氨酸或苏胺的O-硫酸酯置换，仍具有酶活性。氨基酸的羧基被磷酸或亚磷酸置换，例如：鸟氨酸的电子等排物，是鸟氨酸的抗代谢物，可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性。肽类药物的C端氨基酸残基的羧基可用硫酸酯基代替，硫酸酯基可41

环系的电子等排，在苯环和芳香杂环之间的互换有许多成功的实例。分子内氢键形成的环系是芳环或芳杂环的电子等排体。例如：抗精神分裂作用的邻甲氧基苯甲酰胺化合物(4-113)形成的分子内氢键相当于多巴胺的苯环，可与多巴胺受体结合，因而有抗精神病作用。利尿药阿米洛利(Amiloride，4-114)的羧基与胍基形成分子内氢键，构成了第二个杂环系，进而合成了嗯二唑化合物(4-115)，后者仍有利尿作用。环系的电子等排，在苯环和芳香杂环之间的互换有许多成功的实例42三、孪药

两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药(twin-drugs)。孪药的设计，是基于两种考虑：一是孪药在体内重新分裂成原来两个药物，是为了改善药代动力学或药剂学性质，因此，孪药可以认为是前药；另一类则在体内不裂解。可认为组成孪药的两个药物结合受体的不同位点，产生新的或更强的作用。（虽然设计的根据不足）三、孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成43将两个相同的先导物或药物连接，例如：将α-

肾上腺能受体拮抗剂匹罗克生(Piperoxan，4-16)制成对称的双波赞(Dibozaneb，4-117)：将两个相同的先导物或药物连接，例如：将α-肾上腺能受体拮抗44钙通道拮抗剂尼群地平(Nitrendipine，4-118，IC50=0.2nm)经间基-丁二醇连接得到的孪药(BDHP，4-119)，活性大约是尼群地平的10倍。两个不同的药物缀合成新化合物，希望产生双重作用的药物，即作用于两个不同的受体，或同一受体的两个不同位点。两种药物缀合在一起与同时服用该两种药物相比较，往往因改变了原有各自的药代动力学性质，改善了药效。组成孪药的两个药物的药效要适当，即在化学计量下的两个药物与各自受体作用的浓度应匹配，否则，双重的孪药会失去意义。例如：将安定(剂量：2-5mg/次)与乙酰水杨酸(剂量：200-500mg/次)以1：1缀合的孪药是没有意义的。然而将氯磺酰胺类利尿药与β-肾上腺能受体阻断剂缀合(4-120)，兼有利尿和β-阻断剂作用。钙通道拮抗剂尼群地平(Nitrendipine，4-118，45尼群地平(Nitrendipine，4-118)间基-丁二醇连接孪药(BDHP，4-119)氯磺酰胺类利尿药与β-肾上腺能受体阻断剂缀合(4-120)尼群地平(Nitrendipine，4-118)间基-丁二醇46将具有扩张血管作用的肼基哒嗪与β-阻断剂拼合成兼具β-阻断和扩张血管作用的药物普齐地洛(Prizidilol，4-121)。将具有扩张血管作用的肼基哒嗪与β-阻断剂拼合成兼具β-阻47β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的缩合产物也是常见的拼合方法。两种作用不同的分子结合成新的分子也有时出现新的药理作用。如：具有诱导分化作用的全反式维甲酸与维生素E形成的酯，称作维甲生育醇酯(Tocoretinate,4-122)，具有抗溃疡作用，临床上用于治疗褥疮。β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的缩合产物也是常见的拼48四、定量构效关系(QSAR)

创制新药需要有大量的信息与数据：药物分子的化学信息和生物活性信息。正确地对这两方面的信息进行分析和关联，可在分子水平上揭示药物的作用机理和作用方式，并对指导先导物的优化与合成起重要的作用。四、定量构效关系(QSAR)创制新药需要有大量的信息与数据49倘若药物分子的化学信息，例如：结构式、化学性质和化学参数能够定量地描述，生物活性数据也可以定量地表达，并用适当的统计学方法进行分析处理，则可以较精确地研究药物的化学结构与生物活性之间的关系，并在此基础上进行结构优化。定量构效关系是计算机辅助分子设计的一个重要内容。定量的结构-活性关系，简称定量构效关系(QSAR)。倘若药物分子的化学信息，例如：结构式、化学性质和化学参数能够50通过分子变换进行先导物优化，合成新化合物并进行活性评价，探索活性对结构变换的依赖关系。应用计算机可以分析隐含在化学结构内的各样物理和化学参数同生物活性数据的内在联系，用一种数学模型(例如：方程式或图形)加以表达，从而更加准确和深入地认识影响活性的诸结构因素，并依此数学模型进行新化合物的预测，指导新一轮的合成。通过分子变换进行先导物优化，合成新化合物并进行活性评价，探索51进行定量构效关系分析的前提条件：

①化合物的结构或其物理化学性质能够定量地描述；②生物活性也应定量描述；③适宜的计算机软件。进行定量构效关系分析的前提条件：①化合物的结构或其物理化学52化合物的结构参数可以用多种方法表示，最常用的是Hansch-藤田创立的线性自由能相关分析法LtsJ，该方法所用的结构参数是化合物的物理化学常数。化合物的结构参数可以用多种方法表示，最常用的是Hansch-53Hansch-藤田分析法的理论根据是，药物呈现的生物活性是由于药物分子与生物大分子(受体)相互作用的结果。这种相互作用，本质上是药物与受体双方的原子或原子团之间的化学或物理化学结合作用。结合键可以是较强的共价键，或较弱的氢键、静电引力、疏水键、或范德华力，以及在空间契合和适配的程度。当犹如“黑箱”的受体结构不甚了了时，Hansch-藤田分析法用一系列结构已知的药物分子及其活性作“投石问路”，借助药物分子一方的物化参数对活性的贡献，映射出受体与药物结合的特征。Hansch-藤田分析法的理论根据是，药物呈现的生物活性54这种方法所使用的结构参数，有表征基团的电性参数σ；描述基团的疏水性常数π；以及表示基团空间效应的各种参数如：Es，MR等。计算机的作用是用统计学方法找出哪些结构参数影响生物活性以及影响的相对程度，以构效方程的方式表示：生物活性BE(1/IC50)=aσ

+bπ+d2+eMR+…+c这种方法所使用的结构参数，有表征基团的电性参数σ；描述基团55图4-7是定量构效关系研究的模式图：图4-7是定量构效关系研究的模式图：56用Hansch-藤田法研究苯酞类化合物的抗惊厥作用得到构效方程[19]：1g1/ED50=1gP+MR6用Hansch-藤田法研究苯酞类化合物的抗惊厥作用得到构效57式中，1g1/ED50代表化合物为保护半数小鼠免受最大电休克引起惊厥时每千克体重所需的摩尔量的负对数（mol/kg），1gP为化合物在正辛醇-水体系的分配系数，MR6代表化合物的6位基团的摩尔折射。方程表明化合物的抗惊厥活性与分子的分配系数成抛物线关系。根据分配系数的定义，1gP是化合物疏水性的量度。即这类化合物活性随疏水性增高而增强，在1gP约3.0时活性达到最大值，再增加疏水性则活性下降。6位基团的摩尔折射值与活性成正相关，提示基团的可极化性有利于活性。在25个化合物中6-氨基3-丁基苯酞(4-123)活性最高。式中，1g1/ED50代表化合物为保护半数小鼠免受最大电休58以三维定量构效关系为基础的先导物优化，最常用的方法是比较分子场分析法(ComparativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA)，该方法的根据是，与同一受体发生可逆性相互作用的系列化合物，主要通过静电作用和范德华力等非共价键起作用。该系列分子与受体之间的力场大小与方向和生物活性值间有相关性。从而在受体未知的情况下，可以建立起各种力场与活性之间的定量依存关系。由CoMFA推导出的模型(通常是由各个场的等势图表示)映射出受体与配体结合的理化环境或理化特征，并用此模型设计新化合物，预测生物活性值。以三维定量构效关系为基础的先导物优化，最常用的方法是比59比较分子场分析法的操作要点如下：

①确定诸化合物的最低能量构象。与受体结合的配体构象未必有最低能量，但应接近最低能量构象。以某一化合物的X-线晶体学数据或NMR得到的分子构象为基准，用分子力学和(或)量子化学方法逐一计算并确定各化合物的最低能量构象。②

确定药效团，并作为分子叠合的基础。与同一受体结合的诸分子应有相同的药效团分布。药效团一般靠经验和反复试探推测。分子的叠加规则是受药效团决定的。比较分子场分析法的操作要点如下：

①确定诸化合物的最低能量60③

将各个分子网络化，应用场契合（fieldfit）技术，按照化合物的组成、结构特征和拟将考察的作用力场性质，选择适宜的探针基团，在网格格点上移动，并计算每个步长与分子诸原子的相互作用能。④建立CoMFA数据表，用偏最小二乘法(partialleastsquare，PLA)、抽一法和交叉验证，求出能量值的线性组合(不大于5个)与活性的相关关系。③

将各个分子网络化，应用场契合（fieldfit）技术61ThankyouThankyou62ThankyouThankyou63第三节先导物的优化LeadOptimization第三节先导物的优化LeadOptimization64一、引言由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。例如:可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。一、引言由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构65优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。

药物化学课件第四章-新药研究概论66一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标而定的。结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达67

二、先导物优化的一般方法

(一)剖裂物先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。例如:对镇痛药吗啡(4-69)进行优化中，累计合成了1000多个化合物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化的过程是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃(4-70)，再简化成三环系的苯并吗啡烷(4-71)．最后得到二环系派替啶(4-72)。应当指出，割裂和简化的结构虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。

二、先导物优化的一般方法(一)剖裂物68五环系吗啡(4-69)四环系吗啡喃(4-70)三环系苯并吗啡烷(4-71)二环系派替啶(4-72)五环系吗啡(4-69)69天然产物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是缩胆囊素(Cholecystokinin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化结构和活性测定，证明苯并二氮卓酮与四氢吲哚片段是重要药效团，并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林菌素100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服。天然产物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是缩胆囊素70曲林菌素(Asperlicin，4-73)MK-329(4-74)曲林菌素(Asperlicin，4-73)71(二)类似物

先导物优化的结构改造，更常用的方法是类似物变换，即对先导物结构作局部变换或修饰。包括：改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化合物，引人双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变成环状物，环状分子开环成链状物，柔性-刚性分子的变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状态的变换等，这些都是局部变换和修饰的内容。(二)类似物

先导物优化的结构改造，更常用的方法是类似物变换72同系物的变换

同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理的含义相同，即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的同系物操作是单烷基衍生化，不同碳原子数的脂环同系物，直链双功能基化合物和多亚甲基化合物。单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷基链的增长或缩短，得到活性高或低同系物，这是最常用的设计方法。同系物的变换

同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理733-哌嗪基-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(4-75)为M1蕈毒碱样受体激动剂；由O-甲基增加到O-丁基，对M1受体亲和力由0.85mmol／L增加到0.017mmol/L.3-哌嗪基-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(4-75)为74组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响可用缩胆囊素的拟肽加以说明。α-甲基色氨酸的氨基被环烷氧羰基酰化，羧基将苯乙胺酰化，所得到的拟三肽(4-76)，对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与分配系数相平行。组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响可用缩胆囊素75拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与lgP相平行。拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与lgP相76苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非常敏感，例如：当n=0时，IC50为1700nmol/L；n=1，IC50=7.8nmol/L；n=2,IC50=20mmol/L。苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非77同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改变，无普遍规律可循。例如：全身麻醉药、挥发性杀虫药和表面活性物质等结构非特异性药物，随碳原子数的增加活性有规律地增高，达到最高活性后，再增加碳原子数则活性降低，直至完全无活性。具有蕈毒碱样作用的RNMe3+同系物和神经节阻滞剂R3N+(CH2)nNR3+，活性随碳原子数的增加而升高，当前者的R为4个碳原子、后者n为4、5或6时活性达最大值，在一定范围内进一步增加碳原于数，活性变化不显著。同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改变，78烷基链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响，例如：抗疟药6-甲氧基-8-氨基喹啉的烷基链，的奇数碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高。烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如：激动和拮抗、兴奋和抑制的变化。去甲肾上腺素氨基NH2的1个氢原子随着被甲基、乙基或正丙基代替，升高血压作用依次减弱，但若被异丙基或叔丁基代替时，则为降压作用，这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用：伯胺化合物与α-肾上腺受体作用，异丙基和叔丁基化合物与β-肾上腺受体结合，甲、乙、丙基化合物则同时与α-和β-受体结合。去甲肾上腺素烷基链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响，例如：抗疟79(三)引入烯键

生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在饱和碳链上引入双键，另一是形成插烯物(vinylogues)。由于双键的引入改变了分子的构型和构象，分子形状与饱和化合物有较大的差别，因此，生物活性会有较大的变化。例如：顺式苯丙烯酸具有调节植物生长作用，而相应的饱和化合物苯丙酸无此活性。(三)引入烯键生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在80双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性，例如：含不饱和键的巴比妥类药物的催眠作用强于相应的饱和化合物。烯键的引入使分子的刚性增加，会改变物理化学性质。与双键相连不同的基团会因产生几何异构体而呈现不同的生物活性。双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性，例如：含不饱81在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根据插烯规则(vinylogyprinciple)在分子A-B之间插入一个或多个乙烯基制成插烯物A-(CH＝CH)n-B，n为1，2或3，或A与B处于苯环的邻位或对位，此时，在电性分布上，A同B犹如直接相连，往往可获得相似或活性更强的药物。A与B被乙烯基或共轭多烯分开，空间距离加长，也会对活性产生很大的影响。在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根据插烯规则(vinylog82普鲁卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，4-79)和甘素(Dulcin，4-80)均为生甜物质，后者是前者的插烯(对位取代苯)物。普鲁卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Eth83

(四)合环和开环

饱和链状化合物合环成环状化合物，或环状化合物开环成链状物，是分子设计中常见的方法。由于合环或开环，分子的形状、构象和表面积发生了变化，会影响与受体的结合，也会改变药代动力学性质。对于药效团的三维结构以及重要功能基的立体配置，可用半刚性或合环的方法，将柔性的先导物“固定”于某个特定的构象，这对于提高药理作用和确定药效构象意义是很大的。

(四)合环和开环饱和链状化合物合环成环状化合物，或环状84N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受体激动剂，在与受体结合时，苯环与胺乙基侧链究竟呈怎样的构象配置，可用N，N-二甲基-5，6-二羟基四氢萘(4-82)和N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘(4-83)作为构象的限制物，这两个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同的构象。药理试验表明，N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘活性强于5，6-异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受体激动剂，在与85N,N-二甲基多巴胺(4-81)N，N-二甲基-5，6-二羟基四氢萘(4-82)N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘(4-83)N,N-二甲基多巴胺(4-81)86抗菌药培氟沙星(Pefloxacin，4-84)经环合到8位，得到OPC-7241(4-85)，再经氧原子替换亚甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，4-86)，后者的抗菌作用强于培氟沙星。抗菌药培氟沙星(Pefloxacin，4-84)经环合到8位87止咳药奥昔拉定(Oxeladin，4-87)和喷托维林(Pentoxyverine，4-88)分别是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成为环戊化合物。止咳药奥昔拉定(Oxeladin，4-87)和喷托维林(Pe88同样，抗胆碱药曲地碘铵(Tridihex-ethy1Iodide，4-89)的三乙铵基被N-甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵(Tricyclamolchloride，4-90)。抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物。开链-闭环的变换也会引起活性发生质的变化，例如：平喘药麻黄素(Ephedrine，4-91)的相应环状化合物芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92)无平喘作用，为食欲抑制剂。同样，抗胆碱药曲地碘铵(Tridihex-ethy1Iod89

(五)大基团的引入、去除或置换

药物分子中引入体积较大的基团，会阻碍与酶或受体的相互作用，导致生物活性改变。例如：青霉素和头孢菌素类抗生素分子中引入大体积基团，会阻断β-内酰胺酶对β-内酰胺环的水解破坏，提高耐受β-内酰胺酶的能力。

(五)大基团的引入、去除或置换

药物分子中引入体积较大的90在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成分子与受体作用的强烈变化，甚至翻转活性，例如由激动作用转成拮抗作用。组胺的咪唑环被二苯甲氧基代替，变成苯海拉明，使H1受体激动作用转向为拮抗作用，为抗过敏药；4-甲基咪唑的侧链修饰成，如西咪替丁的长链结构，则由H2受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用的H2受体拮抗剂。在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成分91α-肾上腺能激动剂去甲肾上腺素(4-93)分子中引入大体积基团，可转变成拮抗剂，例如：莫西赛利(Moxisylyte，4-94)为肾上腺能拮抗剂，是血管扩张药；β-肾上腺能激动剂异丙肾上腺素(Isoprenaline，4-95)的苯环换成萘环，侧链再作适当的修饰，则为β-受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol，4-96)。α-肾上腺能激动剂去甲肾上腺素(4-93)分子中引入大体积基92乙酰胆碱(4-97)的甲基被三环代替，成为抗胆碱药溴丙铵太林(Propantheiineromide，4-98)；5-羟色胺的受体拮抗剂美西麦角(Methyyse响df，4-99)是治疗偏头痛药物，它含有引哚乙胺的结构。乙酰胆碱(4-97)的甲基被三环代替，成为抗胆碱药溴丙铵太林93(六)改变基团的电性

基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应(-I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。(六)改变基团的电性基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要94负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CH＝CH2，-CR＝CR2,，-C≡CH；正诱导效应的原子和基团按照推电子性强弱依次为：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。分子中存在的，л-л共轭或p-л共轭由于电子的离域化而导致电荷的流动称为共轭效应。能够增加共轭系统电荷密度的原子或基团呈现正性共轭效应+R；降低系统电荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应-R。负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，95具有负性共轭效应(-R)和负性诱导效应(-I)的基团有：-NO2，-CN，-CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3；具有正性共轭效应(+R)和正性诱导效应(+I)的基团有：-O-，-S，-CH3，-CR3；同时具有正性共轭效应(+R)和负性诱导效应(-I)的原子或基团有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。分子设计中常把卤素（尤其是F、Cl）原子引入芳香环上，从而改变了药代和药效学性质。芳香环上引入卤原子可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断效应，氟或氯作用占据了苯环的对位，可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物或羟基，从而，可降低毒性及延长作用时间。具有负性共轭效应(-R)和负性诱导效应(-I)的基团有：-N96(七)生物电子等排

前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同的物质，在物理性质上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮甲烷。这种相似性可归结与它们分别有相同的电子数和排布：一氧化碳和氮气有14个轨道电子，乙烯酮和重氮甲烷有X个轨道电子。药物化学家扩展了这一概念，处理化合物的生物活性。(七)生物电子等排前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同97

生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相似性是基于原子或基团的价电子的数目和排布，而并不要求总电子数是相同的。一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用的。生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具有相关物98常用的电子等排基团和化合物如表4-3所示：

常用的电子等排基团和化合物如表4-3所示：

99Γ-氨基丁酸(GABA，4-100)是中枢神经系统的重要递质，二氢蝇蕈碱(Dihydromuscimol，4-101)和硫代蝇蕈碱(Thiomuscimol，4-102)是GABA的环状类似物，环中的C＝N键是GABA的C＝O键电子等排基，环上的羟基具有一定的酸性，二者的氨基也与GABA的氨基位置相当，是GABA-A受体的强效激动剂。Γ-氨基丁酸(GABA，4-100)是中枢神经系统的重要递质100L-多巴(4-103)与L-含羞草碱(Mimosine，4-104)具有生物电子等排相似性，对酪氨酸酶却呈现完全相反的药理活性，L-多巴是该酶的底物，而L-含羞草碱是酶的抑制剂。L-多巴(4-103)与L-含羞草碱(Mimosine，4-101槟榔碱(Arecoline，4-105)是蕈毒碱样胆碱能M1受体激动剂，下面3个化合物(4-106，4-107，4-108)是它的生物电子等排体，也是该受体的激动剂。槟榔碱(Arecoline，4-105)是蕈毒碱样胆碱能M1102异羟肟酸作为羧酸的电子等排基团用于非甾体抗炎药，例如：异丁普生（Ibuproxam,4-109）是布洛芬(Ibuprofen,4-110)的类似物，奥沙美辛（Oxamethacin,4-111）与吲哚美辛(Indomethacin，4-112)互为电子等排体，均为抗炎药。异丁普生在体内代谢成布洛芬，可认为是布洛芬的前药。然而奥沙美辛在体内不能转变成吲哚美辛，所以不是前药。异羟肟酸作为羧酸的电子等排基团用于非甾体抗炎药，例如：异丁普103

肽类药物的C端氨基酸残基的羧基可用硫酸酯基代替，硫酸酯基可认为是羧基的电子等排体。

例如：胃泌素的C端天冬氨酸的羧基被-OSO3H替代；七肽的肠促胰酶肽C末端残基被丝氨酸或苏胺的O-硫酸酯置换，仍具有酶活性。氨基酸的羧基被磷酸或亚磷酸置换，例如：鸟氨酸的电子等排物，是鸟氨酸的抗代谢物，可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性。肽类药物的C端氨基酸残基的羧基可用硫酸酯基代替，硫酸酯基可104

环系的电子等排，在苯环和芳香杂环之间的互换有许多成功的实例。分子内氢键形成的环系是芳环或芳杂环的电子等排体。例如：抗精神分裂作用的邻甲氧基苯甲酰胺化合物(4-113)形成的分子内氢键相当于多巴胺的苯环，可与多巴胺受体结合，因而有抗精神病作用。利尿药阿米洛利(Amiloride，4-114)的羧基与胍基形成分子内氢键，构成了第二个杂环系，进而合成了嗯二唑化合物(4-115)，后者仍有利尿作用。环系的电子等排，在苯环和芳香杂环之间的互换有许多成功的实例105三、孪药

两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药(twin-drugs)。孪药的设计，是基于两种考虑：一是孪药在体内重新分裂成原来两个药物，是为了改善药代动力学或药剂学性质，因此，孪药可以认为是前药；另一类则在体内不裂解。可认为组成孪药的两个药物结合受体的不同位点，产生新的或更强的作用。（虽然设计的根据不足）三、孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成106将两个相同的先导物或药物连接，例如：将α-

肾上腺能受体拮抗剂匹罗克生(Piperoxan，4-16)制成对称的双波赞(Dibozaneb，4-117)：将两个相同的先导物或药物连接，例如：将α-肾上腺能受体拮抗107钙通道拮抗剂尼群地平(Nitrendipine，4-118，IC50=0.2nm)经间基-丁二醇连接得到的孪药(BDHP，4-119)，活性大约是尼群地平的10倍。两个不同的药物缀合成新化合物，希望产生双重作用的药物，即作用于两个不同的受体，或同一受体的两个不同位点。两种药物缀合在一起与同时服用该两种药物相比较，往往因改变了原有各自的药代动力学性质，改善了药效。组成孪药的两个药物的药效要适当，即在化学计量下的两个药物与各自受体作用的浓度应匹配，否则，双重的孪药会失去意义。例如：将安定(剂量：2-5mg/次)与乙酰水杨酸(剂量：200-500mg/次)以1：1缀合的孪药是没有意义的。然而将氯磺酰胺类利尿药与β-肾上腺能受体阻断剂缀合(4-120)，兼有利尿和β-阻断剂作用。钙通道拮抗剂尼群地平(Nitrendipine，4-118，108尼群地平(Nitrendipine，4-118)间基-丁二醇连接孪药(BDHP，4-119)氯磺酰胺类利尿药与β-肾上腺能受体阻断剂缀合(4-120)尼群地平(Nitrendipine，4-118)间基-丁二醇109将具有扩张血管作用的肼基哒嗪与β-阻断剂拼合成兼具β-阻断和扩张血管作用的药物普齐地洛(Prizidilol，4-121)。将具有扩张血管作用的肼基哒嗪与β-阻断剂拼合成兼具β-阻110β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的缩合产物也是常见的拼合方法。两种作用不同的分子结合成新的分子也有时出现新的药理作用。如：具有诱导分化作用的全反式维甲酸与维生素E形成的酯，称作维甲生育醇酯(Tocoretinate,4-122)，具有抗溃疡作用，临床上用于治疗褥疮。β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的缩合产物也是常见的拼111四、定量构效关系(QSAR)

创制新药需要有大量的信息与数据：药物分子的化学信息和生物活性信息。正确地对这两方面的信息进行分析和关联，可在分子水平上揭示药物的作用机理和作用方式，并对指导先导物的优化与合成起重要的作用。四、定量构效关系(QSAR)创制新药需要有大量的信息与数据112倘若药物分子的化学信息，例如：结构式、化学性质和化学参数能够定量地描述，生物活性数据也可以定量地表达，并用适当的统计学方法进行分析处理，则可以较精确地研究药物的化学结构与生物活性之间的关系，并在此基础上进行结构优化。定量构